La malaria sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en las zonas tropicales y subtropicales del mundo. La OMS calcula que anualmente se producen entre 300 y 500 millones de casos y que fallecen a causa de esta enfermedad entre 1,5 y 2,7 millones de personas. La asociación de dos antimaláricos, atovacuona e hidrocloruro de proguanilo (A/PG), constituye una nueva alternativa terapéutica para la prevención y el tratamiento de la malaria.
Estructuras químicas de la atovacuona y de la ubiquinona
Estructuras químicas del proguanilo y del cicloguanilo
La resistencia a los fármacos antimaláricos ha ido en aumento, así como el riesgo de contraer la enfermedad, debido al aumento de los desplazamientos de la población viajera. En 1985 se produjeron 6.840 casos de malaria en Europa y en 1995 los casos aumentaron a 8.438. Además, el índice de mortalidad ha crecido hasta el 3,6%.
La resistencia a los antimaláricos tiene una gran relevancia en el caso de P. falciparum, que es la especie responsable de casi todos los fallecimientos relacionados con la enfermedad. La preocupación por la seguridad de la mefloquina y la limitada eficacia de la cloroquina y el proguanilo ponen de manifiesto la necesidad de contar con nuevos fármacos que sirvan para evitar que las personas que viajan contraigan la enfermedad.
Una nueva combinación de dos antimaláricos, la atovacuona y el hidrocloruro de proguanilo (A/PG), ha demostrado ser muy eficaz en la prevención y el tratamiento de la malaria, incluso en aquella cuyo causante es P. falciparum resistente a varios fármacos. La atovacuona tiene un original mecanismo de acción y no induce resistencia cruzada con otros antimaláricos. Tanto la atovacuona como el proguanilo ejercen actividad sobre los esquizontes hepáticos de P. falciparum, gracias a lo cual es posible suspender el tratamiento profiláctico con A/PG 7 días después de abandonar cualquier zona donde la malaria sea endémica.
En los ensayos realizados, controlados con placebo, en los que han participado personas no inmunizadas y residentes en zonas endémicas, el índice de eficacia de A/PG para prevenir la malaria producida por P. falciparum ha sido entre el 95 y el 100%, con un perfil de seguridad similar al del placebo. El fármaco ha logrado un índice de curación, tanto clínica como parasitológica, del 99% en el tratamiento de la malaria aguda no complicada producida por P. falciparum y la incidencia de efectos secundarios ha sido similar a la producida por otros fármacos.
Mecanismo de acción
De los dos antimaláricos que constituyen este nuevo fármaco, la atovacuona es una hidroxinaftoquinona y su estructura es similar a la de ubiquinona. No presenta alteraciones metabólicas tras su administración. El proguanilo es una biguanida que se transforma en cicloguanilo mediante procesos metabólicos y, en menor medida, en 4-clorofenilbiguanida.
La atovacuona ejerce su acción contra P. falciparum mediante la inhibición del transporte de electrones en las mitocondrias y la disminución del potencial de la membrana mitocondrial. El mecanismo de acción de la atovacuona es totalmente original, ya que inhibe el sistema de transporte de electrones en el complejo del citocromo bc. En el proceso malárico tiene lugar, de forma simultánea, la biosíntesis de la pirimidina y el transporte de electrones vía ubiquinona/ubiquinol. La selectividad se logra debido a la diferente sensibilidad que los sistemas de transporte de electrones de los mamíferos y del plasmodio muestran a las hidroxinaftoquinonas (1.000 veces menor), por tanto, los efectos secundaros son limitados. Además, el plasmodio depende totalmente de la biosíntesis de la pirimidina, mientras que las células de los mamíferos tienen capacidad para recuperar las pirimidinas.
Uno de los mecanismos de acción del proguanilo es la inhibición de la acción de la dihidrofolato reductasa que tiene como resultado la reducción de los cofactores de tetrahidrofolato que resultan necesarios para que tenga lugar el metabolismo celular y, sobre todo, la síntesis del ADN, evitando así su crecimiento. El proguanilo también ejerce actividad antimalárica y otro mecanismo de acción, no conocido con exactitud hasta el momento, que conlleva cierto grado de toxicidad mitocondrial, ya que puede potenciar la capacidad de atovacuona para destruir el potencial de la membrana mitocondrial en parásitos maláricos.
Se ha demostrado que in vitro existe actividad sinérgica entre la atovacuona, el proguanilo y el cicloguanilo frente a cepas de P. falciparum
Farmacocinética de la atovacuona
La atovacuona es un compuesto muy lipófilo, poco soluble en agua y de escasa biodisponibilidad por vía oral. Las grasas alimenticias potencian su velocidad de absorción. El porcentaje medio de biodisponibilidad total de un comprimido de 750 mg administrado junto con alimentos es del 23%.
La fijación a las proteínas plasmáticas es alta (> 99%), pero in vitro no provoca el desplazamiento de otros fármacos que gozan de esa misma capacidad. El metabolismo de atovacuona es insignificante en los seres humanos. Se elimina por vía hepática y únicamente se recupera producto original en las heces. La cantidad que se elimina por orina es insignificante. La vida media de eliminación no depende de la dosis y es de dos o tres días.
Farmacocinética del proguanilo y el cicloguanilo
El proguanilo se absorbe con rapidez. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 1 y 6 horas después de su administración. La biodisponibilidad total se desconoce, aunque se cree que puede llegar a ser del 60%. Su grado de absorción es elevado y es independiente de la ingestión de alimentos.
La fijación a las proteínas plasmáticas es del 75%.
El proguanilo se transforma en el metabolito cicloguanilo y en 4-clorofenilbiguanida. Las personas con capacidad metabólica escasa poseen una menor concentración de cicloguanilo en plasma.
El 40% del proguanilo se elimina por orina, el resto presenta transformación hepática. El 20% de los metabolitos se excretan en la orina. La vida media de eliminación del proguanilo y cicloguanilo es de 12-15 horas.
Actividad antimalárica
La atovacuona, el proguanilo y el cicloguanilo ejercen actividad en los estadios sanguíneos asexuales del parásito. Se ha demostrado que in vitro existe actividad sinérgica entre la atovacuona, el proguanilo y el cicloguanilo frente a cepas de P. falciparum.
La atovacuona también ejerce actividad in vitro sobre P. berghei en fase preeritrocítica e inhibe la formación de gametocitos de P. falciparum, la de ovocinetos a partir de gametocitos de P. berghei y la de gametocitos de este último que se hallan en la fase esporogónica en mosquitos. El cicloguanilo ejerce actividad in vitro sobre P. Yoelii durante su fase de evolución en el hígado. El proguanilo hace que disminuya la capacidad infecciosa de los gametocitos de P. falciparum e impide el desarrollo de ovoquistes de P. falciparum y P. vivax en mosquitos.
Actividad sinérgica in vitro de la atovacuona y el proguanilo contraPlasmodium falciparum
Eficacia clínica
La eficacia clínica de A/PG en la profilaxis y tratamiento de la malaria ha quedado demostrada en ensayos clínicos en los que han participado más de 4.800 personas. En estudios comparativos con placebo con más de 500 personas a las que se administró el fármaco como profilaxis de la malaria por P. falciparum, la eficacia fue del 97% y, en estudios comparativos con otros fármacos, del 100%. La eficacia del fármaco en el tratamiento de la malaria aguda por P. falciparum no complicada ha sido del 99% en más de 500 pacientes.
Seguridad y tolerabilidad
Se ha estudiado la seguridad y tolerabilidad de A/PG en los ensayos clínicos en los que se administró el fármaco a más de 1.800 personas para el tratamiento profiláctico de la malaria y a 602 pacientes para el tratamiento curativo de esta enfermedad.
Los acontecimientos adversos más frecuentes durante el tratamiento profiláctico fueron cefalea y dolor abdominal con incidencia similar al placebo. Los más frecuentes en el tratamiento curativo fueron dolor abdominal, náuseas, vómitos y cefalea, con incidencia similar a la de otros antimaláricos. La incidencia de estos efectos adversos fue muy baja, de alrededor del 1%.
El fármaco no ejerce resistencia cruzada con otros antimaláricos y, por ello, resulta muy eficaz en el tratamiento de las infecciones resistentes a varios fármacos, causadas por P. falciparum
Conclusión
La asociación de dos antimaláricos: A/PG constituye una nueva alternativa terapéutica para la prevención y el tratamiento de la malaria. El fármaco no ejerce resistencia cruzada con otros antimaláricos y, por ello, resulta muy eficaz en el tratamiento de las infecciones resistentes a varios fármacos, causadas por P. falciparum.
