Tenofovir es el primer agente de una nueva clase de antirretrovirales, los análogos de nucleótidos que ha mostrado una actividad anti-VIH duradera cuando se utiliza en terapias de combinación en pacientes pretratados. Su cómoda administración de una sola dosis diaria supone una ventaja importante y su tolerancia es buena
En los individuos infectados por VIH, el virus se replica rápidamente produciéndose nuevos viriones cada día. La fidelidad de replicación no es buena y condiciona la aparición de una alta tasa de mutaciones en el ARN replicado por lo que se están produciendo constantemente gran diversidad de variantes del VIH algunas de ellas con mutaciones que confieren resistencia a fármacos antirretrovirales. Esta continua replicación del virus en pacientes tratados permite que surjan cepas resistentes que compiten con las cepas salvajes del virus, lo cual facilita el fracaso terapéutico.
El tratamiento combinado de tres o más fármacos ha demostrado su eficacia en retrasar la aparición de variantes del VIH resistentes a fármacos pero, en muchos casos, el fracaso terapéutico es inevitable. Hasta el momento no existe un tratamiento eficaz para erradicar el virus totalmente.
Existe también una evidencia de una importante proporción de variantes del VIH resistentes en individuos que nunca han recibido terapia antirretroviral por lo cual es preciso el desarrollo de nuevos agentes antirretrovirales con perfiles de resistencia más favorables.
En la actualidad las pautas de tratamiento recomendadas son las de combinación de antirretrovirales, tanto en la profilaxis postexposición como en las pautas iniciales y de rescate.
El objetivo de la terapia inicial es suprimir la replicación del virus de la forma más rápida y completa posible. La supresión de la replicación viral se asocia con una respuesta virológica duradera y un menor riesgo de aparición de variantes resistentes del VIH. Una pauta frecuente como terapia inicial es emplear dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos más un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido o un inhibidor de la proteasa.
Tras un año de tratamiento aproximadamente, entre el 10 y el 40% de los pacientes consiguen una supresión viral incompleta que puede deberse a una potencia limitada del fármaco, absorción deficiente, mutaciones o mala adherencia. En estas condiciones pueden aparecer variantes del VIH resistentes a fármacos que reducen su actividad y conducen al fracaso terapéutico. La elección de los componentes de la terapia de rescate es compleja. Se deben tener en cuenta las interacciones farmacológicas además del perfil de resistencia del virus del paciente. La resistencia preexistente y la mala adherencia de la pauta prescrita pueden reducir la eficacia del tratamiento. Por ello, las terapias de rescate son generalmente menos efectivas que las iniciales.
Mecanismo de acción
Tenofovir es un análogo de nucleótido acíclico con actividad demostrada in vitro frente al VIH tipo 1 y 2. Se ha evaluado en pacientes pretratados y sin tratamiento antirretroviral previo y se ha estudiado en varias combinaciones con todos los agentes antirretrovirales autorizados.
Tenofovir disoproxil fumarato es una sal de un profármaco de tenofovir, un análogo de monofosfato de adenín nucleósido (nucleótido) con actividad frente a VIH. Tenofovir se convierte en el metabolito activo, difosfato de tenofovir, mediante enzimas celulares constitutivas a través de dos reacciones de fosforilación. Esta conversión ocurre tanto en células T (activas y en reposo) como en macrófagos. El disfosfato de tenofovir tiene una vida media intracelular de diez horas en células mononucleares de sangre periférica activadas y de 50 horas en las CMSP en reposo. Inhibe las polimerasas virales mediante la competición directa con el sustrato natural (desoxirribonucleótido) por la unión al ADN y, tras incorporarse al ADN, mediante la terminación de la cadena. Una vez incorporado tenofovir, su eliminación por mecanismos de pirofosforilosis es menos eficaz (entre dos y treinta veces) que la de zidovudina. Tenofovir difosfato es un inhibidor débil de las polimerasas celulares alfa, beta y gamma humanas con altas constantes de inhibición cinética. En ensayos in vitro y en concentraciones de hasta 300 µM, tenofovir no ha mostrado efecto sobre la síntesis de ADN mitocondrial ni en la producción de ácido láctico.
Variación media de la carga viral durante 48 semanas
Número y porcentaje de pacientes con carga viral indetectable (A: ≤ 400 copias/ml; B:≤ 50 copias/ml)
Farmacocinética
Tras la administración de tenofovir por vía oral, la concentración plasmática máxima se alcanzó en una hora aproximadamente tras su toma en ayunas. La biodisponibilidad oral en ayunas fue del 25%. La administración de tenofovir con una dieta calórica y grasa mejoró su biodisponibilidad aumentando en un 40% el área bajo la curva y en un 14% la Cmáx. Los alimentos retrasaron en una hora el tiempo de alcanzar la Cmáx. Tras la primera dosis de tenofovir administrado con alimentos, la Cmáx en suero fue de 375 ng/ml.
Tras la administración oral de tenofovir, el fármaco se distribuye entre la mayoría de los tejidos, con mayores concentraciones en riñones, hígado e intestino. La unión del fármaco a proteínas plasmáticas o séricas fue insignificante para concentraciones de 0,01-25 µg/ml. La proporción media de fármaco libre en plasma y suero fue 99,1 y 92,6%, respectivamente.
En estudios metabólicos in vitro con isótopos no se detectó ningún metabolito de tenofovir en hígado o intestino.
Tenofovir se excreta principalmente por vía renal, mediante filtración glomerular y secreción activa. La aclaración de tenofovir es aproximadamente dos veces la aclaración de creatinina. La vida media de eliminación de tenofovir es de 12-13 horas aproximadamente. Tras la administración de tenofovir durante 24 meses a pacientes infectados por VIH, no se han observado alteraciones significativas en su farmacocinética.
Seguridad y eficacia
Acorde con varios estudios clínicos realizados para evaluar la seguridad y tolerancia de tenofovir, el fármaco ha mostrado un perfil de seguridad comparable a placebo durante 48 semanas de tratamiento, lo que demuestra que tenofovir es seguro y bien tolerado. Durante los ensayos clínicos no se ha observado ninguna incidencia de acontecimientos adversos en relación con la dosis. Tampoco se han observado cambios significativos en la densidad ósea ni en la función renal.
Variación media en el recuento de CD4 a las 24 semanas
La eficacia se ha evaluado asimismo en diversos estudios con varias dosis de tenofovir administrado por vía oral, una vez al día, como monoterapia o añadido a régimen antirretroviral existente. En todos los estudios se ha observado la mayor respuesta con dosis de 300 mg. Los resultados demuestran que la adición de tenofovir, 300 mg al día en cualquier régimen, mejora la respuesta virológica e inmunológica en pacientes ampliamente tratados. Tenofovir ha producido reducciones de carga viral significativas y mantenidas a las 48 semanas de tratamiento
En cuanto a la eficacia de tenofovir frente al virus de la hepatitis C, diversos estudios indican que a las 24 semanas de tratamiento con tenofovir se produjo una caída significativa en la carga viral del VHB: aproximadamente el 10% de los pacientes infectados por el VIH sin portadores del Ag HBs.
Conclusión
Tenofovir es un análogo de nucleótidos acíclico con actividad demostrada frente al VIH tipo 1 y 2. Su dosis óptima, demostrada en estudios clínicos, es de 300 mg una vez al día.
Tenofovir tiene un perfil de resistencias favorable, ya que es activo frente a virus resistentes a la mayoría los de antirretrovirales. La baja incidencia de resistencias genotípicas y fenotípicas del fármaco confirma su actividad antirretroviral duradera a las 24 y 48 semanas de tratamiento, en pacientes ampliamente pretratados con progresión virológica o inmunológica. El beneficio se ha observado independientemente de raza, sexo, edad, carga viral basal o recuento de células C4.
El tratamiento con tenofovir es bien tolerado. Los efectos adversos, las alteraciones de laboratorio y la tasa de interrupción del fármaco en los ensayos clínicos fueron similares en los pacientes tratados con tenofovir o con placebo con una incidencia ligeramente más alta de efectos adversos gastrointestinales leves o moderados en los sujetos tratados con tenofovir.
Al existir una resistencia cruzada entre los NRTI comercializados, se necesitan nuevos agentes con un mejor perfil de resistencias y también con menor actividad frente a las polimerasas celulares. Tenofovir proporciona estas ventajas además de presentar una vida media intracelular larga, lo que permite su administración en una única toma diaria y tener actividad en las células en reposo.
En resumen, las ventajas de tenofovir son las siguientes:
Eficacia antiviral significativa en monoterapia.
Eficacia antiviral mantenida en pacientes ampliamente pretratados cuando se añade al tratamiento antirretroviral de base que está fracasando.
Desarrollo poco frecuente de mutaciones asociadas con resistencia a tenofovir durante el tratamiento.
Actividad significativa frente a virus con las mutaciones más frecuentes asociadas con resistencia a NRTI.