Las hipoglucemias son uno de los principales condicionantes de la calidad de vida de los pacientes con diabetes mellitus (DM), además de tener consecuencias negativas en su morbimotalidad1. Conocer sus posibles causas resulta esencial para prevenir y optimizar su manejo terapéutico. Linezolid es un antibiótico, ampliamente utilizado, que se ha relacionado con hipoglucemias como evento adverso (EA) poco frecuente en pacientes con DM, como viene recogido en la ficha técnica de la FDA2.
El presente caso clínico describe la presencia de hipoglucemia mantenida en un paciente con DM tipo 1 (DM1) mientras fue tratado con linezolid, EA que no siempre es reconocido asociado a su empleo. La hipoglucemia se documentó de manera detallada, mediante monitorización de glucosa intersticial tipo flash (FreeStyle Libre 2®, Abbott).
Se trata de un varón de 70 años, con DM1 diagnosticado a los 3 años, con mal control metabólico crónico, y múltiples complicaciones micro y macrovasculares asociadas. Durante los últimos 11 años, en seguimiento por unidad de pie diabético por presentar historia de úlceras neuroisquémicas.
El paciente desarrolló una úlcera infectada en la 3.ª cabeza metatarsiana del pie izquierdo con datos de osteomielitis. La evolución tórpida requirió realizar amputación en cuña del dedo 3.° y antibioterapia empírica con linezolid 600mg/cada 12h, al inicio intravenoso y posteriormente vía oral. En el análisis microbiológico se aisló Staphylococcus aureus y Enterococcus faecalis, ambos sensibles a linezolid. El tratamiento antibiótico se mantuvo durante 23 días.
En la primera consulta tras el alta hospitalaria, el paciente refirió una reducción muy significativa de la dosis total de insulina (DTI) a partir del décimo noveno día de tratamiento con linezolid. Previo al ingreso, la DTI diaria era de 35UI (degludec 17U y glulisina 18U repartida con las ingestas), reduciéndose un 70% del total, hasta 10UI la insulina degludec, manteniendo hipoglucemias (52-66mg/dl) a pesar del ajuste de dosis de insulina a la baja y reducción/supresión la insulina rápida con las ingestas. En los datos del sensor de monitorización de glucosa de los últimos 14 días, mostraban un indicador de gestión de glucosa (GMI) del 6,1%, con un tiempo por debajo de rango (<70mg/dl) del 31%, a expensas de un alto tiempo mantenido en hipoglucemia (22 episodios × 311min). Comparativamente, los registros de monitorización en las semanas previas al proceso agudo mostraban una glucosa promedio de 184mg/dl, con GMI del 7,7% y tiempo en rango insuficiente (50%) a expensas de tiempo alto en hiperglucemia (47%).
El paciente fue hospitalizado para control clínico y las hipoglucemias se resolvieron en 48h tras la suspensión del linezolid, con necesidades crecientes de insulina al alta hasta su DTI anterior. El día del ingreso, ya no se administró degludec y se añadió sueroterapia con glucosados a su dieta oral, con correcciones de glucemia con pequeñas dosis de insulina rápida según controles. Se pudo reiniciar insulina degludec (10UI) a las 24h del ingreso hospitalario, así como insulina aspart con las ingestas, a la par que se suspendieron los sueros glucosados. En la figura 1, se puede observar la evolución de las glucosas intersticiales durante la hospitalización.
Si bien el desarrollo de hipoglucemias en paciente con DM asociado a la administración de linezolid fue descrita por primera vez en 20113, se descartaron otros factores que pudieran estar implicados: modificación del patrón de ingesta, pérdida ponderal, insuficiencia suprarrenal, insuficiencia renal aguda, farmacoterapia interferente y/o errores del sensor de monitorización.
Linezolid es un antibiótico del grupo de las oxazolidinonas con efecto bacteriostático de amplio espectro contra bacterias grampositivas4. Los EA más descritos son la sintomatología gastrointestinal o la cefalea, siendo los más graves la mielosupresión reversible y la neuropatía periférica irreversible4,5. También existen casos de síndrome serotoninérgico, con la asociación de fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina, norepinefrina y antidepresivos tricíclicos, entre otros4.
Uno de los posibles mecanismos inductores de hipoglucemia es el aumento de la sensibilidad periférica a la insulina por el efecto inhibitorio de linezolid sobre la actividad de la enzima monoaminoxidasa5. Linezolid pertenece al grupo de iMAO, que actúan sobre el metabolismo de neurotransmisores como noradrenalina, dopamina y serotonina. El aumento a nivel presináptico de aminas como la serotonina, reduce la resistencia a la insulina y mejora la homeostasis hidrocarbonada6. La escala de EA de Naranjo clasifica a la asociación entre linezolid e hipoglucemias en pacientes con DM como probable7. El criterio temporal es uno de los factores que apoyan la asociación hipoglucemiante en los diferentes casos reportados4,5,7.
La FDA, actualizó y advirtió en 2012 sobre el efecto hipoglucemiante de linezolid en pacientes con DM2. Sin embargo, en la ficha técnica de la EMA y, por tanto, la recogida en España, no se recoge este EA, comunicado con posterioridad a la comercialización del fármaco8. Este efecto secundario también ha sido reportado, aunque con menor frecuencia, en pacientes sin DM9.
El desarrollo de hipoglucemias con antibióticos como cefditoreno, claritromicina, tigeciclina o fluorquinolonas ha sido previamente comunicado, en personas con o sin diabetes. Linezolid, fue reportado en la casuística de la FDA, con la aparición de hipoglucemias en pacientes con DM cuando se asociaba a tratamiento hipoglucemiante oral10.
En una revisión de 12 casos de hipoglucemia en personas con DM asociado al uso de linezolid, 2 tenían tratamiento insulínico, 9 antidiabéticos orales y en un caso no se reportó medicación habitual5. En nuestro caso, las hipoglucemias mantenidas se presentaron a partir del día 19.° del inicio del tratamiento con linezolid. Los casos descritos, han comunicado reducciones de los requerimientos insulínicos e hipoglucemias, con una mediana al día 7 tras iniciar el antibiótico, rango 2-30 días, manteniendo la tendencia hacia la hipoglucemia hasta 24-36h del cese del mismo, por lo que nuestro caso, presentó una evolución clínica que coincide con lo descrito en la literatura7.
En la práctica clínica los médicos debemos valorar los riesgos/beneficios del uso de antimicrobianos, así como tener en cuenta las posibles interacciones con el tratamiento habitual de los pacientes. En el caso del uso de linezolid, en pacientes con DM tratados con fármacos con riesgo de hipoglucemia, debemos estar alerta ante esta posible asociación, interviniendo y advirtiendo al paciente, para tomar las medidas pertinentes, como es el ajuste del tratamiento y contactando con su equipo médico.
Responsabilidades éticasEl paciente otorgó su consentimiento informado para la comunicación de los datos anonimizados de su historia clínica, así como su publicación. El Comité de Ética de Investigación Clínica no planteó objeciones para esta publicación.