El priapismo se define como una entidad en la cual se presenta una erección peneana sostenida no relacionada con el estímulo sexual. Puede llegar a representar una verdadera emergencia urológica por cuanto su variante de bajo flujo se relaciona fuertemente con disfunción sexual permanente. Su enfoque de tratamiento se basa principalmente en la separación del cuadro entre una variante isquémica y una no isquémica. El tratamiento de la primera puede incluir aspiración cavernosa, instilación de medicamentos vasoconstrictores y terapéutica quirúrgica.
Priapism is defined as a clinical entity in which there's a sustained penile erection, not related to any sort of sexual stimulation. It may represent a true urologic emergency, taking into account that the low flow variant has been strongly related to permanent sexual dysfunction. Treatment will depend on whether the disease is of the ischemic or the non ischemic variant, with the therapeutics of the first including cavernosal aspiration, intracavernosal injection with constrictive agents and surgical management.
Laburpena
Priapismoa, hain zuzen, sexu-kitzikapenarekin loturarik ez duen zakilaren erekzio iraunkorra da. Urologia-arazo larria izan daiteke; izan ere, Fluxu Baxua izeneko aldagaiak zuzeneko harremana dauka sexu-disfuntzio iraunkorrarekin. Tratamendu egokia zein den erabakitzeko, oro har, aldagai iskemikoa eta ez-iskemikoa bereizi behar dira. Lehenengoari aurre egiteko tratamendua, beraz, leizeetako xurgapenean, sendagai basokontriktoreen instilazioan eta kirurgia-terapeutikan oinarritutakoa izan liteke.
El priapismo, definido1 como una erección peneana con una duración igual o superior a cuatro horas en ausencia de estímulo sexual o después de que éste haya terminado, es una patología relativamente poco común pero que sin embargo puede llegar a representar una verdadera emergencia urológica2. La importancia de su estudio radica en la posibilidad que tiene la enfermedad de producir una disfunción eréctil permanente en caso de no ser diagnosticada y tratada prontamente, o cuando el tratamiento inicial no logra ser efectivo3,4.
A pesar de poderse clasificar según su etiología subyacente en priapismo primario y secundario2, la división más importante que debe hacer el clínico a la hora de enfrentarse a un paciente con erección sostenida y dolorosa es diferenciar entre el priapismo de alto flujo (PAF) y el priapismo de bajo flujo (PBF)5,6, llamados también priapismo no isquémico e isquémico, respectivamente5. Esencialmente esta clasificación posibilitará un enfoque diagnóstico y terapéutico inicial del cuadro7,8, además de permitir una cierta apreciación del pronóstico funcional del órgano afectado9, teniendo en cuenta que la disfunción eréctil se asocia con mayor prevalencia al PBF10,11.
En el presente documento se presenta una revisión acerca de los aspectos más fundamentales del priapismo, incluyendo la epidemiología, la fisiopatología, el cuadro clínico y el tratamiento inicial.
EpidemiologíaCon una incidencia de 1,5 casos nuevos por cada 100.000 habitantes por año en la población general12, el priapismo se considera una entidad poco común en los servicios de urgencias a nivel mundial13. A pesar de ser una patología que afecta esencialmente a pacientes del sexo masculino, en la literatura científica se han descrito varios casos de una variante clitórica (en mujeres)14–17, principalmente asociados a neoplasias malignas y al uso de medicamentos antidepresivos como la trazodona17.
Al estudiar las características sociodemográficas básicas de la patología, un estudio observacional llevado a cabo por Badmus et al18 en adultos nigerianos encontró que el promedio de edad de los pacientes al momento de la presentación era de 20,4 años, con un rango de edad entre 2,5 y 38 años. Dos estudios similares encontraron datos de edad un poco más elevados19,20: Benchekroun et al19 reportan un valor promedio de 36 años (rango, 21 a 56 años) en pacientes franceses, resultados compatibles con los encontrados por Aghaji20, quien señaló un promedio de edad de 35 años en otra cohorte nigeriana.
Se ha señalado que los episodios de priapismo en pacientes jóvenes están principalmente relacionados con enfermedad de células falciformes, mientras que en los pacientes mayores la causa tiende a ser un efecto secundario de distintos medicamentos, como se expondrá más adelante.
Anatomía y fisiología de la erección peneana normalLa erección del pene es un proceso neurovascular complejo que se caracteriza por una interacción fisiológica y controlada entre tres sistemas específicos, a saber:
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El sistema nervioso central (SNC).
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El sistema nervioso periférico (SNP).
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El músculo liso trabecular del pene21,22.
En síntesis, el resultado final preponderante de dichos procesos neurovasculares será el incremento del flujo sanguíneo al pene, acompañado de una marcada disminución de su drenaje venoso23.
El pene humano normal cuenta, entre otras, con dos estructuras cilíndricas de tejido eréctil denominadas cuerpos cavernosos (CC) 24,25, formados por estructuras trabeculares de distribución irregular25,26 que delimitan numerosos espacios lacunares recubiertos internamente por endotelio 24. Una característica importante de los CC es que el mayor constituyente de su estructura son múltiples fibras de músculo liso de control involuntario25, aunque en su estructura también se encuentra elastina, colágeno y fibroblastos. La túnica albugínea es una estructura fibrosa y fuerte que rodea los CC en su totalidad, aunque permite cierta comunicación sanguínea entre ellos.
En cuanto a la irrigación sanguínea, la principal arteria encargada de brindar el flujo de sangre a los CC durante el proceso de la erección es la denominada arteria cavernosa27, rama de la arteria pudenda interna, la cual nace a su vez de la arteria ilíaca interna28. El drenaje venoso se da por medio de las “vénulas de los cuerpos cavernosos, [las cuales] corren por fuera de las paredes sinusoidales y entre la túnica albugínea antes de salir de la misma en forma de venas emisarias”29. Es necesario tener en cuenta que mientras el pene se encuentra flácido, dichas vénulas drenan libremente el contenido venoso de los CC a una tasa similar a la que ingresa sangre arterial, lo que permite un estado de equilibrio que evita el llenado pronunciado de los espacios lacunares de estas estructuras, pues esto se traduciría en erección30.
La erección peneana se presenta cuando los músculos lisos del tejido eréctil y sus correspondientes arteriolas se relajan, lo cual incrementa el riego sanguíneo a los espacios lacunares de los CC29, provocando su agrandamiento y endurecimiento que se traducen en la tumescencia inicial del miembro23,31. Dicha relajación muscular se da cuando, al recibir estímulos aferentes parasimpáticos por medio de la liberación local de acetilcolina 32, las células endoteliales liberan un segundo transmisor no adrenérgico y no colinérgico, llamado óxido nítrico29,31, uno de los vasodilatadores más potentes producidos por el cuerpo humano. Posteriormente, el óxido nítrico entrará en contacto con las células musculares lisas, activará la enzima guanilato ciclasa 33,34 e incrementará la formación de guanosín-3′,5′-monofosfato cíclico (cGMP)25,35, lo cual provocará finalmente el flujo de calcio2+ desde la célula al espacio extracelular; por último, será este mismo flujo del ión el que provocará la relajación muscular lisa de la zona9.
La tumescencia inicial del órgano será sostenida debido al llamado efecto venooclusivo28, el cual se da cuando, por medio del aumento del tamaño de los espacios lacunares en los CC, las venas de drenaje de los mismos se comprimen contra la túnica albugínea, impiden un retorno venoso adecuado y permiten el remansamiento de sangre que engrosará y dará dureza al pene9.
ClasificaciónA pesar de que “algunos autores como Lue consideran el priapismo como un espectro que fluctúa entre un estado isquémico (bajo flujo) y uno no isquémico (alto flujo)” 23, la clasificación actual coloca al priapismo en uno de dos grupos con base en su mecanismo fisiopatológico subyacente: priapismo de alto flujo y priapismo de bajo flujo. Es importante dilucidar prontamente el tipo del priapismo11, ya que de ello dependerá tanto el pronóstico como el tratamiento inicial36.
Los estudios recientes han permitido una mejor comprensión de los eventos fisiopatológicos subyacentes al priapismo y han permitido una menor tasa de tratamientos quirúrgicos en beneficio de acciones médicas y farmacológicas menos invasivas9. Con respecto a lo anterior, y a pesar de que el diagnóstico y el tratamiento adecuados del PAF despiertan aún alguna controversia, el proceso terapéutico del priapismo venooclusivo ha sido bien establecido9.
La etiología del priapismo es variada y depende primordialmente del grupo de clasificación en el que se encuentre: mientras que las causas subyacentes para el PAF se limitan esencialmente a tres (fístula traumática, anemia de células falciformes e idiopáticas)23, el PBF se ha relacionado con numerosas causas criptogénicas 6,19,23, hematológicas9,23,37–40, neoplásicas9,23,41–46, medicamentosas9,47–53 e infecciosas9.
Basándose en lo anterior, el priapismo puede también clasificarse como primario (sin ninguna patología subyacente imputable), secundario (aquel en el cual el episodio es imputable a un elemento específico) y criptogénico (15-30 % del total de los PBF)9,23.
Priapismo de alto flujoEl PAF, llamado también priapismo no isquémico2, resulta de un flujo arterial continuo y excesivo hacia los espacios lacunares de los CC9,23, casi siempre como resultado de una fístula arterial-lacunar54 secundaria a una laceración violenta de la arteria cavernosa por un mecanismo traumático55,56. Lo anterior generaría una comunicación directa entre los vasos sanguíneos intracavernosos y las trabéculas locales, y permitiría un paso incontrolado de sangre mediado por gradientes de presión. Este tipo de priapismo se caracteriza por no generar estasis sanguínea, ni hipercapnia o acidosis locales, debido a que la entrega de oxihemoglobina a los tejidos no se encuentra impedida23.
El mencionado incremento del flujo sanguíneo no está regulado por mecanismos arteriales e, inicialmente, no genera el mecanismo venooclusivo 8 que caracteriza a su contraparte de bajo flujo7. Sin embargo, según Van der Horst et al 9, a medida que pasa el tiempo de evolución en un cuadro de PBF, “el mecanismo venooclusivo se activa, transmutándose en un priapismo doloroso y de bajo flujo”.
El PAF se considera una entidad poco común57,58, y sólo del 10 al 20 % de los priapismos atendidos en servicios de urgencias son de este tipo58. Cabe resaltar que esta entidad es por lo general indolora, y que las erecciones que genera son parciales23.
Priapismo de bajo flujoEl PBF, conocido también como priapismo isquémico, es la variante más común9 y peligrosa58 de la enfermedad. Representa una verdadera emergencia urológica 11, debido a su potencial para provocar fibrosis y disfunción eréctil permanentes hasta en el 57 % de los pacientes que consultan después de 48 h de instaurado el cuadro3.
Según Castaño y Carvajal23, se trata esencialmente de una entidad patológica mediada “por una relajación anormal del músculo liso cavernoso que lleva a la venooclusión”. Lo anterior provocará un remansamiento de sangre en los CC, llevando a un aumento de presiones que eventualmente impedirá la llegada de oxihemoglobina a las células de la zona 18 y provocará acidosis, hipercapnia e isquemia sostenidas23 debido a la acumulación local de carbaminohemoglobina potenciada por el denominado efecto Bohr59,60. Debido a los acontecimientos anteriores, la evolución de la enfermedad termina en necrosis de las células musculares lisas de la zona, que posteriormente serán reemplazadas por fibroblastos, y al carecer éstos de capacidad de distensibilidad29,61, se generan casos graves de disfunción eréctil permanente23. Al evaluar la microestructura del tejido eréctil en casos de priapismo, Spycher y Hauri61 encontraron que la reacción tisular más común y temprana en esta patología era el edema intersticial, mientras que la necrosis de las células musculares de los CC no se presentaba sino hasta pasadas 24 h de las instauración del cuadro clínico isquémico.
DiagnósticoEl diagnóstico del priapismo se basa eminentemente en la anamnesis y en la evaluación clínica del paciente. Sin embargo, autores como Van der Horst et al9 consideran “esencial” la evaluación paraclínica de la hemodinamia peneana y de las cualidades químicas de la sangre cavernosa para poder diagnosticar con seguridad el tipo de priapismo al que se enfrenta el clínico. Debe procederse a una revisión de los elementos claves concernientes a la anamnesis, el examen físico y los paraclínicos en el diagnóstico certero del priapismo.
AnamnesisEs un elemento fundamental en la evaluación inicial del paciente que se presenta al servicio de urgencias con una erección duradera sin ningún tipo de estimulación sexual, por cuanto permitirá realizar un enfoque terapéutico adecuado de una forma rápida y confiable5.
El antecedente de alguno de los elementos etiológicos debe elevar la sospecha diagnóstica de priapismo isquémico29, especialmente cuando el paciente relata una o más de las etiologías más comunes, tales como la anemia de células falciformes62,63 o la inyección intracavernosa de fármacos vasoactivos 64. La presencia reciente de un traumatismo cerrado a nivel genital o perineal debe despertar la sospecha de un PAF por fístula traumática 5, principalmente cuando la erección es parcial y no dolorosa. Un paciente que relata un antecedente de depresión mayor65,66, psicosis 67,68 o una patología que requiera de terapia de anticoagulación de manera crónica52,69 puede encontrarse en riesgo de padecer priapismo secundario a medicamentos tales como antidepresivos65,66 o heparina69. El antecedente de disfunción eréctil tratada con la autoinyección de agentes vasoactivos es de suma importancia, como resalta un estudio australiano70 de 2003 que demostró que el 75,6 % de todos los casos de priapismo se presentaban después de la aplicación de uno de estos medicamentos.
Se debe cuestionar igualmente acerca del tiempo de evolución de la patología, puesto que es un parámetro fundamental a la hora de evaluar el pronóstico funcional del órgano a largo plazo, especialmente cuando se trata de la variante isquémica de la enfermedad.
Examen físicoEn cuanto al examen físico, es importante recordar que el PBF se caracteriza por una erección aguda que es rígida y extremadamente dolorosa, mientras que la variante no isquémica de la patología tiende a presentarse tardíamente como una erección parcial e indolora36,57,71. Según Cherian et al5, el grado general de dolor puede ser una medida confiable que oriente al clínico hacia la sospecha de un priapismo de alto o de bajo flujo.
La exploración física del paciente se encaminará a encontrar signos que sugieran la presencia de alguno de los elementos causales relacionados con la entidad13; por ejemplo, la presencia de masas, de linfadenopatías o de esplenomegalia en la zona abdominal debe alertar al clínico sobre la posibilidad de una neoplasia maligna o un trastorno hematológico subyacente23. Debe igualmente realizarse una cuidadosa revisión clínica de la zona perineal y de los genitales con el fin de descartar una causa traumática en casos compatibles con PAF 23,29. Castaño y Carvajal 23 resaltan también que “el examen rectal es importante para detectar el cáncer de próstata o del recto” que puedan estar relacionados con el priapismo, como ha sido reportado por Schroeder-Printzen et al72.
En pacientes pediátricos puede resultar de cierta utilidad el denominado signo de Pieris, que corresponde a una rápida detumescencia del miembro cuando se ejerce presión digital sostenida sobre la zona perineal5. Teóricamente, este hallazgo podría excluir el diagnóstico de priapismo isquémico o de bajo flujo en pacientes infantiles 73, aunque su utilidad se encuentra cuestionada en los pacientes adultos5.
ParaclínicosA pesar que algunos autores, como Cherian et al5, afirman que “el diagnóstico del priapismo es clínico y usualmente auto-evidente”, otros especialistas consideran que es “esencial”9 la evaluación paraclínica del paciente con el fin de llegar a un diagnóstico más certero, razón por la cual este tipo de procedimientos se mencionan en el presente manuscrito.
Debe realizarse un hemoleucograma con el fin de diagnosticar algún tipo de anormalidad sanguínea subyacente, la cual puede ser confirmada por medio de un extendido de sangre periférica.
En pacientes en quienes se sospecha la ingesta reciente de medicamentos antidepresivos, psicoactivos o drogas recreativas (cocaína, marihuana, anfetaminas) se debe realizar una serie completa de toxicología en orina para descartar o confirmar la impresión diagnóstica 5,74. Este punto es resaltado por Tran et al75, quienes, al evaluar la bibliografía existente sobre el tema, concluyeron que “el uso de sustancias ilícitas es una consideración importante en las presentaciones agudas de priapismo de etiología desconocida”75.
Sin embargo, según varios autores, como Prior et al1, el examen paraclínico más importante en el enfoque inicial del paciente con priapismo es la evaluación de la sangre intracavernosa, ya que permite una diferenciación objetiva entre la variante de alto flujo y la de bajo flujo, por cuanto una presión de oxígeno (PO2) menor de 30 mmHg asociada a una presión de dióxido de carbono (PCO2) mayor de 60 mmHg y a un pH menor o igual a 7,25 resulta diagnóstica de priapismo isquémico76.
La arteriografía peneana debe considerarse en los pacientes que se presentan con un cuadro clínico confirmado de PAF y que resulta reluctante al tratamiento conservador tras un periodo adecuado de espera, con el fin de realizar una embolización selectiva del vaso sanguíneo afectado5,76.
TratamientoNumerosos estudios recientes han dilucidado una importantísima parte de la fisiopatología subyacente al priapismo36, lo cual ha “revolucionado”5 el tratamiento actual de la enfermedad, llevándola lejos de la usanza del siglo xix, como fue descrito por Hodgson77. El mencionado autor reporta que, para la época, algunos de los tratamientos más usados en el manejo del priapismo incluían: punción en los cuerpos cavernosos con una lanceta para dejarlos sangrar, aplicación de “lociones frías” de manera local, emplastes con coloquíntida (Citrullus colocynthis), eméticos, bromuro de potasio (KBr) y la aplicación se sanguijuelas en el perineo. Hodgson 77 termina su artículo mencionando que “[sólo] cuando el siglo xix se acercaba a su final, las estrategias basadas en ‘moralidad’ y razonamiento deficiente comenzaron a dar paso a tratamientos que reflejaran la acumulación de experiencia y conocimiento”.
En la actualidad, el tratamiento del priapismo se ha nutrido profundamente de la llamada medicina basada en la evidencia, y las guías oficiales para su tratamiento fueron publicadas por la American Urological Association78 en 2003. La mencionada entidad, en asociación con el Members of the Erectile Dysfunction Guideline Update Panel (Miembros del Panel de Actualización en Guías para la Disfunción Eréctil), separa el tratamiento del priapismo en dos grupos, basándose esencialmente en si se trata de la variante isquémica o la no isquémica de la patología78.
Tratamiento expectante del priapismo de alto flujoA la luz de la evidencia actual, el tratamiento expectante en el PAF es considerado “una opción válida”79, en vista que no se ha encontrado una relación consistente entre esta patología y un daño tisular importante, incluso en cuadros clínicos de larga evolución61. Esta noción se apoya también en los reportes existentes sobre casos de PAF con resolución espontánea73,77,80.
Tratamiento quirúrgico del priapismo de alto flujoLa ultrasonografía (ecografía) Doppler resulta importante en esta patología 23, pues permite una confirmación del caso con el fin de excluir un PBF que requiera de una aproximación terapéutica más agresiva5,70. El vaso sanguíneo directamente implicado en la aparición de la enfermedad puede ser identificado de manera confiable por medio de la arteriografía selectiva o la ecografía Doppler, lo que permite realizar un mejor enfoque terapéutico con base en los hallazgos23. Al respecto, mencionan Cherian et al 5 que “si se encuentra un vaso pequeño en el sitio de la lesión, éste puede ser cateterizado superselectivamente y embolizado. Sin embargo, en la práctica, la embolización de la arteria pudenda interna del lado afectado es el procedimiento más común reportado en la literatura”. Para la embolización pueden utilizarse tanto materiales absorbibles (gelatina 81–83, trombo autólogo82,84) como no absorbibles (coils81,85).
Según los reportes actuales, el material más usado para la embolización selectiva en casos de PAF parece ser la esponja de gelatina. Una cohorte japonesa 82 ha comunicado haberla usado en el 81,8 % de las embolizaciones realizadas, datos compatibles con el informe español86, que mencionó haberla usado en todos y cada uno de los 5 pacientes evaluados por priapismo no isquémico. Sin embargo, esta aproximación es claramente dependiente de las preferencias del sitio de salud donde se realice el procedimiento, ya que Numan et al 84 afirman haber evaluado a un total de 11 pacientes con PAF y haber utilizado embolización con trombo autólogo en todos ellos, asegurando que “la oclusión transitoria de la fístula con un trombo sanguíneo autólogo es una terapia efectiva para el tratamiento del priapismo no isquémico”.
En cuanto a los resultados derivados de la embolización superselectiva para el tratamiento del PAF, cabe mencionar una cohorte coreana seguida durante 13 meses por Kim et al82, en la cual se realizó este procedimiento a un total de 27 pacientes (trombo autólogo, 12 pacientes; esponja de gelatina, 12 pacientes; coils, 1 paciente; otros materiales, 2 pacientes). El 89 % tuvieron una resolución completa del cuadro con una sola embolización, mientras que el restante 11 % (3 pacientes) tuvieron que ser reintervenidos por persistencia de la sintomatología. De éstos, 2 pacientes fueron tratados de manera efectiva con una segunda embolización, mientras que el otro tuvo que ser sometido a una ligadura quirúrgica. La eficacia de la embolización ha sido también ratificada por Rodríguez et al86, quienes aseguran haber logrado una detumescencia completa en el 100 % de los 5 pacientes que manejaron quirúrgicamente con una embolización por trombo autólogo.
En casos refractarios al tratamiento anterior, puede recurrirse a la ligadura quirúrgica arterial como terapia de segunda línea87.
Tratamiento médico del priapismo de bajo flujoDado que hasta el 57 % de los pacientes que presentan PBF durante más de 48 h mostrarán algún grado de fibrosis peneana permanente3, esta variante de la patología se reconoce como una verdadera emergencia urológica19 y debe llevar al clínico a imponer una terapia adecuada y de manera pronta5.
El primer paso en la terapéutica debe ser el intento por reconocer algún tipo de etiología primaria subyacente y corregirla, en caso de ser posible5. La aspiración de los CC con una jeringa heparinizada se considera la primera línea de tratamiento, y Montague et al 78 comunican una tasa de efectividad hasta del 30 % con esta técnica. La mencionada técnica puede ser complementada con la perfusión intracavernosa de solución salina normal (0,9 %) para liberar pequeños coágulos que pudiesen haberse formado.
Si la terapéutica anterior falla, puede recurrirse a la instilación intracavernosa de un agente vasoconstrictor, repitiendo la dosis cada 5 min hasta que se haya logrado una detumescencia completa. Keskin et al88 evaluaron la efectividad de la inyección intracavernosa de 2 ml de adrenalina (1/100.000) en 19 pacientes atendidos por erección dolorosa sostenida; el 53 % de los pacientes obtuvo una detumescencia completa tras la primera inyección, mientras que otro 42 % requirió de 2 a 5 dosis para lograr la remisión total del cuadro. Datos similares fueron arrojados por una cohorte estadounidense89, que tras evaluar 39 casos de priapismo en pacientes con anemia de células falciformes, encontró que la aspiración de los CC junto con la aplicación de adrenalina tenía una eficacia global del 95 %. Ninguno de los estudios anteriores reportó algún tipo de efecto adverso de importancia relacionado con la aplicación del medicamento vasoconstrictor.
Si se considera que el cuadro clínico es secundario a una anemia de células falciformes, debe iniciarse un tratamiento agresivo con hidratación, oxigenación y alcalinización sistémica para prevenir el aumento de la tasa de ciclaje 5. En los casos de priapismo atribuible a leucemia, podría recurrirse a la leucoféresis como terapia de segunda línea en caso que la terapéutica anteriormente señalada no dé los resultados necesarios41,90.
En casos recurrentes, puede intentarse la autoaplicación intracavernosa de agentes a-agonistas como la adrenalina5.
Tratamiento quirúrgico del priapismo de bajo flujoEn los pacientes con un cuadro refractario al tratamiento médico inicial podrá recurrirse a una terapéutica quirúrgica que conecte los CC con el glande del pene o con el cuerpo esponjoso, con el fin de evitar el mecanismo venooclusivo responsable de mantener la tumescencia del miembro en esta entidad. El tratamiento inicial puede incluir el llamado procedimiento de Winter, que incluye el paso de una jeringa de biopsia a través del glande del pene hacia el cuerpo cavernoso91.
Una discusión en profundidad de la terapia quirúrgica en el priapismo excede claramente los objetivos de la presente revisión, y el lector interesado puede recurrir al artículo publicado por Van der Horst et al9 en el International Brazilian Journal of Urology (Revista Internacional Brasilera de Urología) en 2003.
Para finalizar, es preciso decir que el priapismo es una verdadera emergencia urológica, y la intervención temprana brinda la mejor oportunidad para una recuperación funcional. El priapismo debe ser definido como de bajo flujo (isquémico) o de alto flujo (no isquémico), ya que los tratamientos y el pronóstico de estos dos tipos son significativamente diferentes5.
Conflicto de interesesLos autores no tienen ningún conflicto de intereses.