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REVISIÓN
Carcinoma diferenciado de tiroides familiar: más allá de las formas sindrómicas
Familial non medullary thyroid carcinoma: Beyond the syndromic forms
Aida Oroisa,b,
Autor para correspondencia
aorois@clinic.cat

Autor para correspondencia.
, Mireia Morab,c,d,e, Irene Halperinb, Josep Oriolac,d,f
a Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitari Mútua de Terrassa, Terrassa, Barcelona, España
b Servicio de Endocrinología y Nutrición, ICMDM, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España
c Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, España
d Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
e Centro de Investigación Biomédica en Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Madrid, España
f Servicio de Bioquímica y Genética Molecular, CDB, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España
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ocasionando los carcinomas medulares de tiroides &#40;CMT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen familias en las que concurren varios pacientes afectos de c&#225;ncer de tiroides&#46; Su abordaje asistencial integral&#44; que posiblemente incluye asesoramiento gen&#233;tico&#44; requiere conocer las bases gen&#233;ticas de la enfermedad&#46; En el caso del CMT familiar &#40;hasta un 25&#37; de los CMT&#41;&#44; se sabe que el protooncog&#233;n RET es el principal protagonista implicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La presencia de mutaciones germinales en RET se asocia con el CMT hereditario o la neoplasia endocrina m&#250;ltiple tipo 2&#44; con un patr&#243;n de herencia autos&#243;mica dominante &#40;HAD&#41;&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha avanzado mucho en el conocimiento gen&#233;tico de esta patolog&#237;a&#44; e incluso se ha podido establecer una estrecha correlaci&#243;n genotipo-fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en esta revisi&#243;n nos centraremos en el carcinoma familiar no medular&#44; cuya base hereditaria conocemos mucho menos&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer paso es definir esta entidad&#58; el carcinoma diferenciado &#40;o no medular&#41; de tiroides familiar&#44; tambi&#233;n conocido como FNMTC &#40;<span class="elsevierStyleItalic">familial non-medullary thyroid cancer</span>&#41;&#44; se define por la presencia de esta neoplasia en dos o m&#225;s familiares de primer grado&#44; siempre y cuando no haya otros factores predisponentes como radiaci&#243;n o deficiencia de yodo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; debemos saber que la prevalencia de FNMTC no es desde&#241;able&#58; se estima que hasta el 9&#37; de los carcinomas no medulares de tiroides presentan un componente hereditario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Por tanto&#44; es lo suficientemente frecuente como para que identifiquemos algunos casos en nuestro &#225;mbito cl&#237;nico&#59; y al mismo tiempo es tan infrecuente como para que debamos aunar esfuerzos multic&#233;ntricos con el fin de reunir una casu&#237;stica que permita avanzar en su investigaci&#243;n&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En tercer lugar&#44; una vez identificados los posibles FNMTC&#44; debemos distinguir entre los casos sindr&#243;micos y no sindr&#243;micos&#46; Es decir&#44; &#191;el FNMTC se presenta de manera aislada&#44; o bien es parte del espectro fenot&#237;pico de un s&#237;ndrome&#63; En el 95&#37; de los casos estaremos ante un FNMTC no sindr&#243;mico&#46; No obstante&#44; alrededor del 5&#37; de los casos de FNMTC aparece en el seno de s&#237;ndromes gen&#233;ticos bien caracterizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; que debemos conocer por sus posibles repercusiones sist&#233;micas&#44; que exigen un abordaje multidisciplinar&#46;El objetivo de la presente revisi&#243;n es resumir el conocimiento que existe hasta la actualidad sobre las bases gen&#233;ticas del FNMTC&#44; centr&#225;ndonos en el no sindr&#243;mico&#46; Para ello&#44; se procedi&#243; a la b&#250;squeda bibliogr&#225;fica en la base de datos MEDLINE&#44; y se seleccionaron las revisiones o art&#237;culos originales m&#225;s relevantes publicados durante los &#250;ltimos 20 a&#241;os &#40;1999-2020&#41;&#44; en relaci&#243;n con este tema&#46; Las palabras clave empleadas en la b&#250;squeda fueron &#171;<span class="elsevierStyleItalic">thyroid cancer</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">familial</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">genetics</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">germline mutations</span>&#187; y &#171;<span class="elsevierStyleItalic">non-medullary</span>&#187;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Carcinoma no medular de tiroides familiar sindr&#243;mico</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en d&#237;a se reconocen los siguientes cinco s&#237;ndromes que cursan con FNMTC&#44; cuyos genes involucrados ya han sido descritos y que repasaremos a continuaci&#243;n someramente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; En otros s&#237;ndromes como el McCune-Albright&#44; el Peutz-Jeghers o el de ataxia-telangiectasia&#44; se ha sugerido asimismo una predisposici&#243;n al c&#225;ncer diferenciado de tiroides no medular&#44; pero &#233;sta no se encuentra claramente establecida&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">S&#237;ndrome de Gardner &#91;MIM&#58; 175100&#93;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de Gardner es un s&#237;ndrome de HAD&#44; causado por mutaciones germinales en el gen supresor tumoral <span class="elsevierStyleItalic">APC</span> &#40;cromosoma 5q21&#41;&#46; Se trata de una variante de la poliposis adenomatosa familiar&#44; en la que adem&#225;s concurren manifestaciones extracol&#243;nicas&#46; Cl&#237;nicamente cursa con poliposis&#47;neoplasia col&#243;nica&#44; osteomas&#44; quistes epidermoides y tumores dermoides&#44; entre otros&#46; Entre un 2-12&#37; de los pacientes pueden desarrollar CDT&#44; habitualmente a edades j&#243;venes&#44; y como primera manifestaci&#243;n del s&#237;ndrome hasta en un tercio de los casos&#46; Concretamente se asocia a la variante cribiforme-morular del carcinoma papilar&#44; por lo que ante cualquier paciente con dicha histolog&#237;a debemos descartar que no se trate de la manifestaci&#243;n inicial de un s&#237;ndrome de Gardner<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">S&#237;ndrome de Cowden &#91;MIM&#58; 158350&#93;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201;ste es un s&#237;ndrome de HAD asociado a mutaciones inactivadoras en l&#237;nea germinal en el gen supresor <span class="elsevierStyleItalic">PTEN</span> &#40;cromosoma 10q22&#41;&#46; Los pacientes padecen m&#250;ltiples hamartomas y mayor riesgo de c&#225;ncer de endometrio y mama&#44; y hasta 2&#47;3 de los pacientes tienen patolog&#237;a tiroidea&#44; principalmente bocio multinodular &#40;BMN&#41; y CDT &#40;este &#250;ltimo en un 3-14&#37; de los casos&#44; y fundamentalmente de estirpe folicular&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En pacientes en los que no se hallan mutaciones en PTEN &#40;hasta un 15&#37;&#41;&#44; deber&#237;an considerarse otros genes m&#225;s infrecuentemente asociados al s&#237;ndrome de Cowden&#44; tales como <span class="elsevierStyleItalic">SDHB-D</span>&#44; la hipermetilaci&#243;n del promotor de <span class="elsevierStyleItalic">KLLN</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span> y <span class="elsevierStyleItalic">AKT1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">RASAL1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">SEC23B</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Complejo de Carney &#91;MIM&#58; 160980&#93;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un s&#237;ndrome de HAD debido a mutaciones germinales en el gen supresor <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span> &#40;cromosoma 17q22-24&#41;&#44; que provoca hiperpigmentaci&#243;n cut&#225;nea &#40;a destacar l&#233;ntigos y nevus azules&#41;&#44; mixomas en m&#250;ltiples localizaciones y patolog&#237;a endocrina hipofisaria&#44; suprarrenal&#44; gonadal&#44; y&#47;o tiroidea&#46; Hasta un 15&#37; de los afectados pueden presentar adenomas y m&#225;s raramente carcinomas de tiroides&#46; No ha de confundirse con el t&#233;rmino &#171;tr&#237;ada de Carney&#187; &#40;asociaci&#243;n de tumor del estroma gastrointestinal &#91;GIST&#93; &#43; condroma pulmonar &#43; paraganglioma&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">S&#237;ndrome de <span class="elsevierStyleItalic">DICER1</span> &#91;MIM&#58; 606241&#93;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De HAD&#44; y de descripci&#243;n m&#225;s reciente&#44; se relaciona con mutaciones germinales en <span class="elsevierStyleItalic">DICER1</span> &#40;cromosoma 14q32&#41;&#44; que codifica una ribonucleasa&#44; predisponiendo a m&#250;ltiples tumores en la infancia como el blastoma pleuropulmonar&#44; as&#237; como al bocio multinodular &#40;BMN&#41; y CDT&#46; Es un gen a tener en cuenta fundamentalmente en las neoplasias tiroideas en edad pedi&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Progeria o s&#237;ndrome de Werner &#91;MIM&#58; 277700&#93;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es el &#250;nico de estos s&#237;ndromes de herencia autos&#243;mica recesiva &#40;HAR&#41;&#44; originado por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">WRN</span> &#40;cromosoma 8p11&#8211;12&#41;&#44; que codifica una helicasa implicada en el mantenimiento de los tel&#243;meros&#46; Sus caracter&#237;sticas cl&#237;nicas incluyen talla baja&#44; m&#250;ltiples neoplasias &#40;entre ellas de tiroides&#44; hasta en un 20&#37; de los casos&#41;&#44; y lo m&#225;s distintivo&#58; un envejecimiento prematuro&#46; Es muy infrecuente fuera de Jap&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Carcinoma no medular de tiroides familiar&#44; no sindr&#243;mico</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de nuestros pacientes con c&#225;ncer de tiroides presentan subtipos histol&#243;gicos no medulares &#40;mayoritariamente carcinomas papilares o foliculares&#41;&#44; que en aproximadamente el 9&#37; presentan antecedentes familiares&#46; Excluyendo los pocos que aparecen en el seno de los s&#237;ndromes comentados&#44; el resto son no sindr&#243;micos&#44; y su gen&#233;tica est&#225; a&#250;n por dilucidar&#46; Seguidamente&#44; revisaremos las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los FNMTC no sindr&#243;micos&#44; para posteriormente centrarnos en los genes de susceptibilidad descritos hasta la fecha&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hace m&#225;s de 10 a&#241;os que el FNMTC es reconocido como una enfermedad con entidad propia&#44; que representa aproximadamente el 3&#44;2-6&#44;2&#37; de todos los c&#225;nceres de tiroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Sin embargo&#44; y dada la alta prevalencia e incidencia de c&#225;ncer de tiroides en la poblaci&#243;n general &#40;se diagnostican 15&#44;8 nuevos casos&#47;100&#46;000 habitantes&#47;a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#41;&#44; surge la duda de si en realidad la presencia de dos o m&#225;s casos de c&#225;ncer no medular de tiroides en una misma familia no podr&#237;an deberse al azar&#46; Tras un complejo an&#225;lisis estad&#237;stico&#44; Charkes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> concluy&#243; que alrededor del 62&#37; de las familias con dos casos pueden tratarse de fenocopias &#40;dos casos espor&#225;dicos asociados por azar&#41;&#46; En cambio&#44; si hay tres miembros afectos&#44; la probabilidad de que sea realmente hereditario es del 96&#37;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha observado que el FNMTC presenta HAD&#44; con expresividad variable y penetrancia incompleta&#46; La mayor&#237;a de los FNMTC son carcinomas papilares &#40;&#8776; 90&#37;&#41;&#44; seguidos de foliculares&#44; al igual que en los carcinomas no medulares espor&#225;dicos&#46; Dentro de la misma familia pueden coexistir diferentes variantes histol&#243;gicas&#46; Respecto a alteraciones moleculares a nivel som&#225;tico&#44; al comparar las muestras de tiroidectom&#237;a&#47;punci&#243;n aspiraci&#243;n con aguja fina &#40;PAAF&#41; de los pacientes con FNMTC con las de los pacientes con CDT sin antecedentes familiares&#44; no se observaron diferencias significativas en cuanto a frecuencia&#44; ni tipo de mutaciones som&#225;ticas&#44; con presencia de la mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> Val600Glu o mutaciones en NRAS o reordenamientos <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#47;PTC en un porcentaje muy similar de casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Esto va en favor de que las causantes de la enfermedad sean mutaciones en l&#237;nea germinal&#44; sin que las mutaciones som&#225;ticas jueguen un papel crucial en la tumorog&#233;nesis&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Globalmente&#44; las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas son similares&#44; con una predominancia femenina en algunos estudios &#40;proporci&#243;n 2-3&#47;1&#41;&#46; Como rasgos diferenciales&#44; el FNMTC suele presentarse con una edad menor al diagn&#243;stico&#44; en torno a los 43 a&#241;os &#8211;versus los 48 a&#241;os del CDT espor&#225;dico&#8211;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Incluso estudios recientes sugieren que la segunda generaci&#243;n de afectos por el FNMTC podr&#237;a presentar un &#171;fen&#243;meno de anticipaci&#243;n&#187;&#44; con un diagn&#243;stico a edad m&#225;s temprana y una enfermedad m&#225;s agresiva que en sus antecesores&#44; sin descartar que en parte pueda ser debido a una m&#225;s pronta observaci&#243;n de estas personas debido a sus antecedentes familiares&#46; Tambi&#233;n habr&#237;a mayor proporci&#243;n de varones afectos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; en el FNMTC se ha descrito una mayor agresividad tumoral&#44; seg&#250;n un metaan&#225;lisis de 2015 que incluy&#243; 12 estudios con resultados bastante dispares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Concretamente&#44; se observ&#243; mayor presencia de adenopat&#237;as y extensi&#243;n extratiroidea&#44; mayor tasa de multifocalidad y de recurrencia&#44; y menor supervivencia libre de progresi&#243;n&#44; especialmente en los estudios que incluyeron familias con al menos tres miembros afectos&#59; las diferencias en las familias con s&#243;lo dos miembros afectos eran menos claras&#46; En la misma l&#237;nea&#44; Ya-Bing Zhang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> describen mayor agresividad en familias con tres o m&#225;s miembros con FNMTC&#44; sugiriendo que posiblemente los estudios deber&#237;an focalizarse en estas familias con mayor n&#250;mero de pacientes afectados&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha investigado la utilidad de llevar a cabo un cribado de CDT en personas con familiares que sufren esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En este estudio prospectivo de cinco a&#241;os&#44; el CDT fue detectado por cribado en un 4&#44;6&#37; de los individuos en riesgo de familias de dos miembros afectos&#44; mientras que en las familias de &#8805; 3 miembros afectos&#44; el cribado detect&#243; un 22&#44;7&#37; de CDT&#44; concluy&#233;ndose que esta b&#250;squeda activa deber&#237;a ser considerada en estas &#250;ltimas&#46; Es decir&#44; cuantas m&#225;s personas afectas&#44; mayor es el riesgo de que m&#225;s miembros de la familia padezcan la patolog&#237;a&#44; y estar&#237;a m&#225;s indicado plantear una b&#250;squeda activa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Tambi&#233;n documentaron que los FNMTC detectados por cribado ten&#237;an menor tama&#241;o tumoral&#44; menor tasa de adenopat&#237;as y un tratamiento quir&#250;rgico y de radioyodo menos agresivo que los casos &#237;ndice<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Pese a todo&#44; en las &#250;ltimas gu&#237;as de manejo del CDT de la <span class="elsevierStyleItalic">American Thyroid Association</span> &#40;ATA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; no se posicionan en favor o en contra del cribado familiar&#44; ya que la reducci&#243;n de la morbi-mortalidad no est&#225; demostrada&#46; En realidad&#44; esta demostraci&#243;n es poco factible en una enfermedad con una supervivencia a los 10 a&#241;os del 95-97&#37;&#46; Triponez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> compararon la supervivencia de pacientes con FNMTC con la de sus familiares no afectos y con poblaci&#243;n general&#44; y observaron una supervivencia m&#225;s corta en los pacientes cuyas familias eran de tres o m&#225;s miembros afectos&#46; Sin embargo&#44; no compararon con CDT espor&#225;dicos&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso&#44; la mayor&#237;a de las publicaciones reconocen que la mayor agresividad del FNMTC sigue siendo hoy un tema de debate debido a la heterogeneidad de los estudios&#44; fundamentalmente retrospectivos&#46; Esta controversia se extrapola al seguimiento y tratamiento de dichos tumores&#46; Recientemente&#44; se ha sugerido que el tratamiento quir&#250;rgico inicial del FNMTC deber&#237;a ser m&#225;s agresivo&#44; una vez m&#225;s&#44; en familias con &#8805; tres miembros afectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; De hecho&#44; en las &#250;ltimas gu&#237;as de manejo del CDT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> se aboga por la tiroidectom&#237;a total y la terapia con radioyodo en pacientes con antecedentes familiares de CDT&#46; Alg&#250;n estudio sugiere adem&#225;s que&#44; dado que estos pacientes podr&#237;an tener m&#225;s adenopat&#237;as&#44; habr&#237;a que considerar la realizaci&#243;n de linfadenectom&#237;a central junto a la tiroidectom&#237;a total<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Lo que no estar&#237;a indicado es la tiroidectom&#237;a total profil&#225;ctica&#44; pues a&#250;n no hemos identificado las causas gen&#233;ticas de la enfermedad que permitan detectar a los portadores&#44; y adem&#225;s no existe una penetrancia completa&#46; En cuanto a la PAAF&#44; actualmente se recomienda en lesiones nodulares por encima de 1 cm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> &#40;en las anteriores gu&#237;as de la ATA de 2009&#44; se recomendaba tambi&#233;n en n&#243;dulos subcentim&#233;tricos&#41;&#46; Se ha descrito que la PAAF en los pacientes con FNMTC podr&#237;a tener m&#225;s falsos negativos&#44; dado que estos pacientes suelen tener una alta incidencia de enfermedad maligna multifocal&#44; coexistente con n&#243;dulos benignos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; parece razonable considerar la presencia de un componente familiar como un factor de riesgo m&#225;s a tener en cuenta en el manejo personalizado del c&#225;ncer de tiroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; especialmente en familias con &#8805; 3 miembros afectos&#44; dada la alta probabilidad de que sea hereditario&#44; y no por asociaci&#243;n casual&#59; as&#237; como a la vista de los estudios que en este subgrupo han demostrado mayor agresividad tumoral y mayor beneficio de un cribado precoz&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Bases gen&#233;ticas</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien el FNMTC es una enfermedad relativamente poco prevalente&#44; representa un esfuerzo de recursos significativo para el sistema nacional de salud&#44; principalmente por el actual desconocimiento de sus determinantes hereditarios&#44; y de sus posibles diferencias cl&#237;nicas respecto a la enfermedad espor&#225;dica&#46; Estas circunstancias dificultan su diagn&#243;stico precoz &#40;en estadios en los que el tratamiento es m&#225;s resolutivo&#41;&#44; y hace inviable el consejo gen&#233;tico que&#44; adem&#225;s del impacto sanitario&#44; es una demanda creciente de la sociedad actual&#46; Conocer la mutaci&#243;n implicada en una neoplasia gen&#233;tica tendr&#237;a como consecuencia directa permitir el estudio familiar&#44; identificar a las personas portadoras de la mutaci&#243;n&#44; concentrar en estas personas los esfuerzos diagn&#243;sticos y terap&#233;uticos&#44; y poder incidir precozmente en el curso de estas neoplasias&#46; Asimismo&#44; se evitar&#237;a tener que seguir cl&#237;nicamente a todos los familiares no portadores&#46; Por otra parte&#44; la historia cient&#237;fica reciente nos se&#241;ala que la identificaci&#243;n de genes causales de neoplasias hereditarias ha permitido un enorme avance en el conocimiento de la oncog&#233;nesis en los casos espor&#225;dicos &#40;mucho m&#225;s prevalentes&#41;&#44; en la identificaci&#243;n de componentes y v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n celulares implicadas&#44; y en el dise&#241;o de mol&#233;culas capaces de modular estas v&#237;as y ejercer acciones terap&#233;uticas espec&#237;ficas&#46; Por todo&#44; el conocimiento de las bases gen&#233;ticas de una patolog&#237;a como el FNMTC resulta relevante por las implicaciones directas que puede tener en la pr&#225;ctica asistencial&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han empleado distintas estrategias de b&#250;squeda de los genes implicados en esta patolog&#237;a&#44; que detallamos a continuaci&#243;n&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se resumen los principales genes candidatos identificados en la actualidad&#44; y que describiremos posteriormente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Estrategias de b&#250;squeda empleadas</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han desarrollado diversas estrategias para la b&#250;squeda de genes candidatos responsables del FNMTC&#46; Previamente a la aparici&#243;n de las t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n modernas&#44; se hab&#237;an llevado a cabo&#58;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">a&#41; Estudios de ligamiento &#40;<span class="elsevierStyleItalic">linkage</span>&#41;&#46; En gen&#233;tica se denomina ligamiento a la asociaci&#243;n f&#237;sica entre dos <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> &#40;esto es&#44; su cercan&#237;a en una misma hebra de ADN&#44; lo que repercute en una baja frecuencia de recombinaci&#243;n entre ellos durante la meiosis&#44; y&#44; por tanto&#44; a una mayor probabilidad de herencia conjunta&#41;&#46; En individuos con parentesco se mapean <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> gen&#233;ticos para encontrar alelos que se hereden ligados a la enfermedad de inter&#233;s y determinar de manera indirecta la localizaci&#243;n cromos&#243;mica del gen asociado a FNMTC&#46; Es decir&#44; este tipo de estudios son un m&#233;todo indirecto que usa marcadores gen&#233;ticos &#40;por ejemplo&#44; microsat&#233;lites&#41;&#44; ligados al gen de la enfermedad&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> descritos hasta la fecha incluyen <span class="elsevierStyleItalic">TCO</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> &#40;19q13&#46;2&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">fPTC</span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">PRN</span> &#40;1q21&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">FTEN</span> &#40;8p23&#46;1-p22&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NMTC1</span> &#40;2q21&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MNG1</span> &#40;14q32&#41;&#44; 6q22&#44; 8q24 y 4q32<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los genes candidatos ubicados en estos <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> permanecen desconocidos&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">b&#41; Estudios de GWA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genome-wide association</span>&#41;&#46; Se estudian miles de polimorfismos comparando controles versus pacientes&#44; a fin de encontrar polimorfismos de predisposici&#243;n&#46; Mediante esta t&#233;cnica se han identificado&#44; por ejemplo&#44; dos polimorfismos de un solo nucle&#243;tido &#40;SNPs&#41;&#44; asociados a riesgo de FNMTC&#58; rs944289 &#40;localizado en 14q13&#46;3&#44; cerca de <span class="elsevierStyleItalic">NKX2-1</span>&#41; y rs965513 &#40;localizado en 9q22&#46;33&#44; cerca del gen candidato <span class="elsevierStyleItalic">FOXE1</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de los estudios est&#225;n realizados en CDT no familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">c&#41; Estudios dirigidos a genes candidatos o v&#237;as metab&#243;licas espec&#237;ficas&#46; Por ejemplo&#44; Pereira et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> estudiaron directamente <span class="elsevierStyleItalic">FOXE1</span> en 60 familias con FNMTC en Portugal&#44; encontrando una asociaci&#243;n entre variantes en l&#237;nea germinal de este gen y la aparici&#243;n de FNMTC en estas familias&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; en todos estos estudios los resultados han sido poco fruct&#237;feros&#44; describiendo genes que podr&#237;an estar implicados en la etiolog&#237;a del FNMTC con baja penetrancia&#44; y &#250;nicamente en algunas familias&#46; Adem&#225;s&#44; los resultados no se han replicado en sucesivas investigaciones&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">d&#41; T&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n masiva&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha producido un gran avance en el campo de la gen&#243;mica gracias a la mayor factibilidad&#44; tanto t&#233;cnica como econ&#243;mica&#44; para realizar la secuenciaci&#243;n masiva del genoma&#46; La secuenciaci&#243;n masiva &#40;<span class="elsevierStyleItalic">next generation sequencing</span> &#91;NGS&#93;&#41; ha conllevado un gran salto ya que ha supuesto pasar de examinar genes espec&#237;ficos a explorar genomas completos&#46; Todo ello&#44; adem&#225;s&#44; de forma mucho m&#225;s eficiente y r&#225;pida que con la secuenciaci&#243;n cl&#225;sica de Sanger&#46; De este modo se puede comparar&#44; por ejemplo&#44; c&#243;mo difiere el genoma de pacientes con una determinada patolog&#237;a frente al genoma de individuos sanos&#46; Desde la incorporaci&#243;n de las nuevas t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n&#44; se han multiplicado los estudios que tratan de dilucidar las causas gen&#233;ticas del FNMTC&#44; identificando nuevos genes recogidos en una revisi&#243;n reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; A continuaci&#243;n revisaremos los conocimientos que tenemos acerca de los genes asociados con vulnerabilidad al FNMTC descritos hasta la fecha&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Genes candidatos descritos</span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Genes implicados en la reparaci&#243;n de DNA&#58; ATM &#40;ATM serine&#47;threonine kinase&#44; locus 11q22&#46;3&#41;&#44; CHEK2 &#40;checkpoint kinase 2&#44; locus 22q12&#41;&#44; XRCC1 &#40;X-Ray repair cross complementing 1&#44; locus 19q13&#46;31&#41; y XRCC3 &#40;X-Ray repair cross complementing 3&#44; locus 14q32&#41;&#46;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de que factores como la radiaci&#243;n ionizante aumenten el riesgo de c&#225;ncer de tiroides&#44; sugiere que genes reparadores de DNA podr&#237;an estar implicados en su fisiopatolog&#237;a&#46; Por ello&#44; se han estudiado genes como <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CHEK2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">XRCC1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">XRCC3</span>&#46; En varios estudios se ha descrito que determinados polimorfismos en estos genes podr&#237;an asociarse con mayor susceptibilidad a CDT&#44; como el rs17879961 en <span class="elsevierStyleItalic">CHEK2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; y el rs373759 en <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">CHEK2</span> podr&#237;an ser m&#225;s frecuentes en casos de CDT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Por el contrario&#44; Ryu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> describieron que el cambio Arg194Trp en <span class="elsevierStyleItalic">XRCC1</span> confer&#237;a menor susceptibilidad a CDT en poblaci&#243;n coreana&#46; Dichas investigaciones se han realizado b&#225;sicamente comparando pacientes con CDT espor&#225;dico versus controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; no pudiendo establecerse por el momento una clara relaci&#243;n con el FNMTC&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090"><span class="elsevierStyleItalic">TITF-1</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">thyroid transcription factor</span> 1&#44; tambi&#233;n conocido como <span class="elsevierStyleItalic">NKX2&#46;1</span>&#41;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ubicado en 14q13&#44; es un factor de transcripci&#243;n tiroideo&#46; En 2009&#44; se describi&#243; la mutaci&#243;n germinal Ala339Val en <span class="elsevierStyleItalic">TITF-1</span> en cuatro pacientes con historia de BMN y carcinoma papilar de tiroides&#44; dos de los cuales ten&#237;an antecedentes familiares de BMN&#44; con o sin c&#225;ncer papilar de tiroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Un a&#241;o despu&#233;s&#44; Cantara et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> no encontraron en su serie de pacientes con carcinomas papilares de tiroides &#40;CPT&#41;&#44; la presencia de esta variante en <span class="elsevierStyleItalic">TITF-1</span>&#46; Por ello no se descarta que esta variante est&#233; asociada con el BMN&#44; pero no puede afirmarse que est&#233; relacionada con el CPT y menos a&#250;n con el FNMTC&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095"><span class="elsevierStyleItalic">FOXE1</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">forkhead box</span> E1&#41;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ubicado en 9q22&#46;33&#44; codifica un factor de transcripci&#243;n tiroideo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TITF-2</span>&#41;&#44; que participa en la morfog&#233;nesis y migraci&#243;n de la gl&#225;ndula tiroidea&#46; Determinados polimorfismos en este gen se han asociado al FNMTC de manera m&#225;s robusta&#46; Como hemos comentado&#44; en el estudio de GWA de 2009 de Gudmundsson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> se describieron los polimorfismos rs944289 &#40;localizado en 14q13&#46;3&#44; cerca de <span class="elsevierStyleItalic">NKX2-1</span>&#41; y rs965513 &#40;en 9q22&#46;33&#44; cerca de <span class="elsevierStyleItalic">FOXE1</span>&#41;&#44; como predisponentes al c&#225;ncer de tiroides en poblaci&#243;n europea&#46; Bonora et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> genotiparon estos y otros 21 SNPs identificados por GWAS en 11 genes candidatos en 672 sujetos pertenecientes a 133 familias con FNMTC de dos o m&#225;s miembros afectos&#46; Hallaron dos SNPs &#40;rs965513 y rs10759944&#41; en 9q22&#46;33 &#40;cerca de <span class="elsevierStyleItalic">FOXE1</span>&#41;&#44; que se asociaban de manera estad&#237;sticamente consistente con FNMTC&#59; no as&#237; el SNP rs944289&#46; Pereira et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> secuenciaron entonces <span class="elsevierStyleItalic">FOXE1</span> en 60 familias con FNMTC y en 80 casos espor&#225;dicos de CPT&#44; encontrando una nueva variante en l&#237;nea germinal &#40;Ala248Gly&#41; con segregaci&#243;n en una &#250;nica familia con FNMTC&#44; y que en los estudios funcionales promov&#237;a la tumorog&#233;nesis&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo&#44; aunque los resultados no son completamente consistentes&#44; <span class="elsevierStyleItalic">FOXE1</span> podr&#237;a considerarse un gen de susceptibilidad a FNMTC de baja penetrancia&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">SRGAP1 &#40;SLIT-ROBO Rho <span class="elsevierStyleItalic">GTPase-activating protein</span> 1&#41;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">SRGAP1</span> &#40;locus 12q14&#41; codifica una prote&#237;na que inactiva a CDC42&#44; una peque&#241;a prote&#237;na GTPasa de la familia Rho&#44; implicada en la migraci&#243;n neuronal y la tumorog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Mediante estudios de ligamiento&#44; se identific&#243; el locus 12q14 en 21&#47;38 familias con FNMTC&#44; por lo que posteriormente se procedi&#243; a la secuenciaci&#243;n de todos los exones de <span class="elsevierStyleItalic">SRGAP1</span>&#44; ubicados en ese nivel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Encontraron cuatro mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> en l&#237;nea germinal &#40;Gln149His&#44; Ala275Thr&#44; Arg617Cys y His875Arg&#41;&#44; cada una en una &#250;nica familia&#46; Los estudios funcionales demostraron que las variantes Gln149His y Arg617Cys condicionaban p&#233;rdida de funci&#243;n de la prote&#237;na SRGAP1&#44; que ser&#237;a incapaz de inactivar a CDC42&#46; Este trabajo sugiere que <span class="elsevierStyleItalic">SRGAP1</span> podr&#237;a ser un gen de baja penetrancia asociado a FNMTC&#46; Sin embargo&#44; es necesaria su validaci&#243;n como gen candidato en una cohorte m&#225;s amplia de familias con FNMTC&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105"><span class="elsevierStyleItalic">HABP2</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Hyaluronan-Binding Protein</span> 2&#41;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">HABP2</span> se localiza en 10q25&#46;3&#44; y codifica una proteasa que se une al &#225;cido hialur&#243;nico y participa en la fibrin&#243;lisis y la integridad vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2015&#44; aparece el primer estudio que aplica la secuenciaci&#243;n masiva del exoma para el estudio de las bases gen&#233;ticas del FNMTC&#46; El grupo de Gara<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> describi&#243; un cambio gen&#233;tico constitucional Gly534Glu en el gen <span class="elsevierStyleItalic">HABP2</span>&#44; que cosegregaba en una familia con siete miembros con CPT&#44; como posible causante de la enfermedad&#46; Tambi&#233;n describieron este cambio en un 4&#44;7&#37; de 423 casos con CDT espor&#225;dico&#44; versus en 0&#44;7&#37; de la poblaci&#243;n control&#44; lo que indicaba una frecuencia 6&#44;71 veces mayor en pacientes con c&#225;ncer de tiroides&#46; Asimismo&#44; demostraron sobreexpresi&#243;n de la prote&#237;na HABP2 en tejido tumoral de los pacientes con FNMTC&#44; en comparaci&#243;n con los de controles y casos espor&#225;dicos&#59; adem&#225;s&#44; en los estudios de funcionalidad la presencia de la variante Gly534Glu condicionaba p&#233;rdida de funci&#243;n supresora tumoral&#46; Todo ello indicaba que HABP2 podr&#237;a tener una funci&#243;n supresora tumoral y que el cambio Gly534Glu supondr&#237;a una predisposici&#243;n al c&#225;ncer de tiroides con penetrancia incompleta&#46; Otro grupo encontr&#243; 4&#47;29 familias con FNMTC que tambi&#233;n presentaban la misma variante germinal Gly534Glu<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el papel de <span class="elsevierStyleItalic">HABP2</span> como gen de susceptibilidad a FNMTC es a&#250;n controvertido&#44; dado que estos resultados no se han replicado en otros estudios y la frecuencia poblacional del cambio Gly534Glu podr&#237;a ser muy variable atendiendo a su origen geogr&#225;fico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110"><span class="elsevierStyleItalic">SRRM2</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">serine&#47;arginine repetitive matrix</span> 2&#41;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">SRRM2</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">locus</span> 16p13&#46;3&#41; codifica una prote&#237;na implicada en el <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span>&#46; Este gen fue propuesto como candidato en el FNMTC a ra&#237;z del estudio de Tomsic en 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; en el que se sugiere que variantes en esta prote&#237;na podr&#237;an afectar al <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> de genes implicados en la tumorog&#233;nesis tiroidea&#46; Concretamente&#44; llevaron a cabo NGS de dos miembros de una familia de seis afectos de FNMTC&#44; encontrando la variante en heterocigosis c&#46;1037C &#62; T &#40;Ser346Phe&#44;rs149019598&#41;&#44; que cosegregaba con el CDT en la familia&#46; Por el contrario&#44; este cambio no fue encontrado cuando analizaron otras 138 familias con CDT y requiere validaci&#243;n ulterior&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Genes del complejo tel&#243;mero-telomerasa</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tel&#243;meros son secuencias repetitivas de ADN no codificante que se encuentran en los extremos de los cromosomas&#46; Su funci&#243;n es dar estabilidad cromos&#243;mica&#44; y cuando estas secuencias se acortan&#44; se produce una inestabilidad que favorece la oncog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Existen varios genes implicados en el mantenimiento de los tel&#243;meros&#44; tales como TERT &#40;<span class="elsevierStyleItalic">telomerase reverse transcriptase</span>&#41;&#44; o los genes del complejo shelterina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">POT1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RAP1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TIN2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TPP1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TRF1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TRF2</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sabemos que mutaciones som&#225;ticas en el promotor de TERT juegan un papel importante en el desarrollo del c&#225;ncer de tiroides&#46; Por ello&#44; se ha sugerido que los genes implicados en el mantenimiento de los tel&#243;meros podr&#237;an estar implicados en CDT&#44; y en el FNMTC en particular&#46; De hecho&#44; se ha descrito que los pacientes con FNMTC tienen los tel&#243;meros m&#225;s cortos que sus familiares no afectos&#44; los controles sanos o casos espor&#225;dicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Sin embargo&#44; Jendrzejewski et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> no encontraron diferencia en la longitud de los tel&#243;meros entre CDT espor&#225;dicos y FNMTC&#46; Tampoco se han observado diferencias en el n&#250;mero de copias ni en la expresi&#243;n de diversos genes del complejo tel&#243;mero-telomerasa en seis familias con FNMTC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; ni se han hallado mutaciones en TERT u otros genes del complejo shelterina en l&#237;nea germinal en familias con FNMTC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;54</span></a>&#46; Por tanto&#44; los resultados en la literatura son a&#250;n poco consistentes y requieren m&#225;s investigaciones&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">RTFC o C14orf93 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">chromosome 14 open reading frame</span> 93&#41;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio de 2017 en China<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; combinando an&#225;lisis de ligamiento y NGS&#44; encontraron la variante Val205Met&#41; en <span class="elsevierStyleItalic">RTFC</span> &#40;locus 14q11&#46;2&#41; en una &#250;nica familia con cinco miembros con FNMTC&#46; En los estudios funcionales&#44; esta variante promov&#237;a la oncog&#233;nesis&#46; No se han validado estos resultados en otros estudios independientes&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125"><span class="elsevierStyleItalic">MAP2K5</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mitogen-activated protein kinase kinase</span> 5&#41;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">MAP2K5</span> &#40;tambi&#233;n conocido como MEK5&#41;&#44; se localiza en 15q23 y codifica una prote&#237;na de la familia de las MAP kinasa&#46; En un art&#237;culo reciente en poblaci&#243;n china<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; estudiaron a 34 familias de m&#225;s de &#8805; tres miembros afectos de FNMTC mediante NGS&#44; y hallaron dos variantes en el gen <span class="elsevierStyleItalic">MAP2K5</span> presentes en dos familias&#58; Ala321Thr y Met367Thr&#41;&#46; Estas variantes son muy infrecuentes en poblaci&#243;n sana&#46; Los resultados de los estudios funcionales tambi&#233;n sugirieron que <span class="elsevierStyleItalic">MAP2K5</span> podr&#237;a ser un gen de susceptibilidad al FNMTC&#46; Sin embargo&#44; otro grupo italiano no replic&#243; estos resultados en 33 familias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; permaneciendo incierta la implicaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">MAP2K5</span> en esta patolog&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130"><span class="elsevierStyleItalic">DUOX2</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">dual oxidase</span> 2&#41;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ubicado en 15q21&#46;1&#44; este gen codifica una glicoprote&#237;na que participa en el metabolismo del per&#243;xido de hidr&#243;geno &#40;H202&#41;&#44; necesario para la actividad de las enzimas tiroideas que participan en la s&#237;ntesis de hormonas tiroideas&#46; Recientemente&#44; se ha descrito una nueva variante germinal en <span class="elsevierStyleItalic">DUOX2</span> &#40;la variante <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> Tyr1203His&#41;&#44; identificada mediante NGS en una familia de seis miembros con FNMTC&#44; y que podr&#237;a asociarse a susceptibilidad a &#233;ste<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; La presencia de esta variante aumentar&#237;a la fabricaci&#243;n de per&#243;xido de hidr&#243;geno&#44; t&#243;xico para el DNA&#44; promoviendo la tumorog&#233;nesis&#46; De manera interesante&#44; la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">DUOX2</span> est&#225; aumentada en pacientes homocigotos para el polimorfismo rs965513 en <span class="elsevierStyleItalic">FOXE1</span>&#44; con lo que ambos mecanismos podr&#237;an estar conectados&#44; sugiriendo los autores que la desregulaci&#243;n de prote&#237;nas implicadas en el metabolismo del H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> podr&#237;a relacionarse con la susceptibilidad al FNMTC&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135"><span class="elsevierStyleItalic">NOP53</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ribosome biogenesis factor</span>&#41;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">NOP53</span> est&#225; localizado en 19q13&#46;33 y codifica una prote&#237;na nucleolar implicada en la biog&#233;nesis ribos&#243;mica&#44; regulando la activaci&#243;n de p53<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Est&#225; implicado en la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n PI3K&#47;AKT&#44; una de las m&#225;s importantes en c&#225;ncer de tiroides&#46; De hecho&#44; en un estudio de una familia con tres miembros con FNMTC mediante NGS&#44; se descubrieron tres genes de susceptibilidad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">PIK3CB</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CAV2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">KANK1</span>&#41;&#44; relacionados con la tumorog&#233;nesis a trav&#233;s de la v&#237;a de PI3K&#47;AKT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con base en un estudio multic&#233;ntrico realizado en Espa&#241;a de 45 familias con FNMTC&#44; se ha descrito <span class="elsevierStyleItalic">NOP53</span> como otro gen candidato en el FNMTC&#46; Concretamente&#44; se encontr&#243; la variante Asp31His &#40;rs78530808&#41;&#44; que cosegregaba en todos los miembros afectos de tres familias con cinco&#44; cuatro y dos miembros afectos de CDT&#44; respectivamente&#44; y no estaba presente en los familiares sanos&#46; Adem&#225;s&#44; los estudios funcionales mostraron una funci&#243;n oncog&#233;nica de <span class="elsevierStyleItalic">NOP53</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; De hecho&#44; en un estudio previo se hab&#237;a observado mayor expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">NOP53</span> en carcinomas foliculares agresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NOP53</span> podr&#237;a estar implicado en el FNMTC&#44; probablemente como un gen de baja penetrancia&#44; si bien hasta el momento estos recientes hallazgos no se han corroborado en otros estudios&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">MicroRNAs</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha hipotetizado que los microRNA&#44; peque&#241;os segmentos de RNA capaces de regular la expresi&#243;n de otros genes podr&#237;an estar implicados en el desarrollo del c&#225;ncer de tiroides&#46; En una revisi&#243;n de 2018<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#44; se recogen los distintos microRNA relacionados hasta entonces con los diferentes subtipos de c&#225;ncer de tiroides&#46; Destacamos el art&#237;culo de Xiong et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#44; por focalizarse en el estudio del perfil de microRNAs del FNMTC&#44; encontrando una desregulaci&#243;n del miR-886-3p y miR-20-a&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Limitaciones</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras todo lo expuesto&#44; se pone de manifiesto la complejidad del estudio de la gen&#233;tica del FNMTC por varias razones&#58;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; la dificultad de reclutar datos cl&#237;nicos y muestras biol&#243;gicas &#40;sangre y tejido histol&#243;gico tumoral&#41; de familias que presentan varios casos afectos exige una colaboraci&#243;n multic&#233;ntrica&#46; En esta l&#237;nea&#44; desde la SEEN existe un registro en el que se pueden introducir los FNMTC que encontremos en nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica &#40;<a href="http://www.regcancerdiferenciadofamiliar.es/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;regcancerdiferenciadofamiliar&#46;es&#47;</a>&#41;&#46; Teniendo en cuenta los estudios mencionados&#44; parece que nuestros esfuerzos deber&#237;an centrarse en las familias con &#8805; tres miembros afectos&#44; para maximizar el componente hereditario&#46; Como hemos comentado&#44; algunas caracter&#237;sticas como la agresividad tumoral y la edad menor al diagn&#243;stico&#44; o la utilidad del cribado&#44; son mucho m&#225;s claras en las familias de al menos tres personas afectas&#46; Por tanto&#44; parece mejor priorizar la homogeneidad y calidad de las familias reclutadas que la cantidad&#46; Adem&#225;s&#44; dada la alta prevalencia del c&#225;ncer de tiroides en poblaci&#243;n general&#44; no hay que descartar que dentro de una familia con FNMTC pueda haber alg&#250;n caso de CDT espor&#225;dico&#44; es decir&#44; una fenocopia&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; y vistos los resultados poco consistentes entre los estudios&#44; que sugieren b&#225;sicamente genes candidatos de baja penetrancia o incluso mutaciones &#250;nicas en algunas familias&#44; podr&#237;a ser que el FNMTC fuese una enfermedad gen&#233;ticamente heterog&#233;nea y polig&#233;nica&#44; a diferencia de la mayor&#237;a de c&#225;nceres hereditarios&#44; donde los genes causantes son habitualmente uno o dos&#46; Esto explicar&#237;a por qu&#233; no encontramos un nexo com&#250;n entre las diferentes familias&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; aunque las t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n masiva del exoma han supuesto un gran salto cualitativo en la bioqu&#237;mica y gen&#233;tica molecular&#44; y cada vez est&#225;n m&#225;s estandarizadas&#44; todav&#237;a presentan sus limitaciones y requieren frecuentemente de validaci&#243;n mediante secuenciaci&#243;n de Sanger&#46; Adem&#225;s&#44; los resultados y variantes de inter&#233;s obtenidas dependen mucho de la estrategia de b&#250;squeda y de los filtros empleados&#44; que son imprescindibles por el volumen ingente de informaci&#243;n&#59; esto a la vez implica un sesgo de selecci&#243;n al poder perder por ello variantes potencialmente candidatas que no pueden excluirse completamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Conclusiones</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en d&#237;a&#44; el FNMTC contin&#250;a siendo una patolog&#237;a heterog&#233;nea sin una causalidad gen&#233;tica establecida&#46; No est&#225; indicado el estudio gen&#233;tico de las familias con FNMTC al no haber ning&#250;n gen claramente establecido como causante del FNMTC&#44; salvo en el caso de los FNMTC asociados a s&#237;ndromes gen&#233;ticos hereditarios&#46; Sin embargo&#44; s&#237; es de utilidad la recogida y registro de estas familias para poder llevar a cabo estudios de colaboraci&#243;n multic&#233;ntrica y tratar de dilucidar las causas gen&#233;ticas de su enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Financiaci&#243;n</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido ning&#250;n tipo de financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Conflicto de intereses</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">S&#237;ndrome&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gen causante &#40;<span class="elsevierStyleItalic">locus</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Herencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones tiroideas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Penetrancia del c&#225;ncer de tiroides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones extratiroideas fundamentales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Gardner&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">APC</span> &#40;5q21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HAD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CPT &#40;variante cribiforme-morular&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8776; 2-12&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poliposis&#47;neoplasia col&#243;nica&#44; osteomas&#44; quistes epidermoides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Cowden&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PTEN</span> &#40;10q22&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HAD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BMN&#44; CDT &#40;sobre todo CFT&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8776; 14&#37; &#40;hasta el 66&#37; con patolog&#237;a benigna&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#225;ncer de endometrio y mama&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Complejo de Carney&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span> &#40;17q22-24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HAD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adenomas foliculares y CDT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8776; 5&#37; &#40;hasta el 15&#37; con patolog&#237;a benigna&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hiperpigmentaci&#243;n cut&#225;nea&#44; mixomas m&#250;ltiples&#44; otras patolog&#237;as endocrinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de DICER1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">DICER1</span> &#40;14q32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HAD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CDT en la infancia&#44; tambi&#233;n BMN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Muy infrecuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Blastoma pleuropulmonar&#44; nefroma&#44; tumores ov&#225;ricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Progeria o S&#237;ndrome de Werner&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">WRN</span> &#40;8p11-12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">HAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CDT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8776; 20&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Envejecimiento prematuro&#44; talla baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gen&#47;es <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Locus</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Conclusiones de los estudios m&#225;s destacados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reparadores de DNA&#58; <span class="elsevierStyleItalic">ATM&#44; CHEK2&#44; XRCC1&#44; XRCC3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11q22&#46;3&#44; 22q12&#44; 19q13&#46;31&#44; 14q32 respectivamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">rs17879961 en <span class="elsevierStyleItalic">CHEK2</span> &#40;34&#41;&#44; y el rs373759 en <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span> &#40;35&#41; podr&#237;an conferir susceptibilidad a FNMTC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TITF-1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14q13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Parece m&#225;s relacionado con el BMN que con CDT &#40;39&#44;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FOXE1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9q22&#46;33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hasta 23 SNPs que conferir&#237;an riesgo &#40;41&#41;&#8594; Gen de susceptibilidad a FNMTC de baja penetrancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">SRGAP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12q14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> que conferir&#237;an riesgo en 4 familias &#40;43&#41;&#8594; Gen de susceptibilidad a FNMTC de baja penetrancia en algunas familias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">HABP2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10q25&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Variante Gly534GluE en una familia de 7 afectos &#40;45&#41;&#8594; Posible gen de susceptibilidad&#44; no demostrado en otras poblaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">SRRM2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16p13&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Controvertido &#40;48&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Genes del complejo telomere-telomerase complex&#58; TERT etc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">varios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poca consistencia entre estudios &#40;50&#44;53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RTFC &#40;C14orf93&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14q11&#46;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Variante Val205Met en una familia de 5 afectos &#40;55&#41;&#8594; Posible gen de susceptibilidad&#44; no validado en otros estudios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MAP2K5</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15q23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Variantes Ala321Thr y Met367Thr presentes en 2 familias &#40;56&#41; &#8594; resultados no replicados &#40;57&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">DUOX2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15q21&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Variante TyrY1203His en una familia de 6 afectos &#40;58&#41;&#8594; Posible gen de susceptibilidad&#44; no validado en otros estudios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NOP53</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19q13&#46;33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Variante AspD31His en 3 familias con FNMTC &#40;61&#41;&#8594; Posible gen de susceptibilidad&#44; no validado en otros estudios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo
ISSN: 25300164
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Octubre 99 15 114
2024 Septiembre 135 19 154
2024 Agosto 114 13 127
2024 Julio 125 14 139
2024 Junio 114 16 130
2024 Mayo 100 21 121
2024 Abril 120 21 141
2024 Marzo 122 11 133
2024 Febrero 116 11 127
2024 Enero 176 12 188
2023 Diciembre 107 13 120
2023 Noviembre 142 7 149
2023 Octubre 214 17 231
2023 Septiembre 130 6 136
2023 Agosto 90 4 94
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2023 Mayo 155 5 160
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2023 Enero 50 11 61
2022 Diciembre 76 11 87
2022 Noviembre 99 17 116
2022 Octubre 49 9 58
2022 Septiembre 45 24 69
2022 Agosto 30 11 41
2022 Julio 30 11 41
2022 Junio 30 9 39
2022 Mayo 36 7 43
2022 Abril 40 14 54
2022 Marzo 23 10 33
2022 Febrero 34 14 48
2022 Enero 44 23 67
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2021 Marzo 8 10 18
2021 Febrero 0 2 2
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