Tipranavir es un nuevo fármaco antirretroviral, activo frente al VIH tipo 1. Se trata de un peptidomimético que actúa como un recaptador bioquímico para la proteasa viral interfiriendo en una etapa esencial del ensamblaje de nuevos viriones y en la diseminación del virus. Se utiliza, en combinación con ritonavir, como potenciador farmacocinético.
La decisión sobre el inicio o el cambio de la terapia antirretroviral debe guiarse por la monitorización de dos parámetros de laboratorio: el nivel de ARN viral en plasma (carga viral), el recuento de células T CD4+, y la evaluación de la condición clínica del paciente. Los resultados de los dos análisis de laboratorio mencionados proporcionan al facultativo una información de suma importancia sobre el estado virológico e inmunológico del paciente y sobre el riesgo de progresión del síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
El objetivo esencial de la terapia antirretroviral es ralentizar al máximo la replicación del VIH. La infección por VIH conlleva una rápida replicación del virus en el tejido linfoide que es contrarrestado por la aceleración de producción de células de defensa inmunitaria. La manifestación clínica del sida aparece cuando el organismo pierde la batalla de defensa inmunitaria frente a la infección.
Indicación
Los resultados de un estudio in vitro que se ha dado a conocer en el III International Workshop on HIV Drug Resistance and Treatment Strategies, celebrado en California (Estados Unidos), sugieren que tipranavir tiene actividad contra cepas del VIH-1 resistentes a cuatro de los IP aprobados (indinavir, ritonavir, nelfinavir, y saquinavir).
Utilizando técnicas fenotípicas para medir la resistencia a los IP, el estudio comparó la actividad anti-VIH de tipranavir en 135 cepas de virus resistentes a los IP aprobados: las cepas utilizadas eran resistentes a como mínimo 1 IP y como máximo a los cuatro: se demostró que el 90% de los 107 aislados de VIH altamente resistentes (resistentes a tres-cuatro IP aprobados) eran completamente sensibles a tipranavir, en tanto que el 8% registró un nivel de resistencia intermedio y sólo el 3% era muy resistente.
La diferencia en la estructura molecular se piensa que explicaría su actividad contra las cepas de VIH-1 resistentes al resto de IP aprobados, todos ellos peptídicos.
Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento antirretroviral combinado de la infección por VIH-1 en pacientes adultos con virus resistente a múltiples inhibidores de la proteasa ampliamente pretratados.
Al decidir iniciar el tratamiento con tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, hay que prestar atención especial al historial de tratamiento de cada paciente individualmente y a los patrones de mutaciones asociadas a los distintos medicamentos.
Mecanismo de acción
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) codifica una aspartil proteasa que es esencial para la división y la maduración de los precursores proteínicos virales. Tipranavir es un inhibidor no peptídico de la proteasa de VIH-1 que inhibe la reproducción del virus evitando la maduración de las partículas virales.
Tipranavir inhibe la reproducción de cepas de laboratorio del VIH-1 y de cepas clínicas en modelos agudos de infección de células T, con concentraciones eficaces del 50 y el 90%, respectivamente. Tipranavir también es eficaz inhibiendo la reproducción de cepas M-trópicas del VIH e inhibiendo la acumulación extracelular de la proteína de la cápside p24 en células H-9 infectadas crónicamente con VIH-1.
Los estudios de unión a proteínas han mostrado que la actividad antiviral de tipranavir disminuye 3,75 veces de media en condiciones en presencia de suero humano. Cuando se utiliza en asociación con otros antirretrovirales, tipranavir muestra sinergia de aditividad con el NRTI zidovudina y el inhibidor de la proteasa ritonavir. Cuando se utilizó tipranavir en asociación con los inhibidores de la proteasa lopinavir y amprenavir se notificaron actividades que variaron desde sinergia a antagonismo.
Por otra parte, el desarrollo in vitro de resistencia a tipranavir es lento y complejo.
Farmacocinética
La absorción de tipranavir en humanos es limitada, aunque no se dispone de una cuantificación absoluta de la absorción. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 1-5 h después de administrar la dosis, dependiendo de la dosis utilizada. Con dosis repetidas, las concentraciones plasmáticas de tripranavir son menores que las predichas a partir de los datos de dosis únicas, probablemente debido a la inducción de enzimas hepáticas. En la mayoría de pacientes el estado de equilibrio se alcanza a los siete días de iniciar la administración. Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, exhibe una farmacocinética lineal en el estado de equilibrio.
La administración de 500 mg de tipranavir de forma concomitante con 200 mg de ritonavir 2 veces al día durante 2-4 semanas y sin restricciones de comida produjo una concentración plasmática máxima (Cmáx) media de tipranavir de 94,8 ± 22,8 µM en mujeres (n = 14) y de 77,6 ±16,6 µM en varones (n = 106), lo que acontece aproximadamente 3 h después de la administración. La concentración mínima media en el estado de equilibrio antes de la dosis matutina fue de 41,6 ± 24,3 µM en mujeres y de 35,6 ± 16,7 µM en varones. El AUC de tipranavir durante el intervalo de dosificación de 12 h fue de media de 851 ± 309 µM h (CL = 1,15 l/h) en mujeres y de 710 ± 207 µM h (CL = 1,27 l/h) en varones. La vida media media fue de 5,5 (mujeres) o 6 h (varones).
Los alimentos mejoran la tolerabilidad de tipranavir/ritonavir. Por tanto, tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, debe administrarse con alimentos.
La absorción de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se reduce en presencia de antiácidos. Tipranavir se une extensamente a las proteínas plasmáticas (> 99,9%). La fracción media de tipranavir no unido en plasma de muestras clínicas de voluntarios sanos y de sujetos VIH-1 positivos que recibieron tipranavir sin ritonavir fue similar en ambas poblaciones (0,015% ± 0,006% en voluntarios sanos; 0,019% ± 0,076% en sujetos VIH positivos). Las concentraciones plasmáticas totales de tipranavir de estas muestras variaron de 9 a 82 µM. La fracción de tipranavir no unido pareció ser independiente de la concentración total del fármaco durante este intervalo de concentraciones.
No se han realizado estudios para determinar la distribución de tipranavir en el fluido cerebroespinal o el semen humanos.
Los estudios de metabolismo in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que CYP3A4 es la isoforma CYP predominantemente involucrada en el metabolismo de tipranavir.
El aclaramiento oral de tipranavir disminuyó tras la adición de ritonavir, lo cual puede representar una disminución del aclaramiento de primer paso del fármaco tanto en el tracto gastrointestinal como en el hígado.
El metabolismo de tipranavir en presencia de dosis bajas de ritonavir es mínimo. En heces, tripranavir inalterado representó la mayoría de la radioactividad fecal (79,9% de la radioactividad fecal). El metabolito fecal más abundante, un 4,9% de la radioactividad fecal (3,2% de la dosis), fue un metabolito hidróxilo de tipranavir. En orina, se encontró tipranavir inalterado en cantidades mínimas (0,5% de la radioactividad en orina). El metabolito más abundante en orina, un 11% de la radioactividad en orina (0,5% de la dosis), fue un conjugado glucurónido de tipranavir.
Concentraciones plasmáticas medias de tipranavir al undécimo día de una administración de 500 mg 2 veces al día sin ritonavir (línea azul), seguido de 200 mg de ritonavir 2 veces al día durante 14 días (línea roja)
La administración de tipranavir marcado con 14C a pacientes (n = 8) que recibían 500/200 mg de tipranavir/ritonavir dos veces al día administrado hasta el estado de equilibrio
demostró que la mayor parte de la radioactividad (mediana 82,3%) se excretó por las heces, mientras que sólo una mediana del 4,4% de la dosis radioactiva administrada se recuperó en la orina. Además, la mayor parte de la radioactividad (56%) se excretó entre 24 y 96 h después de la administración.
La semivida de eliminación media eficaz de tipranavir/ritonavir en voluntarios sanos (n = 67) y en pacientes adultos infectados por el VIH (n = 120) fue aproximadamente de 4,8 y 6 h, respectivamente, en el estado de equilibrio y tras una dosis diaria de 500 mg/200 mg dos veces al día tomada con una comida ligera.
Concentraciones plasmáticas medias de tipranavir (en coadministración con ritonavir (tipranavir/ritonavir 500/200 mg 2 veces al día)
Tipranavir es un inhibidor no peptídico de la proteasa de VIH-1 que inhibe la reproducción del virus evitando la maduración de las partículas virales
Reacciones adversas
Se ha asociado tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir con casos de toxicidad hepática significativa. En los ensayos de fase III RESIST (Randomized Evaluation of Strategic Intervention in Multi-drug Resistant Patients with Tipranavir) la frecuencia de incrementos de transaminasas se incrementó significativamente en el grupo tipranavir/ritonavir en relación con el grupo comparador. Por tanto, en pacientes tratados con tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, es necesaria una monitorización estrecha.
Características de seguridad clínica, como hepatotoxicidad, hiperlipidemia, acontecimientos hemorrágicos y exantema se observaron, en los ensayos RESIST, con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con tipranavir/ritonavir comparado con el grupo de pacientes tratados con el comparador. No se ha estudiado el significado clínico de estas observaciones.
En general, los trastornos más frecuentemente observados son los siguientes: hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, anorexia, diarrea, náusea, exantema y prurito.
Conclusión
Tipranavir es un agente antirretroviral, un inhibidor de la proteasa que se utiliza en combinación con ritonavir para combatir la infección por VIH-1 manteniendo una actividad antiviral significativa frente a la mayoría de las cepas clínicas. Se trata de una nueva opción terapéutica como tratamiento de rescate para tratar los fracasos terapéuticos con otros agentes inhibidores de la proteasa.