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doi: 10.1016/j.medcli.2010.09.029
Original breve
Asociación entre la carga herpética y la enfermedad isquémica crónica del corazón: estudio de casos y controles
Association between herpetic burden and chronic ischemic heart disease: Matched case-control study
Jesús Esteban-Hernández, , Jesús San Román Montero, Ruth Gil, María Anegón, Ángel Gil
Departamento de Medicina Preventiva, Salud Pública e Inmunología y Microbiología médicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos, Alcorcón, Madrid, España
Recibido 26 mayo 2010, Aceptado 21 septiembre 2010
Resumen
Fundamento y objetivo

Estudios previos plantean una verosímil asociación entre la carga herpética y la cardiopatía isquémica. El objetivo es analizar esta hipótesis en un contexto seroepidemiológico español.

Pacientes y método

Estudio de casos y controles emparejados por edad y sexo (1:1) que incluyó a pacientes con enfermedad isquémica crónica del corazón y controles sanos. Se definió carga herpética como el número total de virus herpes para los que el sujeto fue seropositivo (IgG), considerando los virus Epstein-Barr, citomegalovirus, varicela-zóster, herpes simple tipo 1 y tipo 2.

Resultados

El 90,7% de los casos y el 70,7% de los controles (p=0,002) fueron seropositivos para 4 o más virus herpes (alta carga herpética). Dentro del grupo control, los sujetos con hipercolesterolemia tuvieron mayor proporción de alta carga (88,5% frente a 61,2%, p=0,02). La alta carga herpética se asoció a la enfermedad tras ajustar por diabetes, tabaco, hipertensión, y nivel educativo (odds ratio [OR] 4,5, intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1,23-16,53), pero no al incluir la hipercolesterolemia en el modelo (OR 2,2, IC 95% 0,45-10,62).

Conclusión

La asociación es independiente de la mayoría, pero no de todos los factores de riesgo cardiovascular clásicos.

Abstract
Background and objectives

Previous studies showed a plausible association between herpetic burden and ischemic heart disease. Our aim is to test this hypothesis in an spanish seroepidemiological context.

Patients and methods

Sex and age matched case-control study (1:1) including patients with chronic ischemic heart disease and healthy controls. Herpetic burden was defined as the aggregate number of antibody seropositivities (IgG) for Epstein Barr Virus, cytomegalovirus, varicella zoster virus, Herpes simplex type 1 and type 2.

Results

We found that 90.7% of cases and 70,7% of controles (P=.002), were seropositive to 4 or more herpesvirus (high herpetic burden). Within control group, hypercholesterolemic subjects had a higher proportion of high burden (88,5% vs. 61,2%, P=.02). High herpetic burden was associated with ischemic heart disease, even after adjusting for diabetes, smoking, hypertension and literacy level, (OR: 4,5 [1,23-16,53]), but not when hypercholesterolemia was included in the model (OR 2,2 [0,45-10,62]).

Conclusion

The hypothesized relationship is independent from most but not all classical cardiovascular risk factors.

Palabras clave
Infección herpética, Isquemia cardíaca, Estudio de casos y controles, Factores de riesgo, Estudio seroepidemiológico
Keywords
Herpesviridae infections, Myocardial ischemia, Case-control studies, Risk factors, Seroepidemiologic Studies
Introducción

Existen evidencias de que la “carga infecciosa”, el número de agentes infecciosos a los que un sujeto ha estado expuesto, se asocia a un mayor riesgo cardiovascular1,2. Basándose en la serología, se han usado diferentes combinaciones de patógenos (virus y/o bacterias) para definir la carga infecciosa con resultados contradictorios3,4. Estudios prospectivos realizados en el norte de Europa y Norteamérica apoyan dicha hipótesis5-7 y sostienen que el riesgo depende fundamentalmente de los virus herpes (“carga herpética”) y es independiente de los factores clásicos y de la proteína C reactiva5,6.

En España, aunque hay estudios previos que analizan la relación entre Chlamydophila pneumoniae y la enfermedad coronaria8,9, el papel de la carga herpética en el desarrollo de eventos cardiovasculares sólo ha sido estudiado en receptores de trasplante renal10. Los pacientes que antes del trasplante eran seropositivos para más de cuatro de los herpesvirus considerados, tenían mayor riesgo de eventos cardiovasculares durante el primer año pos-trasplante. Sin embargo, dado el estado de inmunocompromiso de este tipo de pacientes, esta relación no es directamente extrapolable a sujetos inmunocompetentes. Nuestro objetivo es analizar si existe asociación entre carga herpética y enfermedad isquémica crónica del corazón en nuestro contexto seroepidemiológico.

Sujetos, materiales y métodosDiseño, participantes y métodos de recogida de datos

Estudio de casos y controles emparejados por edad y sexo (1:1) realizado en el Centro de Salud Pintores de Parla entre octubre de 2000 y marzo de 2002. El emparejamiento se realizó a partir de los sujetos reclutados para un estudio no emparejado (1:2) que analizaba la relación entre la hiperhomocisteinemia y la enfermedad isquémica crónica cardíaca (EICC)11. Se seleccionaron casos prevalentes de EICC, mujeres y varones de entre 45 y 75 años, que acudieron a consulta para control periódico. El grupo control estaba formado por personas sin antecedentes de enfermedad cardiovascular que acudieron a atención primaria por otras razones. El reclutamiento de ambos grupos fue simultáneo. Para el presente estudio se emparejaron por edad y sexo 75 casos y sus respectivos controles (70% de los casos del estudio original).

La información clínica se obtuvo a partir de la historia clínica informatizada y se completó mediante entrevista clínica en la que se confirmó el diagnóstico a partir de los informes clínicos aportados por el paciente. Cuando no se pudo confirmar el diagnóstico, el paciente no fue incluido en el estudio. Se excluyeron los sujetos con insuficiencia renal, enfermedad neoplásica o en tratamiento con citotóxicos y cirugía mayor en los últimos 3 meses.

Se consideraron fumadores aquellos sujetos que fumasen actualmente o hubiesen fumado alguna vez antes del primer evento (fumador actual/exfumador); hipertensos aquellos con cifras de presión arterial sistólica (PAS) ≥140mm Hg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥90 mmHg, o en tratamiento farmacológico de la misma; diabéticos a aquellos sujetos con cifras glucemia basal en ayunas superiores a 126mg/dl o previamente diagnosticados y en tratamiento para la misma; e hipercolesterolémicos aquellos con valores de colesterol total ≥ 240mg/dl o en tratamiento hipolipemiante. Se registró el nivel educativo más alto alcanzado entre los siguientes: sin estudios, enseñanza primaria, enseñanza secundaria y estudios universitarios.

Los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito y el estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital de Getafe.

Determinaciones de laboratorio

Las muestras de sangre se recogieron tras ayuno nocturno en tubo seco para separar suero mediante centrifugación a 1.500g durante 15 minutos. Los sueros se almacenaron a -20°C hasta la realización de las determinaciones. Se determinaron anticuerpos IgG frente al virus de Epstein-Barr (Enzygnost® Anti EBV/IgG, Marburg, Alemania), citomegalovirus (Enzygnost® Anti CMV/IgG, Marburg, Alemania), virus varicela-zóster (Enzygnost® Anti VZV/IgG, Marburg, Alemania) y anticuerpos IgG específicos frente a virus herpes simple (VHS) tipo I y tipo II (bioelisa HSV-1 IgG y bioelisa HSV-2 IgG, Biokit laboratories, Barcelona, España). Se consideraron seropositivas aquellas muestras con títulos superiores al control positivo del kit. La “carga herpética” se definió como el total de herpesvirus frente a los que cada sujeto era seropositivo.

Análisis estadístico

Las variables cualitativas se representaron mediante sus frecuencias absolutas y porcentajes. Al tratarse de un diseño emparejado, la comparación de proporciones entre grupos se realizó mediante el test de McNemar, obteniendo la significación bilateral por métodos exactos12. La comparación de proporción de carga herpética, tras estratificar por cada factor de riesgo clásico dentro de cada grupo, se realizó mediante el test exacto de Fisher bilateral. El análisis multivariante se realizó mediante regresión logística condicional. Los odds ratios (OR) se expresaron son su correspondiente intervalo de confianza del 95% (IC 95%). Para el análisis de los datos se utlilizó Stata/SE 8.0 para Windows (Stata Corporation College Station, Texas, EE.UU.).

El tamaño muestral vino impuesto por los casos emparejables. Utilizando el estimador de asociación ajustado de menor magnitud encontrado en estudios previos sobre carga herpética y cardiopatía isquémica5,13, con 75 pares dispondríamos de una potencia del 72% para detectar un OR de 2,4, con un riesgo alfa del 5%. Esta estimación se realizó con el programa EPIDAT 3.114.

Resultados

La tabla 1 recoge las características sociodemográficas y clínicas principales, así como la seroprevalencia para cada herpesvirus analizado. La proporción de hipertensos fue similar, mientras que la proporción de sujetos hipercolesterolémicos, fumadores actuales/exfumadores y diabéticos fue significativamente mayor en el grupo de los casos. No se observaron diferencias en el nivel educativo. Tampoco se encontraron diferencias en la seroprevalencia para ninguno de los virus analizados. No hubo ningún control seropositivo para VHS-2, ni casos seronegativos para varicela-zóster. La carga herpética se recodificó en menos de 4 seropositividades (baja carga), y 4 o más (alta carga). El 90,7% de los casos y el 70,7% de los controles fueron seropositivos para cuatro o más virus herpes (p=0,002) (fig. 1).

Tabla 1.

Características de los sujetos por grupo

  Casos EICC (n=75)  Controles (n=75)  p-valora 
Edad media (DE), años  55,9 (7,9)  55,9 (7,9)   
Sexo (varón)  58 (77,3)  58 (77,3)   
Nivel educativo
Analfabetismo  5 (6,7)  6 (8,0)  1,00 
Enseñanza Primaria  60 (80,0)  55 (73,3)  0,442 
Enseñanza secundaria  10 (13,3)  14 (18,7)  0,481 
Factores de riesgo cardiovascular
Hipercolesterolemia.  63 (84,0)  26 (34,7)  <0,001 
Diabetes mellitus  24 (32,0)  11 (14,7)  0,024 
Fumador actual/ex-fumador  39 (52,7)  26 (35,6)  0,043 
Hipertensión  44(58,7)  38 (50,7)  0,451 
Laboratorio
CMV IgG  72 (96,0)  74 (98,7)  0,625 
EBV IgG  67 (89,3)  60 (80,0)  0,167 
VHS-1 IgG  74 (98,7)  73 (97,3)  1,00 
VHS-2 IgG  4 (5,3)  0 (0,0)  0,125 
VVZ IgG  75 (100)  70 (93,3)  0,063 
Alta carga herpética (≥4 seropositividades)  68 (90.7)  53 (70.7)  0,002 

Los valores se expresan n (%), excepto la edad media y su desviación estándar.

CMV: citomegalovirus; DE: desviación estándar; EBV: virus de Epstein-Barr; EICC: enfermedad isquémica crónica cardíaca; VHS: virus herpes simple; VVZ: virus varicela-zóster.

a

Prueba de McNemar. Significación exacta bilateral.

Figura 1.

Distribución de la carga herpética en pacientes con enfermedad isquémica crónica cardíaca y controles sanos.

Entre los controles, la proporción de sujetos con alta carga fue superior en los sujetos hipercolesterolémicos (88,5% frente a 61,2%, p=0,02) y en el grupo de fumadores actuales (93,3% frente a 63,8%, p=0,03). Estas diferencias no se encontraron entre los casos. Tampoco se observaron diferencias en el nivel de carga en función del nivel educativo en ninguno de los dos grupos.

Las OR ajustados por edad y sexo, y ajustados por el resto de variables, se recogen en la Tabla 2. La asociación entre carga herpética y EICC permanece tras introducir en el modelo las variables diabetes, fumador, hipertensión, y nivel educativo (OR 4,51, IC 95% 1,23 – 16,53), pero no tras introducir la hipercolesterolemia. La OR para la alta carga herpética ajustado por todos los factores fue 2,2 (IC 95% 0,45 – 10,62).

Tabla 2.

Odds ratio (OR) e intervalos de confianza del 95% (IC95%) ajustados por edad y sexo, y por resto de factores sobre la asociación entre carga herpética y enfermedad isquémica crónica del corazón

  OR (IC 95%)a  OR (IC 95%)b 
Alta carga herpética (≥4)  6,0 (1,76 - 20,36)  0,004  2,2 (0,45 – 10,62)  0,329 
Hipercolesterolemia  8,4 (3,32 - 21,23)  <0,001  7,9 (2,60 – 24,2)  <0,001 
Diabetes mellitus  2,6 (1,16 - 5,92)  0,020  2,9 (0,88 – 9,60)  0,079 
Fumador actual/ex-fumador  2,3 (1,07 - 5,09)  0,033  1,8 (0,56 – 5,42)  0,333 
Hipertensión  1,3 (0,72 - 2,39)  0,367  0,8 (0,32 – 1.99)  0,317 
Nivel educativo
Analfabetismo  Grupo de referencia    Grupo de referencia   
Estudios primarios  1,3 (0,34 - 4,65)  0,739  0,7 (0,14 - 3,82)  0,701 
Estudios secundarios  0,8 (0,17 - 4,09)  0,822  0,4 (0,05 – 3,79)  0,463 

Regresión logística condicional.

a

Ajustado por edad y sexo.

b

Ajustado por edad, sexo, hipercolesterolemia, diabetes, fumador actual/ex-fumador, hipertensión y nivel educativo.

Discusión

Encontramos asociación entre la carga herpética y la EICC, pero no con las infecciones individualmente consideradas. Esta asociación fue independiente de todos los factores de riesgo clásicos, excepto de la hipercolesterolemia. Nuestros resultados en este estudio de base comunitaria coinciden en parte con aquellos que evaluaron la relación entre la carga herpética y enfermedad coronaria en el entorno hospitalario6,7. Aunque en nuestro estudio la asociación desaparece tras el ajuste por hipercolesterolemia, es reseñable el hecho de que no esté confundida por ningún otro factor.

No hemos encontrado asociación entre el nivel educativo y la enfermedad, ni una mayor proporción de alta carga entre los sujetos con menor nivel educativo, en ninguno de los dos grupos. Estudios recientes en población general15,16 señalan que los sujetos con menor nivel socioeconómico tienen mayor carga infecciosa y una respuesta inmunitaria diferente a la misma, sugiriendo que dicha carga podría contribuir a la relación entre nivel socioeconómico y la enfermedad cardiovascular, pero sin poder descartar que se tratase de un indicador más de dicho nivel. Sin embargo, ninguno de los estudios previos sobre carga herpética y enfermedad cardiovascular incluyó esta variable. En nuestro estudio, la ausencia de asociación podría ser explicada por la homogeneidad de esta variable en el ámbito poblacional del que procede nuestra muestra, lo que parece confirmar el hecho de que algo más del 80% de los sujetos en ambos grupos tienen estudios primarios o inferiores.

Que la asociación sólo desaparezca tras ajustar por hipercolesterolemia, junto con la existencia de una proporción significativamente mayor de alta carga en controles hipercolesterolémicos que en los que no lo son, y que esta diferencia no se observe en los casos, apunta a la existencia de una posible interacción entre ambos factores. Mas la falta de potencia estadística impide investigarla en profundidad. En nuestra opinión, esta relación no es un mero hallazgo estadístico. Georges et al encontraron que la alta carga infecciosa bacteriana y/o vírica se relacionaba con valores menores de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y mayores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en casos de cardiopatía isquémica2. Como nosotros, también encontraron una mayor proporción de alta carga en los sujetos fumadores, mas ellos lo observaron tanto en casos como en controles.

Como todo estudio retrospectivo, este estudio tiene varias limitaciones: Primero, el estado serológico podría haber cambiado tras el primer episodio clínico de la enfermedad. Sin embargo, las encuestas seroepidemiológicas muestran que en España la seroconversión frente a los herpesvirus considerados se produce antes de los 40 años y, por tanto, la carga herpética quedaría establecida antes del primer episodio. En segundo lugar, hemos utilizado el nivel educativo como variable indicadora del nivel socioeconómico. El nivel socioeconómico para este grupo de edad en España está estrechamente relacionado con el nivel educativo, por lo que creemos que esta variable recoge buena parte del posible efecto confusor del nivel socioeconómico en la relación analizada. Por último, no medimos proteína C reactiva ultrasensible, por lo que no podemos establecer su relación con la carga herpética, aunque hay evidencias de que, a diferencia de la carga bacteriana, la asociación entre carga herpética y eventos cardiovasculares futuros es independiente de ella5,6.

La asociación parcial que propone nuestro estudio sería fácilmente confirmable utilizando las serotecas de estudios prospectivos realizados en nuestro contexto seroepidemiológico. De serlo, añadiría consistencia a la hipótesis y nos permitiría ahondar en las interacciones entre la carga herpética y los factores de riesgo cardiovascular clásicos, o entender la contribución de la carga infecciosa a las diferencias en el riesgo cardiovascular entre países.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses

Agradecimientos

Los autores agradecen a los doctores Ricardo Gallego-Luis, Francisco Javier Gordillo y al personal del Centro de Salud Pintores de Parla su labor en el reclutamiento y obtención de las muestras que han permitido la realización de este estudio.

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Autor para correspondencia.
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