Objetivos generales
Con la aprobación de la nueva directiva 2010/84/UE y el nuevo reglamento n.º 1235/2010 sobre farmacovigilancia que entrarán en vigor este año 2013, el Parlamento Europeo ha sentado las bases de un sistema de farmacovigilancia europeo capaz de detectar, evaluar y prevenir los efectos adversos de medicamentos en el mercado, que garantice que cualquier producto con un nivel de riesgo inaceptable pueda ser retirado rápidamente. Se incorpora un nuevo procedimiento urgente para la evaluación de problemas de seguridad en Europa y la regulación de determinados medicamentos de terapia avanzada.
Tras realizar este curso, el alumno habrá actualizado sus conocimientos sobre las implicaciones de esta nueva normativa legal y mejorará, por tanto, su competencia dispensadora y su capacidad profesional como asesor en el uso racional de los medicamentos.
Objetivos específicos
• Estar al día de los cambios o nuevas indicaciones terapéuticas de los medicamentos o combinaciones de medicamentos afectados por la nueva directiva 2010/84/ UE y el nuevo reglamento n.º 1235/2010.
• Actualizar los conocimientos sobre farmacodinamia, farmacocinética, eficacia, seguridad e impacto en la incidencia y prevalencia de enfermedades de los principales medicamentos sujetos a seguimiento adicional.
• Actualizar los conocimientos sobre variaciones en la dosificación, posología y administración de las nuevas formulaciones sujetas a seguimiento adicional.
• Actualizar los conocimientos sobre contraindicaciones o interacciones de los medicamentos sujetos a seguimiento adicional.
Metodología
El curso se articula en 6 temas que se publican en Farmacia Profesional en 2013, también en su versión electrónica en www.dfarmacia.com. En el material impreso, se abordará uno o varios de los fármacos más relevantes, y el resto de ellos se tratarán y estudiarán on-line, como material complementario. La inscripción es gratuita para suscriptores.
Evaluación
El período de autoevaluación (activación de cuestionarios electrónicos) se publicará proximamente en la web dfarmacia.com. Para realizar los test de autoevaluación de cada tema (10 preguntas con respuesta múltiple y una sola correcta para cada uno de los 6 temas), es necesario registrarse y acceder a www.dfarmacia.com. Para superar el curso, es preciso responder correctamente al 80% del total de preguntas. El alumno recibirá la calificación de apto de forma automática tras la realización correspondiente a cada tema. Al final del curso se dará acceso a las respuestas correctas y el alumno podrá descargarse el diploma.
Sumario
1. Introducción al nuevo sistema de farmacovigilancia europeo. Uso pediátrico de medicamentos autorizados
2. Medicamentos autorizados con cambios en las indicaciones o en las contraindicaciones
3. Nuevas combinaciones de fármacos
4. Nuevos principios activos introducidos en la terapéutica
5. Nuevas vacunas introducidas en la terapéutica
6. Nuevas interacciones medicamentosas. Recomendaciones y precauciones de uso de ciertos medicamentos
Tema 6
Nuevas interacciones medicamentosas.
Recomendaciones y precauciones de uso de ciertos medicamentos
En el presente tema estudiaremos las interacciones medicamentosas, las recomendaciones o precauciones de uso referentes a los siguientes fármacos: brivudina (interacción potencialmente mortal con 5-fluoropirimidinas), boceprevir y telaprevir (interacción con antirretrovirales anti-VIH), atomoxetina (aumento de la presión arterial y frecuencia cardíaca), agomelatina (control de la función hepática por riesgo de hepatotoxicidad) y AINE tradicionales (recomendaciones de dosificación, tiempo de tratamiento, prescripción y selección del AINE). Acabaremos este estudio con dos anexos de puesta al día sobre medicamentos bajo seguimiento adicional: el nuevo Real Decreto de Farmacovigilancia y las nuevas formulaciones y cambio de dosificación de medicamentos.
Sagrario Martín-Aragón
Profesora titular. Departamento de Farmacología. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid
Brivudina: interacción potencialmente mortal con 5-fluoropirimidinas
La brivudina (BVDU) es un fármaco que se utiliza en el tratamiento de infecciones causadas por el virus herpes zóster. La brivudina o (E)-5-(2-bromovinil)-2-desoxiuridina es un análogo estructural de la timidina y su derivado trifosforilado actúa como un inhibidor competitivo del nucleótido timidina trifosfato, incorporándose a la cadena del ADN en formación y provocando como consecuencia la inhibición de la replicación viral. La utilización de brivudina está contraindicada en niños, personas inmunocomprometidas y en pacientes sometidos a quimioterapia antineoplásica con antimetabolitos con estructura de fluoropirimidinas, como el 5-fluorouracilo (5-FU) y sus derivados. El 5-FU es un inhibidor de la síntesis de ADN que se utiliza ampliamente en el tratamiento de cánceres epiteliales, como cáncer de mama, de cabeza y cuello y del aparato digestivo.
La administración de brivudina por vía oral en dosis única diaria facilita el cumplimiento terapéutico. Una vez absorbida en el tracto gastrointestinal, se metaboliza en los microsomas hepáticos y da lugar a los metabolitos inactivos (E)-5-(2-bromovinil) uracilo (BVU) y 2-desoxiribosa-1-fosfato, que se eliminan a través de la orina. La brivudina no metabolizada es fosforilada por la deoxi-timidinaquinasa viral a BVDU monofosfato y BVDU difosfato. Esta última es captada por las células infectadas y activada a BVDU trifosfato que provoca la inhibición de la replicación viral. El metabolito BVU es un inhibidor suicida del enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), enzima limitante del metabolismo e inactivación del 5-FU. Debido a que la actividad de este enzima es necesaria para el metabolismo y posterior eliminación del 5-FU, la presencia del metabolito BVU produce un incremento de las concentraciones plasmáticas del fármaco antineoplásico (5-15 veces su valor normal), y origina una severa toxicidad asociada al 5-FU, como consecuencia de la inhibición de su metabolismo. Las reacciones adversas principales asociadas al 5-FU son mielotoxicidad, mucositis y síndrome de mano-pie (tumefacción difusa de un dedo del pie o de la mano). La actividad normal de la DPD no se recupera hasta pasadas aproximadamente 4 semanas, por lo que es necesario mantener un intervalo mínimo de 4 semanas entre la administración de un fármaco y otro.
La interacción farmacológica entre 5-FU y la brivudina se conoce desde 1993, cuando se notificaron 18 muertes en Japón en pacientes en tratamiento con un análogo de brivudina (sorivudina) y un profármaco oral del 5-FU (tegafur). También se han descrito varios casos de interacción fatal entre brivudina y capecitabina (4-pentoxicarbonil-5'-d'esoxi-5-fluorocitidina). La capecitabina es un profármaco oral del 5-FU que se utiliza principalmente para el tratamiento del cáncer colorectal y el cáncer de mama. El profármaco se activa en un proceso de 3 pasos, y da lugar al agente activo 5-FU.
Aunque la asociación de brivudina con 5-fluoropirimidinas aparece contraindicada en la ficha técnica, el mecanismo de interacción es poco conocido. Se han descrito casos de personas que han fallecido como consecuencia de esta interacción farmacológica.
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad es uno de los trastornos neuroconductuales más comunes de la infancia y la adolescencia. Los psicoestimulantes han sido los fármacos que se han utilizado clásicamente en el tratamiento de este trastorno neuroconductual. Sin embargo, teniendo en cuenta los efectos secundarios y el potencial de abuso de estos fármacos, los agentes no estimulantes (a nivel psicomotor), como la atomoxetina, están ganando adhesión especialmente entre los jóvenes adultos
Boceprevir y telaprevir: interacción con antirretrovirales anti-VIH
La caracterización molecular de la virología y el ciclo vital del virus de la hepatitis C (VHC) ha conducido al desarrollo de nuevos fármacos antivirales frente al VHC. Boceprevir y telaprevir han sido los primeros agentes antivirales de acción directa aprobados por las agencias reguladoras EMA y FDA. Ambos inhiben la proteasa no estructural 3 (NS3) del VHC mediante unión covalente y reversible a la serina del sitio activo de la NS3 (Ser139), con lo que se inhibe la replicación vírica en las células huésped infectadas por el VHC.
Las interacciones entre los inhibidores de la proteasa (IP) NS3 del VHC y otros fármacos pueden llegar a ser importantes debido a que el tipo de pacientes al que van dirigidos estos IP pueden poseer otras comorbilidades, que hacen que el número de medicamentos que se coadministran sea alto, con lo que se aumenta el riesgo de efectos adversos. Un ejemplo de ello es la coinfección con el VHC y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que afecta a un 25-30% de los pacientes con el VIH. Los pacientes con hepatitis C crónica que además están infectados con el VIH presentan una mayor dificultad en su tratamiento debido a una mayor progresión del daño hepático y menor respuesta al tratamiento estándar. Los nuevos IP)del VHC, boceprevir y telaprevir, aprobados en 2011 para la infección por el genotipo 1 (el más común en el mundo, pero el más difícil de tratar), suponen un cambio en el manejo de la infección por VHC, ya que su asociación a interferón pegilado y ribavirina (PEG-interferón/ RBV) ha incrementado las tasas de respuesta viral sostenida (RVS) hasta un 68-75% en pacientes naïve y un 60-65% en pacientes pretratados.
Sin embargo, uno de los inconvenientes de estos IP es el gran potencial de interacciones que presentan con el tratamiento antirretroviral anti-VIH, ya que provocan frecuentemente a interacciones impredecibles. A esto se añade el hecho que, debido a su potente capacidad inhibitoria del CYP3A4, estos IP presentan riesgo de aumentar la toxicidad de otros fármacos que sean sustrato de este enzima. Se han realizado estudios retrospectivos en pacientes coinfectados por VHC genotipo 1 y VIH tratados con PEG-interferón/ RBV con el fin de analizar la prevalencia de interacciones potenciales entre un tratamiento con boceprevir o telaprevir y un tratamiento antirretroviral anti-VIH. Estos estudios han mostrado la necesidad de sustituir algún componente del tratamiento anti-VIH debido a la presencia de alguna interacción que contraindicaría su uso. Además, el porcentaje de pacientes que requieren modificación de algún fármaco es significativamente mayor para boceprevir que para telaprevir.
Los inhibidores de la proteasa del VIH son los fármacos más implicados en las asociaciones no recomendadas, tanto para boceprevir como para telaprevir. Hasta que se encuentren nuevas evidencias, solo está permitida la asociación de telaprevir con atazanavir, junto a una estrecha monitorización de los niveles de bilirrubina. En los casos estrictamente necesarios, la administración de boceprevir con atazanavir podría considerarse de forma individualizada.
Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINAN) inducen el metabolismo de boceprevir y telaprevir al nivel del CYP3A4. No se recomienda la administración de efavirenz junto con boceprevir, mientras que la asociación de telaprevir con efavirenz requiere un aumento en la dosis del IP, lo cual supone un incremento considerable del coste. Se ha observado una disminución en los niveles de etravirina del 25% al asociarla a boceprevir, aunque su relevancia clínica no está establecida.
La disminución en los niveles de boceprevir cuando es administrado junto con algunos IP del VIH no se asocia a una disminución en la tasa de respuesta viral en la semana 12 postratamiento con boceprevir. Por tanto, es necesario analizar exhaustivamente la relación entre las concentraciones plasmáticas y el resultado clínico, con el fin de optimizar la expectativa de una respuesta viral sostenida, evitar fracasos del tratamiento antirretroviral y minimizar la toxicidad farmacológica. La determinación de la relevancia de estas interacciones es fundamental con el fin de realizar cambios farmacológicos exclusivamente en los pacientes en los que sea imprescindible.
Atomoxetina: aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es uno de los trastornos neuroconductuales más comunes de la infancia y la adolescencia. Se caracteriza por un comportamiento con dificultades en la esfera de la atención, exceso de actividad motora y deficiencias en el control de los impulsos. Se estima que afecta al 5,29% de los niños en edad escolar, a nivel mundial, y constituye un problema que puede mantenerse incluso en la edad adulta, con una importante carga en el paciente y en su entorno familiar. Actualmente, la etiología no está totalmente esclarecida, aunque hay evidencias que sugieren una predisposición genética y diferencias de género con una preponderancia del trastorno en los hombres. El TDAH es tratado actualmente mediante terapia psicosocial y/o terapia farmacológica.
Los psicoestimulantes han sido los fármacos que se han utilizado clásicamente en el tratamiento de este trastorno neuroconductual. Sin embargo, teniendo en cuenta los efectos secundarios y el potencial de abuso de estos fármacos, se están desarrollando agentes no estimulantes (a nivel psicomotor), como la atomoxetina, que están ganando adhesión especialmente entre los jóvenes adultos. La atomoxetina, potente inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina, es uno de los primeros fármacos no estimulantes que ha sido aprobado por las agencias reguladoras para el tratamiento del TDAH. La atomoxetina está indicada en el tratamiento del TDAH en niños a partir de los 6 años, en adolescentes y en adultos, como parte de un programa completo de tratamiento. Este fármaco es un derivado de fenoxipropilamina que está relacionado estructuralmente con el antidepresivo fluoxetina, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS).
Entre las reacciones adversas que se han descrito con el uso de atomoxetina destacan dolor de cabeza, dolor abdominal, náuseas, vómitos, disminución del apetito, pérdida de peso, irritabilidad, insomnio y sedación. El aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, la prolongación del intervalo QT y el síndrome de Wolff-Parkinson-White (anormalidad cardíaca congénita que se incluye dentro de los síndromes de preexcitación de los ventrículos y se puede presentar con arritmias cardíacas y electrocardiograma característico), son efectos que se presentan con menor frecuencia, parecen ser dependientes de la dosis y disminuyen con el cese de la terapia con atomoxetina. En definitiva, los datos sobre este nuevo fármaco en cuanto a sus efectos sobre el sistema cardiovascular son limitados. El aumento en el tono noradrenérgico podría explicar algunos de los efectos secundarios observados con su uso.
En un estudio prospectivo, se analizaron los cambios en la función cardiovascular y en la dispersión del intervalo QT en el electrocardiograma de superficie de niños con TDAH durante su tratamiento con atomoxetina. La dispersión del intervalo QT es una medida indirecta de la heterogeneidad de la despolarización ventricular y constituye un indicador del riesgo de arritmias ventriculares malignas y de muerte repentina, especialmente en individuos vulnerables. Este estudio prospectivo ha puesto de manifiesto que en los niños con TDAH y sin enfermedad cardíaca estructural, el tratamiento con atomoxetina a corto plazo no produce alteraciones clínicas significativas en la dispersión del intervalo QT, presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, intervalo QT corregido y función sistólica del ventrículo izquierdo. No obstante, aunque estos cambios no son clínicamente significativos a corto plazo, el uso a largo plazo de atomoxetina requiere una exhaustiva investigación.
Se ha descrito un caso de infarto de miocardio en una mujer caucásica de 20 años con TDAH que inició tratamiento con atomoxetina (25 mg/ día) una semana antes del incidente. Existen muy pocos informes de ensayos clínicos controlados de incidentes esporádicos de infarto de miocardio inducido por fármacos, secundario a espasmo de la arteria coronaria. A lo largo de los años, en el ámbito clínico se han registrado eventos de infarto de miocardio secundario a vasoespasmo coronario en pacientes con TDAH. Se pueden producir espasmos de la arteria coronaria general, con o sin lesiones ateroscleróticas subyacentes. Aunque muchos de los pacientes presentan evidencias de aterosclerosis temprana, un número sustancial de los mismos presenta una angiografía coronaria normal. El mecanismo de espasmo de la arteria coronaria depende de la sensibilidad de los vasos, la naturaleza de la sustancia liberada, la presencia de la patología subyacente, la presencia de una sustancia sinérgica, la respuesta simpática, así como de la dosis y duración del tratamiento con el posible fármaco inductor. La atomoxetina eleva significativamente la presión arterial pero no ejerce efecto sobre el seno coronario o la concentración periférica de noradrenalina, lo que sugiere la existencia de mecanismos centrales subyacentes a los efectos hemodinámicos que pudieran explicar el desarrollo de infarto de miocardio por atomoxetina.
Desde el punto de vista clínico, hay que hacer 4 consideraciones importantes acerca de los pacientes que están siendo tratados a largo plazo con atomoxetina:
1. El fármaco se metaboliza principalmente mediante el isoenzima CYP2D6 y, genéticamente, puede existir una actividad enzimática diferencial que caracteriza a las personas como metabolizadores lentos y metabolizadores rápidos. Se estima que aproximadamente el 7% de la población caucásica puede ser metabolizadora lenta, lo que conduce a una mayor vida media del fármaco (22 h en comparación con 5,2 h) y, por tanto, a una mayor concentración plasmática del mismo (5 veces mayor). El gen que codifica para el isoenzima CYP2D6 presenta diferentes polimorfismos que pueden condicionar una actividad enzimática nula, intermedia o muy alta. Se recomienda realizar un estudio de los polimorfismos del CYP2D6 antes de prescribir atomoxetina. Se ha comprobado clínicamente que las personas con polimorfismos genéticos que confieren una actividad enzimática reducida o nula necesitan ajustes de dosis a la baja para evitar reacciones adversas y, por el contrario, las personas con polimorfismos genéticos que confieren una actividad enzimática elevada necesitan dosis mayores para evitar el fracaso terapéutico.
2. Con la polifarmacia y el advenimiento de nuevos fármacos en el mercado, cada vez son más comunes posibles interacciones entre fármacos. Los inhibidores del CYP2D6 aumentan los niveles de atomoxetina, lo que explicaría el inicio de los síntomas en un paciente que previamente podría tolerar la medicación sin ningún problema. El perfil farmacocinético de pacientes que siguen tratamiento con fármacos inhibidores del CYP2D6 en concomitancia con atomoxetina es similar al de los pacientes que son metabolizadores lentos para dicho fármaco.
3. En estudios in vitro con miocitos de corazón de cobaya y células embrionarias de riñón humano, se ha podido identificar una base molecular que podría explicar la prolongación del intervalo QT con el uso de atomoxetina. Este fármaco parece inhibir los canales de potasio hERG (human ether-a-go-go-related gene; gen que codifica para una proteína conocida como Kv11.1, la subunidad alfa del canal iónico de potasio, conocido por su contribución en la actividad eléctrica del corazón y, por tanto, en la coordinación del latido del mismo), y produce como consecuencia la prolongación del intervalo QT. Aunque el efecto es leve a concentraciones terapéuticas debe ser considerado en pacientes que son metabolizadores lentos, que están siendo tratados con inhibidores del CYP2D6, o presentan efectos secundarios relacionados con sobredosis de fármacos. También se debe hacer electrocardiograma (ECG) periódicamente a pacientes tratados con atomoxetina a largo plazo, y el fármaco debe evitarse en pacientes con problemas cardíacos que sean propensos a padecer arritmias.
4. El infarto de miocardio debe ser considerado como uno de los eventos adversos de atomoxetina, a pesar de la escasa documentación hasta la fecha.
Con estos antecedentes, la AEMPS ha establecido las siguientes recomendaciones para los profesionales sanitarios:
• El uso de atomoxetina está contraindicado en pacientes con trastornos cardiovasculares o cerebrovasculares graves en los que se puede esperar un deterioro con un incremento en la presión arterial o en la frecuencia cardíaca clínicamente importante.
En aquellos pacientes en los que se esté considerando el tratamiento, se recomienda realizar un minucioso examen físico e historia clínica para evaluar la presencia de enfermedad cardíaca.
• La atomoxetina debe utilizarse con precaución en pacientes que pudieran empeorar por un aumento de la presión arterial o de la frecuencia cardíaca (pacientes con hipertensión, taquicardia o enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares).
• La frecuencia cardíaca y la presión arterial se deben medir y registrar en todos los pacientes antes de que comiencen el tratamiento con atomoxetina, así como después de cada ajuste de dosis y al menos cada 6 meses durante el tratamiento. Si el paciente desarrolla síntomas que sugieran un trastorno cardíaco durante el tratamiento, debe ser remitido a un cardiólogo para una evaluación inmediata.
En conclusión, antes de iniciar tratamiento con atomoxetina se debe evaluar el riesgo cardiovascular individual con el fin de incrementar la seguridad del tratamiento en niños, adolescentes y adultos. Además, el sistema cardiovascular del paciente debe ser monitorizado y supervisado periódicamente durante el tratamiento con dicho fármaco. La monitorización cuidadosa del sistema cardiovascular puede disminuir la morbilidad y la mortalidad por atomoxetina.
Agomelatina: control de la función hepática por riesgo de hepatotoxicidad
La agomelatina, un análogo de la melatonina, es el primero de una nueva generación de fármacos antidepresivos indicados para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) en pacientes adultos. Se ha comprobado que permite recuperar la sincronización de los ritmos circadianos alterados de estos pacientes, lo que se manifiesta clínicamente en una mejoría del estado de ánimo, la ansiedad y los ciclos de sueño-vigilia. Mediante amplios ensayos clínicos controlados con placebo se ha podido demostrar la eficacia anti-depresiva de la agomelatina en los pacientes con TDM, en los que reduce las puntuaciones de gravedad de los síntomas en la fase aguda a corto plazo y en los estudios a largo plazo de hasta 10 meses. Las tasas de respuesta, remisión y recidiva han resultado también favorables en comparación con placebo y con otros antidepresivos, como sertralina y venlafaxina. Se ha observado un buen cumplimiento terapéutico en comparación con otros antidepresivos, probablemente debido al rápido inicio de su acción y a la ausencia de efectos secundarios, como disfunción sexual y ganancia de peso. A diferencia de otros antidepresivos, la agomelatina no causa síntomas de discontinuación al interrumpir el tratamiento.
La farmacodinamia de agomelatina es distinta de la del resto de antidepresivos que se utilizan actualmente. Este fármaco es un potente agonista de los receptores de melatonina MT1 y MT2, localizados en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo que regula los ciclos de sueño a partir de los estímulos luminosos desde la retina (vía retinohipotalámica). La agomelatina es también un antagonista selectivo de los receptores de serotonina 5-HT2C localizados en el lóbulo frontal de la corteza cerebral y el núcleo supraquiasmático.
Se ha comprobado que la supresión de la neurotransmisión 5HT2C conduce a un aumento de los niveles de noradrenalina y de dopamina. La agomelatina también posee afinidad por los receptores 5HT1A y 5HT2B, sin embargo, estos mecanismos no parecen ser responsables de sus efectos antidepresivos. Por tanto, el potencial antidepresivo de la agomelatina parece ser el resultado de sus efectos agonistas sobre los receptores MT1 y MT2 y el aumento de la neurotransmisión noradrenérgica y dopaminérgica a través del antagonismo 5HT2C.
Desde la aprobación de la agomelatina en 2009 para el tratamiento del TDM en adultos se han notificado varios casos graves de hepatotoxicidad en pacientes tratados con este fármaco. Estos casos incluyen 6 notificaciones de insuficiencia hepática. Por ello, los médicos que prescriban agomelatina deben indicar la realización de pruebas de función hepática en las siguientes situaciones:
a) Al inicio del tratamiento.
b) Periódicamente, a las 3 semanas, 6 semanas (final de la fase aguda), 12 semanas, 24 semanas (final de la fase de mantenimiento).
c) Posteriormente, cuando se aumente la dosis de agomelatina (escalada de dosis de 25 a 50 mg/día), con la misma periodicidad que se sigue al inicio del tratamiento.
d) Cuando esté clínicamente indicado.
La realización de las determinaciones bioquímicas para evaluar la función hepática en los pacientes que reciban agomelatina es indispensable para disponer de una evidencia temprana del desarrollo de hepatotoxicidad y, posiblemente, de insuficiencia hepática. Estos controles de laboratorio regulares son medidas obligatorias que contribuirán a minimizar los riesgos hepáticos.
A los pacientes que presenten un aumento de transaminasas séricas se les debe repetir las pruebas de función hepática en las siguientes 48 h. El tratamiento con agomelatina se debe suspender inmediatamente si el aumento de transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior del rango normal, o si los pacientes presentan síntomas o signos sugestivos de un posible daño hepático (coluria, acolia, ictericia, dolor en hipocondrio derecho, fatiga repentina inexplicable y prolongada). Se debe informar a los pacientes acerca de los síntomas que podrían presentar en caso de que desarrollasen daño hepático. Si esos síntomas aparecieran, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con agomelatina y pedir consejo médico urgente. Los médicos prescriptores deben extremar la precaución al prescribir agomelatina a pacientes con niveles elevados de transaminasas antes del tratamiento o que presenten factores de riesgo de daño hepático (obesidad/sobrepeso/esteatosis hepática no alcohólica, consumo considerable de alcohol o uso concomitante de otros medicamentos asociados también con riesgo de daño hepático, diabetes). Las enfermedades hepáticas preexistentes son una clara contraindicación para el tratamiento con agomelatina.
Aunque no hay datos suficientes sobre los factores de susceptibilidad individual que predispongan a los pacientes a desarrollar efectos hepatotóxicos asociados a la agomelatina, estos parecen ser: género femenino, edad superior a 50 años, polifarmacia y presencia de factores de riesgo cardiovascular. Por tanto, pacientes con estas características deben ser monitorizados durante el tratamiento con agomelatina. A este respecto, se sugiere que la agomelatina solo debe considerarse en pacientes que no responden o no toleran otros fármacos antidepresivos. Como consecuencia, es necesario continuar y profundizar en la investigación del fenómeno de hepatotoxicidad asociado a la agomelatina.
Con la polifarmacia y el advenimiento de nuevos fármacos en el mercado, cada vez son más comunes posibles interacciones entre fármacos Antes de iniciar tratamiento con atomoxetina se debe evaluar el riesgo cardiovascular individual con el fin de incrementar la seguridad del tratamiento en niños, adolescentes y adultos. Además, el sistema cardiovascular del paciente debe ser monitorizado y supervisado periódicamente durante el tratamiento con dicho fármaco
AINE tradicionales: recomendaciones de dosificación, tiempo de tratamiento, prescripción y selección del AINE
Los antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) son fármacos con una estructura química heterogénea que comparten actividad antipirética, antiinflamatoria y analgésica mediante su capacidad para inhibir la biosíntesis de prostanoides. Los AINE se recomiendan para el tratamiento del dolor y la inflamación en diferentes enfermedades, ya que se ha comprobado que pueden ser muy eficaces. Los AINE tradicionales inhiben tanto la ciclooxigenasa-1 (COX-1) como la COX-2 y, por tanto, la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Los efectos analgésicos y antiinflamatorios de los AINE son dependientes de la inhibición de la COX-2. La intensidad y duración de estos efectos depende de la dosis y la vida media del AINE. Sin embargo, la inhibición de COX-1 en el sistema gastrointestinal y la COX-2 en el sistema vascular se traduce en un aumento del riesgo de graves eventos adversos gastrointestinales y aterotrombóticos, respectivamente. La selectividad de los AINE por la COX-2 permite predecir, al menos en parte, la toxicidad gastrointestinal. Sin embargo, los efectos cardiovasculares son en gran medida efectos dependientes de la inhibición de COX-2, sin relación con la selectividad por COX-2 pero dependientes de la dosis.
Los AINE que inhiben selectivamente la COX-2 pueden, por tanto, reducir el riesgo de toxicidad gastrointestinal en comparación con otros AINE. Estos fármacos, conocidos como coxibs, fueron desarrollados en la década de los 90, y los primeros ensayos clínicos que los compararon con los AINE tradicionales parecían confirmar que, con dosis con una eficacia analgésica similar, producían menor toxicidad gastrointestinal. Sin embargo, los ensayos posteriores controlados con placebo han mostrado de manera inequívoca que los coxibs se asocian con un mayor riesgo de eventos vasculares aterotrombóticos. Y así, se ha detectado una mayor incidencia de eventos trombóticos en los ensayos controlados con placebo que involucran a celecoxib, rofecoxib y valdecoxib. Es importante destacar que los resultados de los estudios observacionales, de un metaanálisis en red y de dos metaanálisis de datos derivados de ensayos clínicos aleatorizados de un AINE versus placebo o de un régimen de AINE versus otro régimen de AINE, han demostrado que el riesgo cardiovascular se asocia no solo a los coxibs sino también al uso de algunos AINE tradicionales como el diclofenaco.
Existe una gran variabilidad en la respuesta de las personas a los fármacos AINE, con base en la carga genética. El reto en un futuro próximo consistirá en el desarrollo de biomarcadores útiles para identificar a los individuos que reaccionan anormalmente a la inhibición de la ciclooxigenasa. Por tanto, las múltiples variaciones en el perfil de riesgo de los pacientes y las diferencias existentes entre moléculas obligan a individualizar su uso atendiendo tanto al tipo de proceso para el que se utilizan como a las características del paciente. Los AINE deben utilizarse, en la medida en que la patología de base lo permita, durante periodos cortos de tratamiento y con las dosis más bajas posibles, siempre dentro del rango de eficacia, y vigilando de manera específica las complicaciones digestivas y cardiovasculares, principalmente.
Todos los AINE producen lesión gastrointestinal y pueden incluso originar hemorragia digestiva. La toxicidad depende de la molécula, de la dosis y del tiempo de utilización. Por tanto, se debe recomendar la utilización de los fármacos menos gastrolesivos, con la menor dosis eficaz que controle los síntomas y durante el menor tiempo posible. Ketorolaco, piroxicam, indometacina, ketoprofeno, naproxeno y ácido acetilsalicílico, incluso con dosis bajas, se asocian a un riesgo elevado de hemorragia digestiva. Sin embargo, ibuprofeno, diclofenaco y aceclofenaco, con dosis bajas, se asocian a un riesgo bajo.
La realización de las determinaciones bioquímicas para evaluar la función hepática en los pacientes que reciban agomelatina es indispensable para disponer de una evidencia temprana del desarrollo de hepatotoxicidad y, posiblemente, de insuficiencia hepática. Estos controles de laboratorio regulares son medidas obligatorias que contribuirán a minimizar los riesgos hepáticos
Existen estudios sólidos que sugieren que el riesgo cardiovascular asociado a la administración de AINE selectivos de COX-2 y algunos AINE tradicionales se produce mediante un mecanismo común que implica la inhibición selectiva del mediador vasoprotector prostaciclina (como consecuencia de la inhibición de COX-2). Se ha demostrado que existe una relación lineal entre la inhibición ex vivo de la actividad COX-2 en sangre humana entera y la inhibición de prostaciclina in vivo. Por tanto, la evaluación ex vivo de COX-2 en sangre entera podría predecir el impacto de las concentraciones circulantes de AINE en la biosíntesis de prostaciclina y, por tanto, el riesgo cardiovascular en una persona determinada. Además, se ha propuesto que la inhibición de COX conduce a una preponderancia de la metabolización del ácido araquidónico a través de la vía de la 5-lipooxigenasa para dar lugar a potentes mediadores inflamatorios y vasoconstrictores, como el leucotrieno B4 (LTB4) y los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4).
Es necesario, por tanto, realizar una estimación del riesgo cardiovascular de cada paciente, considerando que, a mayor duración del tratamiento y a mayor dosis del AINE, el riesgo se incrementa:
• En pacientes con riesgo cardiovascular elevado se debe evitar el uso de AINE. Se pueden utilizar excepcionalmente por un tiempo limitado y con la menor dosis posible.
• En pacientes con riesgo cardiovascular intermedio se pueden utilizar AINE con dosis bajas durante el menor tiempo posible.
• En pacientes con riesgo cardiovascular bajo se deben seguir las recomendaciones generales de uso de AINE.
En pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovacular (infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, claudicación intermitente, etc.), los inhibidores de COX-2 están totalmente contraindicados y, en los pacientes con algún factor de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial, diabetes, dislipemias, tabaquismo, etc.), no están recomendados por asociarse con un incremento del riesgo aterotrombótico y de sufrir eventos de tipo cardiovascular. El fármaco de elección en estos casos sería el ibuprofeno (hasta 1.200 mg/día) o el naproxeno (hasta 1.000 mg), preferibles al diclofenaco.
En los pacientes sometidos a tratamiento anticoagulante se debe recomendar la restricción en el uso de AINE. Como primera elección, es preferible tomar medidas no farmacológicas (reposo, pérdida de peso, uso de bastón, rehabilitación, etc.) o utilizar paracetamol o codeína, si el dolor es intenso o refractario. La asociación de anticoagulante o antiagregante con AINE incrementa el riesgo de acontecimientos adversos gastrointestinales y el de sangrado en general. Los pacientes con tratamiento anticoagulante suelen tener un perfil de riesgo cardiovascular elevado. Pacientes en esta situación son comunes en la práctica clínica, por lo que se ha de tomar una decisión en la elección del AINE más adecuado. En diversos estudios publicados se apunta con cierta seguridad al empleo de inhibidores selectivos de COX-2 en dichas circunstancias. A pesar de ello, se debe individualizar su uso y mantener una rigurosa monitorización.
En pacientes con factores de riesgo gastrointestinal (edad superior a 65 años, antecedentes de ulcus o hemorragia digestiva, uso concomitante de AINE, antiagregantes plaquetarios, corticoides, anticoagulantes o presencia de enfermedades graves concomitantes), se recomienda utilizar un AINE en dosis bajas y de baja toxicidad gastrointestinal, como ibuprofeno o diclofenaco junto con omeprazol 20 mg/ día, ya que la utilización de un coxib junto con un inhibidor de la bomba de protones (IBP) no presenta ventajas significativas frente a un AINE tradicional más IBP en la prevención de complicaciones gastrointestinales.
En pacientes con antecedentes de riesgo cardiovascular y gastrointestinal, se recomienda evitar el uso de AINE y, si fuese estrictamente necesario su uso, se recomienda utilizar ibuprofeno a dosis mínimas junto con omeprazol 20 mg/día.
A continuación se adjuntan dos anexos de puesta al día sobre medicamentos de bajo seguimiento adicional:
Anexo 1. nuevo real Decreto de Farmacovigilancia (rD 577/2013). identificación de los medicamentos sometidos a seguimiento adicional
Con la nueva normativa europea sobre farmacovigilancia era necesario llevar a cabo una actualización de la Ley 29/2006 de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios, en España. Esto se ha materializado en la elaboración de un nuevo Real Decreto de Farmacovigilancia, en sustitución del anteriormente vigente RD 1344/2007. Así, el pasado 26 de julio, el Consejo de Ministros aprobaba el Real Decreto 577/2013, de 26 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.
En el ámbito de las obligaciones de evaluación continuada de la relación beneficio-riesgo y actualización de las condiciones de autorización (art. 12, RD 577/2013), el titular de la autorización de comercialización de un medicamento determinado deberá, para los medicamentos sujetos a seguimiento adicional, incluir en la ficha técnica y el prospecto el símbolo, seguido de la frase y explicación acordados por las autoridades competentes de la Unión Europea; asimismo, estará obligado a incluir información sobre el estatus de seguimiento adicional en cualquier tipo de material para difusión a los profesionales sanitarios, incluyendo aquellos para su difusión a los pacientes a través de los profesionales sanitarios.
La lista de medicamentos sujetos a seguimiento adicional se publica en el portal web europeo de medicamentos y en el portal web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Para identificar estos medicamentos, en la ficha técnica, prospecto y material informativo elaborado por los laboratorios farmacéuticos, se incluirá un triángulo negro invertido (¥) y una leyenda que indique que el medicamento está sujeto a seguimiento adicional. A partir del 1 septiembre de 2013, todos los medicamentos que se autorizan y están sometidos a seguimiento adicional ya incluyen esta información en la ficha técnica y el prospecto. Los autorizados entre el 1 enero de 2011 y el 31 agosto de 2013, la incluirán progresivamente antes del 1 enero de 2014.
Con la identificación introducida para los medicamentos sometidos a seguimiento adicional desaparece en España el pictograma de nuevos principios activos, el triángulo amarillo (£), que hasta ahora diferenciaba a aquellos medicamentos con nuevos principios activos y, en casos excepcionales, a aquellos cuyo principio activo aun no siendo nuevo constituía un uso nuevo y diferente del medicamento y, por consiguiente, con información limitada sobre su seguridad. Por lo tanto, el triángulo amarillo desaparece de los materiales que se distribuyan en adelante a profesionales sanitarios, sustituyéndose en su caso por el de seguimiento adicional (¥).
Anexo 2. nuevas formulaciones y cambio de dosificación de medicamentos
Tenofovir: nueva formulación en gránulos para administración oral
Tenofovir es un análogo del nucleótido adenosina-5-monofosfato con actividad frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) y frente al virus de la hepatitis B (VHB). Se formula en forma de tenofovir disoproxil fumarato. Sus indicaciones terapéuticas son las siguientes:
• Tratamiento de adultos infectados por el VIH-1, en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Además, está indicado para el tratamiento de adolescentes infectados por el VIH-1, con resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa (INTI) o toxicidades que impidan el uso de fármacos de primera línea, de 12 a < 18 años.
• Tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con evidencia de resistencia del VHB a lamivudina. Esta nueva indicación, desde marzo de 2013, se basa en la actividad antiviral demostrada por tenofovir disoproxil fumarato frente al VHB in vitro y clínicamente en adultos y adolescentes.
Tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco que tras ser absorbido sufre transformación en el principio activo tenofovir, análogo del nucleótido adenosina-5-monofosfato. Posteriormente, tenofovir se transforma en el metabolito activo, difosfato de tenofovir, con una semivida intracelular de 10 h en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) activadas y de 50 h en dichas células en reposo. El difosfato de tenofovir inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB al competir con el sustrato endógeno desoxirribonucleótido por el sitio de unión y se incorpora al ADN provocando la terminación de la cadena.
Hasta marzo de 2013, tenofovir disoproxil se presentaba únicamente en comprimidos recubiertos con película (123, 163, 204 y 245 mg) que son de liberación inmediata. Tenofovir comenzó a estar disponible en forma de gránulos para administración oral (33 mg/g), para quienes no es adecuada una forma farmacéutica sólida, desde que se añadió la nueva indicación en la hepatitis B crónica, en marzo de 2013, fecha en la que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) adoptó una opinión positiva sobre la recomendación de una variación de los términos de autorización de comercialización del medicamento que contiene tenofovir disoproxil.
Hidrocortisona: comprimidos de liberación modificada. Tratamiento de la insuficiencia adrenal en adultos
El cortisol es el principal glucocorticoide secretado por la corteza adrenal. La hidrocortisona es un corticosteroide de uso sistémico que se administra como tratamiento de sustitución para recuperar los niveles normales de cortisol en pacientes adultos con insuficiencia adrenal. Los glucocorticoides son esteroides importantes para el metabolismo intermediario, la función inmune, el tejido musculoesquelético y conectivo y el cerebro.
La insuficiencia adrenal es una enfermedad endocrina rara asociada a un aumento de la mortalidad si se deja sin tratar. Puede ser debida a un fallo primario de las glándulas suprarrenales (insuficiencia adrenal primaria) o al mal funcionamiento del eje hipotalámico-hipófisis-adrenal (HPA) (insuficiencia adrenal secundaria). Los síntomas iniciales son inespecíficos, por lo que a menudo hay un retraso en el diagnóstico. La terapia actual con los glucocorticoides disponibles se ha asociado con una disminución de la calidad de vida en pacientes con insuficiencia adrenal tratada, así como con el aumento de la mortalidad y la morbilidad, probablemente relacionadas tanto con la sobredosificación como con la falta de hidrocortisona, asociada con los picos y valles en las concentraciones plasmáticas no fisiológicas a que da lugar el fármaco durante 24 h.
La educación terapéutica adecuada de los pacientes en cuanto a la adhesión al tratamiento es importante para evitar problemas en situaciones críticas. A pesar de ello, la tasa de mortalidad por insuficiencia adrenal aguda, incluso después de infecciones leves, es preocupante. Por tanto, la terapia de sustitución con glucocorticoides debe proporcionar no solo una dosis óptima y una distribución circadiana fisiológica, sino que también debe contemplar las dosis más altas que se requieren durante las condiciones intercurrentes con el fin de reducir al mínimo el riesgo de insuficiencia adrenal aguda. Aunque la secreción y concentración de cortisol aumentan durante las situaciones graves de estrés (cirugía mayor, infección, etc.), no hay estudios disponibles que detallen las concentraciones de cortisol durante dichas situaciones. El procedimiento habitual en estos casos es doblar la dosis de hidrocortisona en cada toma. Este enfoque puede no ser suficiente debido a que la biodisponibilidad de hidrocortisona no está linealmente relacionada con la dosis administrada, con independencia del tipo de hidrocortisona que se utilice.
La disponibilidad de un nuevo medicamento que contiene hidrocortisona con una liberación dual modificada (inmediata y retardada), que requiere una única dosis diaria, puede simplificar el tratamiento, mejorar el cumplimiento del mismo y la calidad de vida, y disminuir la morbilidad y mortalidad. En julio de 2011, el CHMP recomendó la autorización de comercialización de esta nueva formulación que contiene 5 y 20 mg de hidrocortisona, respectivamente, para el tratamiento de la insuficiencia adrenal en adultos.
Johannsson y colaboradores desarrollaron una nueva formulación de hidrocortisona de liberación dual modificada que permite una mejor reproducción del perfil fisiológico de cortisol. Esta nueva formulación se probó inicialmente en voluntarios sanos, en los que mostró una alta biodisponibilidad, un perfil de cortisol sérico muy similar al fisiológico (a excepción del aumento de la mañana) y una absorción intestinal adecuada incluso en presencia de alimentos, lo que condujo a la realización de ensayos clínicos.
Así, en un estudio prospectivo reciente en el que se documentaron aproximadamente 300 episodios de enfermedad intercurrente, se observó que si se aumentaba el número de dosis diarias de hidrocortisona de liberación dual modificada (cada 8 ± 2 h), se lograba una relación más lineal entre la dosis administrada y la exposición al cortisol. También se observaron menos fluctuaciones y mejor cobertura de las concentraciones de cortisol durante 24 h en comparación con la duplicación de la dosis en una sola dosis diaria, con lo que se minimiza el riesgo de crisis adrenal. Por tanto, en los pacientes con enfermedades no graves, en los que no está indicada la administración de hidrocortisona parenteral, la formulación de hidrocortisona de liberación dual modificada, administrada en 2 o 3 dosis diarias, puede ser un mejor tratamiento que la duplicación de la dosis estándar.
En un estudio de 12 semanas, se observó que la frecuencia y el tipo de reacciones adversas a que da lugar la nueva formulación de liberación modificada de hidrocortisona son similares a las de los comprimidos de hidrocortisona administrados 3 veces al día. Hubo un incremento inicial en la frecuencia de reacciones adversas -1 de cada 5 pacientes-, observado hasta las 8 semanas después del primer cambio de los comprimidos convencionales de hidrocortisona a los comprimidos de liberación modificada. Sin embargo, estas reacciones adversas (dolor abdominal, diarrea, náuseas y fatiga) fueron de leves a moderadas, transitorias, de corta duración, aunque pueden requerir un ajuste de dosis o añadir medicación concomitante.
Las dosis orales de sustitución con la nueva formulación de liberación modificada de hidrocortisona deben adaptarse individualmente de acuerdo con la respuesta clínica. La dosis de mantenimiento habitual es de 20-30 mg/ día administrados una sola vez al día, por la mañana. En los pacientes con alguna producción residual de cortisol podría ser suficiente una dosis menor. Debe utilizarse la dosis de mantenimiento más baja que sea posible. En las situaciones en las que el organismo se expone a un estrés físico o mental excesivo, el paciente podría necesitar comprimidos de hidrocortisona de liberación inmediata, sobre todo por las tardes/noches, como tratamiento de sustitución adicional.
Al cambiar a los pacientes de un tratamiento de sustitución con hidrocortisona oral convencional 3 veces al día a la nueva formulación, puede administrarse la misma dosis total diaria. Puesto que la biodisponibilidad de la dosis diaria de la nueva formulación es menor y la variabilidad en la absorción es mayor que la de los comprimidos convencionales de hidrocortisona administrados 3 veces al día, debe vigilarse la respuesta clínica y, por tanto, podría requerirse una mayor individualización de la dosis. No se ha estudiado el cambio de comprimidos de hidrocortisona 2 veces al día, acetato de cortisona o glucocorticoides sintéticos a la nueva formulación, pero en estos casos se recomienda administrar una dosis diaria de la nueva formulación equivalente a la de hidrocortisona; podría requerirse una mayor individualización de la dosis.
En los cuadros intercurrentes hay que tener muy presente el riesgo de insuficiencia adrenal aguda. En los casos graves es preciso aumentar la dosis inmediatamente, y ha de sustituirse la administración oral de hidrocortisona por un tratamiento parenteral. La administración parenteral de hidrocortisona está justificada durante los episodios transitorios del tipo de las infecciones graves -gastroenteritis asociada a vómitos o diarrea-, la fiebre alta de cualquier etiología o el estrés físico intenso, como los accidentes graves y las intervenciones quirúrgicas con anestesia general. En las situaciones menos graves en que no sea necesaria la administración parenteral de hidrocortisona, como en las infecciones leves, la fiebre de cualquier etiología y las situaciones estresantes del tipo de las intervenciones de cirugía menor, ha de aumentarse temporalmente la dosis oral diaria normal; el aumento de la dosis diaria total de la nueva formulación debe hacerse administrando la dosis de mantenimiento 2 o 3 veces al día a intervalos de 8 ± 2 h (se aumenta el número de tomas, no la dosis de la mañana). En lugar de la nueva formulación o añadidos a la misma pueden administrarse comprimidos de hidrocortisona de liberación inmediata, a juicio del médico responsable. Una vez finalizado el episodio intercurrente, los pacientes pueden volver a la dosis normal de mantenimiento de la nueva formulación.
Los médicos prescriptores deben extremar la precaución al prescribir agomelatina a pacientes con niveles elevados de transaminasas antes del tratamiento o que presenten factores de riesgo de daño hepático (obesidad/sobrepeso/esteatosis hepática no alcohólica, consumo considerable de alcohol o uso concomitante de otros medicamentos asociados también con riesgo de daño hepático, diabetes)
Doripenem: cambio de dosificación y duración de tratamiento en el abordaje terapéutico de la neumonía nosocomial
Doripenem es un antibiótico carbapenem autorizado en España desde 2008 e indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos: neumonía nosocomial (incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica), infecciones intraabdominales complicadas e infecciones urinarias complicadas.
La neumonía nosocomial es una enfermedad caracterizada por la inflamación del parénquima pulmonar, causada por agentes infecciosos no presentes, ni en incubación, en el momento del ingreso hospitalario; por tanto, los síntomas se desarrollan 48-72 h tras el ingreso hospitalario o dentro de los 7 días posteriores al alta. La neumonía asociada a ventilación mecánica es una neumonía nosocomial que se desarrolla a partir de las 48 h de la intubación endotraqueal para la ventilación mecánica y que no estaba presente, ni en periodo de incubación, en el momento de la intubación. También se incluye la neumonía nosocomial diagnosticada en las 72 h siguientes a la extubación y retirada de la ventilación mecánica. La asistencia respiratoria mecánica y la instrumentación de las vías aéreas rompen las barreras naturales y favorecen la aspiración de microorganismos. La obstrucción de las vías aéreas predispone a la infección respiratoria debido a la falta de eliminación de las secreciones orales, con el consiguiente desarrollo bacteriano.
La neumonía nosocomial es, después de la infección urinaria, la infección de origen hospitalario más frecuente y la que se asocia con una mayor morbilidad, mortalidad y coste económico. La incidencia es de 5 a 10 casos por 1.000 ingresos hospitalarios, y un 30% ocurre en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) (más del 85% en pacientes intubados).
Pseudomonas aeruginosa es un bacilo Gram(-) no fermentador causante, principalmente, de infecciones intrahospitalarias y, concretamente, de infecciones adquiridas en las UCI, destacando la neumonía asociada a ventilación mecánica. Otro grupo de pacientes que son infectados frecuentemente por P. aeruginosa son aquellos con enfermedades crónicas pulmonares, como los afectados de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquiectasias o de fibrosis quística. Con menor frecuencia, P. aeruginosa también es causante de infecciones en pacientes neutropénicos, con infección por VIH y en pacientes quemados. La neumonía causada por P. aeruginosa se encuentra entre las neumonías más frecuentes y generalmente también más graves dentro del conjunto de las neumonías nosocomiales y especialmente entre las que se desarrollan en los pacientes críticos y ventilados mecánicamente.
Doripenem es el antibiótico carbapenem más recientemente introducido en la terapéutica, con un amplio espectro de actividad antimicrobiana tanto frente a bacterias Gram(+) como Gram(-). La potente actividad antibacteriana in vitro de doripenem frente a Pseudomonas aeruginosa se traduce en resultados favorables de tratamiento en pacientes con infección nosocomial grave o en pacientes inmunodeprimidos.
La pauta de administración de doripenem (dosis y tiempo de tratamiento) se ha modificado en el abordaje terapéutico de la neumonía nosocomial (incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica). La dosis de doripenem que se recomendaba hasta junio de 2012 para el tratamiento de la neumonía nosocomial (incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica) era de 500 mg cada 8 h por vía intravenosa, a lo largo de un tiempo de perfusión de 1 o 4 h. La duración habitual del tratamiento era de 5-14 días en función de la gravedad, el foco de infección y la respuesta clínica del paciente.
Una de las estrategias en el uso apropiado de antibióticos para maximizar los efectos antimicrobianos y prevenir el desarrollo de bacterias resistentes a los mismos consiste en la administración de antibióticos con una dosis suficiente y durante un periodo de tiempo adecuado. Los análisis farmacocinéticos pueden orientar el tratamiento adecuado de las enfermedades infecciosas. La monitorización terapéutica del fármaco en sangre es por lo general una medida de fácil acceso para predecir los efectos antibacterianos. Los datos preliminares indican que la actividad de doripenem se optimiza mediante la maximización del intervalo de tiempo en que la concentración plasmática del fármaco se mantiene por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI). La CMI es, por tanto, un índice crítico estrechamente relacionado con la eficacia terapéutica antimicrobiana. Sin embargo, los datos clínicos disponibles de doripenem son aún limitados para avalar enteramente este enfoque. Se necesitan estudios adicionales para documentar el impacto de la optimización de la dosis farmacodinámica en los resultados clínicos.
Para maximizar la actividad antibacteriana, los carbapenemes se administran en dosis divididas con un tiempo de infusión prolongado. Estos regímenes se basan principalmente en los datos farmacodinámicos que se han obtenido en ensayos preclínicos y en ensayos clínicos de fase 1. Dado que los pacientes críticos poseen diversas comorbilidades, su metabolismo y eliminación de fármacos pueden variar con respecto a los voluntarios sanos. La edad también puede influir en la farmacocinética, dando lugar a una mayor exposición a los fármacos en pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, los regímenes de dosificación para pacientes de edad avanzada con enfermedad infecciosa grave deben basarse en la información procedente de los datos farmacodinámicos y farmacocinéticos de esos pacientes. Sin embargo, la información farmacocinética de carbapenemes es limitada en pacientes con enfermedades infecciosas graves y en pacientes mayores. Como alternativa, se utilizan datos correspondientes a concentraciones plasmáticas de fármaco obtenidas en los ensayos clínicos de fase 1.
Existe una gran variabilidad en la respuesta de las personas a los fármacos AINE, con base en la carga genética. El reto en un futuro próximo consistirá en el desarrollo de biomarcadores útiles para identificar a los individuos que reaccionan anormalmente a la inhibición de la ciclooxigenasa
El CHMP inició una revisión de doripenem acerca de su balance beneficio-riesgo en el tratamiento de la neumonía nosocomial tras conocerse los resultados de un ensayo clínico (DORINOS3008) realizado con este fármaco en pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica, y que fue interrumpido de forma prematura. El objetivo de este estudio clínico era investigar los efectos del tratamiento con doripenem cuando se administraba en dosis superiores a las que previamente estaban autorizadas. La pauta de administración de doripenem fue de 1 g cada 8 h durante 7 días, mientras que el grupo de comparación recibió 1 g de imipenem-cilastatina cada 8 h durante 10 días. La tasa de curación clínica fue inferior en el grupo de pacientes tratados con doripenem en comparación con el grupo tratado con imipenem-cilastatina. La tasa de mortalidad resultó numéricamente superior en el grupo de pacientes tratados con doripenem. Con la revisión del CHMP, en la que también se tuvieron en cuenta el resto de ensayos clínicos, se concluyó que, tanto la dosis como el tiempo de tratamiento recomendados de doripenem para el abordaje terapéutico de la neumonía nosocomial (incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica) pueden no ser suficientes para obtener los beneficios esperados en los pacientes afectados por esta patología. Los análisis detallados de los datos de todos los estudios de doripenem en pacientes con neumonía asociada a ventilación y una amplia experiencia clínica de tratamiento con carbapenemes en este grupo de pacientes, indica que la duración de la terapia establecida con doripenem contribuye al resultado inferior en el grupo de doripenem en DORINOS3008.
Con base en los resultados de DORINOS3008, se han llevado a cabo estudios adicionales de fase 1 y 2 con 1 g de dosificación, así como 2 estudios pivotales de fase 3 con 500 mg de dosificación, que han permitido finalmente actualizar la ficha técnica del medicamento que contiene doripenem. Las nuevas recomendaciones de uso de doripenem, desde junio de 2012, dirigidas a los profesionales sanitarios son actualmente las siguientes:
• Duración del tratamiento: en la neumonía nosocomial (incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica) se establece como duración habitual de tratamiento 10 a 14 días. Para infecciones por patógenos Gram(-) no fermentadores se considerarán periodos de tratamiento en el rango superior recomendado.
• Dosificación: la dosis de 500 mg puede no ser suficiente para tratar a todos los pacientes con neumonía nosocomial (incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica). Se valorará administrar 1 g de doripenem cada 8 h durante un tiempo de perfusión de 4 h cuando exista:
- un aumento del aclaramiento renal (aclaramiento de creatinina ≥ 150 ml/ min) y/o
- infección por patógenos Gram(-) no fermentadores, como Pseudomonas spp. y Acinetobacter spp.
- Cuando se sospeche o confirme la existencia de infección por Pseudomonas aeruginosa, se valorará la posibilidad de utilizar además un aminoglucósido.
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