A principios de la década de los años 901 resurgió el interés por estudiar la verosimilitud de la teoría infecciosa como origen de las lesiones vasculares arterioscleróticas, sobre todo a raíz del conocimiento del carácter inflamatorio crónico de la enfermedad vascular ateromatosa y del papel que desempeña la infiltración inflamatoria en la desestabilización y complicación de las placas. Además, se pudo comprobar que la infección es, por sí misma, capaz de causar cambios en la pared vascular, que son característicos del proceso aterogénico: activación de macrófagos y de células inmunes (linfocitos T), liberación de mediadores inflamatorios (IL-1, IL-6) y mayor oxidabilidad de lipoproteínas. Cada vez más, todos estos aspectos se tienen en consideración por lo que, en la práctica, el efecto beneficioso de los fármacos que disminuyen el riesgo cardiovascular (estatinas, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, aspirina) sobre estos aspectos ha ido adquiriendo una destacada relevancia, como valor añadido al simple efecto sobre un factor de riesgo en particular.
Adicionalmente, los marcadores biológicos sugerentes de infección o de respuesta inmune adaptativa se han convertido en potenciales dianas terapéuticas, a través de las intervenciones antiinfecciosas o antiinflamatorias2. Aún más, se ha invocado a determinados componentes macromoleculares de gérmenes junto a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas como potenciales antígenos especialmente lesivos para la pared vascular, que podrían controlarse mediante una terapia inmunomoduladora3.
¿Cuál es el nexo de unión entre agente patógeno e inflamación vascular? Los agentes infecciosos ejercen efectos directos e indirectos sobre la pared arterial y favorecen el tropismo hacia el subendotelio de las células del sistema inmunológico. También se ha comprobado la activación y diferenciación de los monocitos, la adherencia de éstos al endotelio y la emigración al espacio subendotelial. Asimismo, se ha observado la transformación de los monocitos activados por las lipoproteínas oxidadas en macrófagos y en células espumosas, lo que crea una situación de permanente inflamación. En definitiva, un elemento clave es el depósito de monocitos infectados en la pared del vaso, o en la placa de ateroma, con las alteraciones locales que facilitan el desarrollo de una lesión vascular4.
Si bien los estudios más recientes se han centrado en 3 agentes infecciosos (citomegalivirus, Helicolbacter pylori y, sobre todo, Chlamydia pneumoniae, se ha propuesto extender la posible implicación infecciosa en la enfermedad cardiovascular a otros agentes infecciosos, de los que las micobacterias son las primeras que han focalizado el interés. Este planteamiento se ha visto corroborado por la respuesta orgánica común a la infección por estos microorganismos, que se acompañaría de una elevación de la proteína C reactiva (PCR), de la IL-6 y de la homocisteína, como elementos patogénicos comunes de unión entre la infección y la lesión vascular5. De hecho, otros datos sugestivos de una reacción de fase aguda consecutiva a la infección por C. pneumoniae, como es el caso de la hiperfibrinogenemia, también se han puesto de manifiesto en nuestro medio6.
Los argumentos a favor de que una bacteria intracelular gramnegativa, C. pneumoniae, es el microorganismo que, con más frecuencia, se puede encontrar asociado a la enfermedad vascular arteriosclerótica proceden de datos seroepidemiológicos y de detección del ADN del microorganismo en las lesiones ateroscleróticas7. Este último criterio se ha considerado desde el principio más significativo que la simple seropositividad8. La infección por C. pneumoniae puede estar implicada en las distintas fases del proceso aterogénico, en el inicio de la lesión ateromatosa, en el desarrollo y promoción de ésta y, eventualmente, en las complicaciones. La posibilidad de que la inflamación de la placa, de origen infeccioso, favorezca la progresión del proceso es un hecho que no admite mucha controversia9. Otra cosa es la especificidad del efecto cuando la infección está producida por C. pneumoniae. Sin embargo, el hecho de que se trate de un germen con ciclo biológico intracelular sí parece condicionar gran parte de los efectos que pueden estar relacionados con la afectación vascular. De hecho, se ha sugerido que los factores resultantes con más impacto en la patogenia del proceso parecen ser la degeneración celular inducida por el germen, la activación macrofágica y los fenómenos inflamatorios como consecuencia de la apoptosis4.
Un dato relevante es que, muy probablemente, el papel que desempeña la infección por C. pneumoniae no se encuentra relacionado con su asociación a otros factores de riesgo10, lo que quizás significa que se trata de un elemento muy a tener en cuenta, precisamente cuando no están presentes los factores tradicionales, como ocurre en un porcentaje muy considerable (casi el 50%) de los pacientes con cardiopatía isquémica11. En un trabajo publicado en este mismo número12, realizado en pacientes con cardiopatía isquémica crónica, la prevalencia de seropositividad frente a C. pneumoniae era el factor más frecuente, más que cualquier otro de los analizados, y con diferencia estadísticamente significativa con respecto a una población control. En este sentido, se ha sugerido que en ausencia de otros factores de riesgo el papel de la infección, pero sobre todo de la subsiguiente respuesta inflamatoria, es el factor sobre el que reside el riesgo que acompaña a los individuos con antecedentes de infección por C. pneumoniae13.
Mediante la reacción en cadena de la polimerasa es posible detectar ADN de C. pneumoniae en las células mononucleares circulantes de pacientes con arteriosclerosis asintomática. Este marcador se asocia de forma independiente con el grosor de la íntima-media carotídea14, así como se asociaba la seropositividad a un mayor grosor15.
Los estudios con animales de experimentación han sido definitivos para ilustrar que la simple infección por C. pneumoniae es capaz de causar lesiones arterioscleróticas16. Con mucha frecuencia se ha sido experimentado con el agente infeccioso como un factor adyuvante17. Así, por ejemplo, cuando se expone al animal de experimentación a una dieta rica en colesterol, la infección por C. pneumoniae acelera e incrementa el depósito vascular lipídico18. De forma similar, ratones apoE3-Leiden infectados con C. pneumoniae desarrollan lesiones arterioscleróticas complejas con mayor rapidez, gracias al proceso inflamatorio vascular que se produce, y que puede detectarse por infiltración de linfocitos T19. Asimismo, los animales con deficiente actividad del receptor para LDL sufren una aceleración de sus lesiones vasculares cuando se infectan con C. pneumoniae20.
Aún más, cuando se han estudiado pacientes hipercolesterolémicos, el efecto beneficioso de un tratamiento con estatinas sobre el grosor de la íntima carotídea es menor cuando los individuos tienen valores significativos de anticuerpos anti C. pneumoniae, aún cuando la infección no influya en el descenso de las cifras de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (cLDL)21. Quizá la clave puede estar en que la infección por C. pneumoniae es capaz de modificar desfavorablemente el comportamiento celular (adhesividad, movilidad, etc.), lo que puede ser un factor adicional a la hipercolesterolemia o contrarrestar en parte los beneficios del efecto hipocolesterolemiante de los fármacos. En nuestro grupo, algunos datos preliminares nos inducen a pensar en esta hipótesis22.
Como se señala anteriormente, la relación de la infección por C. pneumoniae con una mayor oxidación de lipoproteínas es un elemento bien conocido. Recientemente, se ha podido constatar de forma fehaciente que éste es un fenómeno relacionado con la génesis de radicales libres inducida por C. pneumoniae23.
Sería preciso considerar la elevada prevalencia de infección por C. pneumoniae en la población en general. No obstante, los datos suelen ser tozudos y, a pesar de este hecho, es muy consistente la mayor prevalencia en población con enfermedad vascular sintomática o asintomática cuando se compara con población control. En un estudio realizado en el ámbito de la atención primaria que se publica en este mismo número, y al que ya nos hemos referido, se aportan datos significativos al respecto12. Por otra parte, como acertadamente señalan los autores, dado que no hay una inmunidad de por vida tras la infección por C. pneumoniae, la presencia de anticuerpos IgG es sinónimo de infección y su persistencia tiene que interpretarse como un dato de infección persistente.
La infección activa por C. Pneumoniae puede ser un elemento que hay que considerar en la desestabilización de la placa de ateroma24. Puede resultar determinante en el desarrollo de la aterotrombosis. Esto se debe, por una parte, al proceso inflamatorio subyacente y, por otra, al incremento en la liberación de metaloproteasas, que ocasiona una pérdida progresiva de la cápsula fibrosa.