Nuevo rango terapéutico para digoxina
Clásicamente se ha aceptado que la digoxina actúa en la insuficiencia cardíaca gracias a su efecto inotropo, por inhibición de una bomba ATPasa de sodio potasio. Esto aumenta la concentración de sodio intracelular que se intercambia por calcio y con ello, en última instancia, se aumenta el calcio intracelular responsable de la contracción cardíaca. Este efecto es dependiente de las dosis, aumentando la fuerza de contracción con la dosis de forma lineal.
En los últimos años se ha puesto de manifiesto un segundo mecanismo, indirecto, a través del cual la digoxina mejora la función del corazón en pacientes con insuficiencia cardíaca. Así, la digoxina aumenta los impulsos aferentes vagales y reduce el tono simpático. Con ello, reduce el ritmo sinusal y la conducción a través del nódulo auriculoventricular, lo que le confiere propiedades cronotropo negativas, incluso a los pacientes en los que aumenta el ritmo sinusal debido a la propia insuficiencia cardíaca. Estos efectos se producen con concentraciones plasmáticas inferiores a las necesarias para el efecto inotropo positivo.
Diversos autores han postulado que los efectos positivos de la digoxina se deben al efecto vagal indirecto y no al efecto inotropo positivo, que puede incluso resultar perjudicial por el aumento de consumo de oxígeno que trae consigo aumentar la fuerza de contracción cardíaca. En los últimos años han salido voces que proponían trabajar con valores de digoxina inferiores a 1 ng/ml, en lugar de con el propuesto clásicamente (0,8-2 ng/ml). Se basaban en estudios limitados con un número de pacientes reducido y con incidencia sobre resultados intermedios, pero no sobre mortalidad o días de estancia hospitalaria.
A principios de 2003, con datos procedentes de un estudio anterior, se publicó en JAMA un artículo en que comparan los resultados obtenidos en el tratamiento con digoxina basándose en las concentraciones séricas obtenidas con el tratamiento. Se dividieron los pacientes en tres grupos, aquellos con concentraciones séricas de 0,5-0,8 ng/ml, 0,9-1,1 ng/ml y mayores de 1,2 ng/ml.
En este estudio se puso de manifiesto que las concentraciones séricas de 0,5-0,8 ng/ml se asociaban a una mortalidad global, cardiovascular y asociada a empeoramiento de la insuficiencia cardíaca inferior a placebo. El grupo de 0,9-1,1 ng/ml presentó una mortalidad similar a placebo y el grupo de concentraciones mayores de 1,2 ng/ml presentó una mortalidad global y por causas cardiovasculares superior a placebo.
En cuanto a hospitalización, el grupo de concentraciones séricas inferiores presentó menos ingresos en general y asociados a empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. En los otros grupos los ingresos fueron similares a placebo, observándose, tan sólo, una mayor incidencia de ingresos debido a sospecha de intoxicación por digitalis en los pacientes del grupo de mayor concentración sérica.
Con estos datos en la mano, los autores concluyen que concentraciones superiores a aproximadamente 1 ng/ml no aportan ninguna ventaja terapéutica y los superiores a 1,2 ng/ml pueden resultar dañinos, constituyendo 0,5-0,8 ng/ml el rango óptimo de concentraciones séricas de digoxina, puesto que es el único que se asocia a una menor mortalidad e incidencia de ingresos hospitalarios.
Bibliografía general
Base de datos del medicamento. Disponible en: www.portalfarma.com
Drugdex Information System. Drug Evaluation of digoxin. Englewood (EE.UU.): Micromedex (expedition data 09/2000).
Gottieb S. Digoxin levels should be kept to a minimum in men with heart failure. BMJ 2003;326:468.
Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003;289(7):871-8.
Valvulopatías cardíacas asociadas a pergolida
La pergolida (Pharken) es un agente antiparkinsoniano con un núcleo ergoloide que actúa como antagonista dopaminérgico posináptico en el sistema nigroestriado, tanto en receptores D2 como D1. Esta indicado para el tratamiento de los síntomas y signos de la enfermedad de Parkinson, administrado en asociación con levodopa e inhibidores de la DOPA descarboxilasa.
Los principales efectos adversos asociados a pergolida son de naturaleza neuropsiquiátrica como disquinesia, alucinaciones o confusión mental, que pueden ser espectaculares pero no son graves. También se dan frecuentemente síntomas digestivos, hipotensión, edema y dolor anginoso.
Recientemente ha surgido una alerta de la FDA en que informa de la identificación de una serie de pacientes que han presentado valvulopatías cardíacas. Se han descrito tanto en la válvula aórtica, como en la mitral o la tricúspide, pudiendo afectar a una o varias. En dos de los pacientes fue necesario retirar la válvula quirúrgicamente. Se ha observado en estos pacientes que las válvulas indicaban una valvulopatía asociada a un síndrome carcinoide, que también se ha descrito en pacientes tratados con fármacos alcaloides ergóticos. No se conoce si puede estar relacionada con la fibrosis retroperitoneal, pleural o pericardial que es un efecto adverso muy raro, pero bien documentado en pacientes tratados con pergolida. En la mayoría de los casos, las manifestaciones de la valvulopatía mejoraron cuando se retiró el fármaco.
Con los casos conocidos por la FDA estadounidense, y por el laboratorio que la comercializa en Estados Unidos (Lilly), se estima que la incidencia de este efecto adverso es muy baja, menor del 0,005% de los pacientes tratados.
Por todo ello, la FDA ha modificado el prospecto del medicamento que debe incluir: «Ha existido alguna notificación de valvulopatías cardíacas que afectan a una o varias válvulas. En algunos casos, los síntomas y manifestaciones de la valvulopatía cardíaca mejoraron tras la retirada de pergolida».
Asimismo, recomienda su uso con precaución en pacientes con historia de valvulopatías, especialmente aquellos pacientes que presentaron este episodio mientras estaban en tratamiento con derivados ergóticos. Estos pacientes deben monitorizarse clínicamente y con estudios adecuados, tanto radiográficos como de laboratorio, mientras estén en tratamiento con pergolida.
Bibliografía general
2003 Safety Alert-Permax (pergolide mesylate). Disponible en: www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/safety03.htm
Base de datos del medicamento. Disponible en: www.portalfarma.com
Drugdex Information System. Drug evaluation monograph of pergolide. Englewood (EE.UU.): Micromedex (expedition data 09/2002).