Premios de la Fundación SED a la trayectoria científica. Premio Carrasco i Formiguera de Investigación Clínica Junior. El papel de la lipoatrofi a marrón en las alteraciones metabólicas y vasculares asociadas a la obesidad y al envejecimiento

Introducción: Recientemente se ha identificado que el tejido adiposo marrón (BAT) es funcional en adultos humanos y se ha descrito su papel potencial como diana terapéutica frente a la obesidad y enfermedades metabólicas asociadas. Objetivo: Analizar el papel de la lipoatrofia marrón y el incremento de masa del tejido adiposo blanco (WAT) en las alteraciones vasculares y metabólicas asociadas a la obesidad y al envejecimiento. Material y métodos: El modelo carente del receptor de la insulina en el BAT (BATIRKO) fue generado utilizando la expresión de la Cre recombinasa bajo el promotor de la proteína desacoplante 1 (UCP-1). Resultados: El ratón BATIRKO de 52 semanas presentó lipoatrofia marrón severa asociada a un incremento de la adiposidad visceral. Además, dicho grupo mostró una progresiva intolerancia a la glucosa y una moderada hiperglucemia en el ayuno debido a un defecto en la secreción de la insulina. La lipoatrofia marrón, junto con el aumento de la adiposidad visceral, incrementó de forma concertada la producción de adipocitocinas por ambos tejidos adiposos. Este grupo, aunque no mostró resistencia global a la insulina presentó un fallo en la señalización de insulina en el WAT y en la aorta. Además, el ratón BATIRKO de 52 semanas mostró disfunción vascular, infiltración de macrófagos, estrés oxidativo y un incremento significativo de marcadores de activación endotelial e inflamación. Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que la lipoatrofia marrón y el incremento de adiposidad visceral a través de la expresión concertada de citoadipocinas inducen resistencia vascular a la insulina que agrava la disfunción vascular.

Introduction: Actually, it was identified that brown adipose tissue (BAT) is functional in adult humans and it has described its potential role as therapeutic target against obesity and related metabolic diseases. Objective: Analyze the role of brown lipoatrophy and the increased of white adipose tissue (WAT) mass in vascular and metabolic alterations associated to obesity and aging. Material and methods: Brown adipose tissue-specific insulin receptor knockout model (BATIRKO) was generated using the expression of recombinase Cre under the UCP-1 promoter. Results: 52-week-old BATIRKO mice, but not 33-week-old, had a significant decrease of BAT mass associated to a significant increase of visceral WAT mass. 52-week-old BATIRKO mice showed progressive glucose intolerance and mild fasted hyperglycemia related to an insulin secretion defect. Brown fat lipoatrophy and increased visceral adiposity enhanced the concerted expression of adipocytokines in both adipose tissues. Although those mice showed global insulin sensitivity, insulin signaling in WAT was impaired. More importantly, insulin signaling was impaired at the aorta and in the endothelium. Finally, 52-week-old BATIRKO mice showed vascular dysfunction, macrophage infiltration, oxidative stress, a significant increase of genes markers of endothelial activation and inflammation. Conclusions: Our results suggested that brown fat lipoatrophy and increased visceral adiposity through the concerted overexpression of cytoadipokines induces vascular insulin resistance that aggravates vascular dysfunction.