El alendronato sódico es un bifosfonato que contiene nitrógeno y es un potente inhibidor de la resorción ósea. Al aumentar la masa ósea, disminuye el riesgo de fracturas osteoporóticas. Administrado una vez al día, ha demostrado su eficacia en evitar fracturas en sitios clínicamente claves, incluyendo la cadera, y ha establecido un estándar de comparación de los tratamientos osteoporóticos.
Las mujeres posmenopáusicas tienen un alto riesgo de presentar osteoporosis, debido a la rápida disminución de la masa ósea (DMO) posterior al inicio de la menopausia. Diversos aspectos, como la carga genética, estilo de vida, nutrición e historial clínico, contribuyen al desarrollo de la osteoporosis.
El objetivo final del manejo de la osteoporosis es la prevención de fracturas. Los datos disponibles sugieren que la eficacia antifractura de los tratamientos antirresortivos está relacionada con su capacidad para incrementar la densidad mineral ósea.
El alendronato sódico es la sal monosódica del ácido bifosfónico. Como todos los bifosfonatos, es un análogo del pirosfosfato, un regulador endógeno del recambio óseo, en el cual el oxígeno del P-O-P ha sido reemplazado por un carbono. Esta sustitución ha dado origen a una gran familia de compuestos que representan a los inhibidores más efectivos de la resorción ósea disponibles en la actualidad. Las propiedades únicas de esta clase incluyen la concentración en el tejido diana (hueso), exposición limitada en el resto de tejidos no diana, rápida eliminación renal y baja absorción sistémica.
Mecanismo de acción
El alendronato inhibe la resorción ósea a nivel tisular, modificando su índice hacia la formación y aumentando la masa ósea. Se han propuesto tres mecanismos celulares como la base de estos efectos:
Disminución en la actividad osteoclástica.
Disminución en la formación de osteoclastos.
Disminución en el ciclo de vida de los osteoclastos.
La disminución en la actividad osteoclástica es un efecto bien establecido del alendronato. Diversos estudios han demostrado que el alendronato se une preferentemente a sitios de resorción ósea activa, es decir, debajo de los osteoclastos. Cuando los osteoclastos acidifican la interfase ósea al comienzo de la resorción, el alendronato es liberado en el espacio de resorción e interfiere con la formación del borde rugoso debajo de los osteoclastos. De esta forma, el alendronato inactiva los osteoclastos e inhibe la resorción.
Se ha observado en diversos estudios que el alendronato disminuye la formación de osteoclastos sin que se haya establecido aún la importancia clínica de este efecto.
Se ha observado, asimismo, una disminución en el ciclo de vida de los osteoclastos como resultado de la apoptosis. La capacidad del alendronato de interrumpir la formación del borde rugoso osteoclástico puede deberse a la inhibición de un paso limitante en la vía metabólica del colesterol, que es esencial para la función y supervivencia de los osteoclastos.
En estudios de fase III, más del 96% de las mujeres tratadas con alendronato durante 3 años presentaron aumentos cuantificables en la disminución de la masa ósea de la columna
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral del alendronato, en relación con una dosis intravenosa en mujeres, fue de 0,64% para el rango de dosis entre 5 y 70 mg, cuando se administró tras un ayuno de 8 horas, y 2 horas antes de una comida. La biodisponibilidad disminuye en un 60% por la ingestión de café o zumo de naranja y en un 40% por la ingestión de una comida media hora antes o una después de una dosis.
Por ello, el alendronato debe ser administrado con un vaso lleno de agua al menos media hora antes de la ingestión de los primeros alimentos o medicamentos del día.
Efecto del alendronato sódico frente a placebo sobre las fracturas no vertebrales en el estudio FOSIT después de un año
El volumen medio de distribución en estado de equilibrio exclusivo del hueso es de 28 l. Los resultados indican que aproximadamente la mitad de la dosis intravenosa es absorbida por el esqueleto y la otra mitad es eliminada en orina.
Aproximadamente el 50% de la radiactividad de una dosis intravenosa de alendronato es eliminada por orina en 72 horas, apenas existe eliminación a través de las heces. El alendronato se incorpora a la matriz ósea donde es farmacológicamente inactivo, con una vida media terminal de 10 años aproximadamente.
Beneficios clínicos
Alendronato redujo significativamente el riesgo de fractura clínica no vertebral en un año, en un estudio multinacional aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, realizado en casi 2.000 mujeres posmenopáusicas.
Se observaron incrementos significativos en la DMO de columna y cadera que se evidenciaron a los 3 meses de iniciarse el tratamiento con alendronato.
La eficacia de alendronato ha sido demostrada en varios estudios. El estudio FIT ha sido el mayor ensayo clínico prospectivo, aleatorio y controlado hasta el momento, para evaluar la efectividad de un tratamiento sobre el riesgo de fractura en la población general de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Alendronato demostró las siguientes acciones en mujeres con o sin historia de fractura vertebral previa:
Incrementó significativamente la DMO en columna y cadera a los 3 años.
Redujo el riesgo de fractura de cadera en un 63% a los 18 meses.
Redujo significativamente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales a los 3 años.
Redujo significativamente el riesgo de fracturas vertebrales múltiples en un 90% a los 3 años.
Además de su eficacia antifractura, demostrada en ensayos clínicos, está su capacidad para incrementar la DMO. En estudios de fase III, más del 96% de las mujeres tratadas con alendronato durante 3 años presentaron aumentos cuantificables en la DMO de la columna que se han mantenido durante 7 años de tratamiento en estudios con alendronato.
Alendronato redujo las fracturas en las localizaciones osteoporóticas clave de mujeres posmenopáusicas, con o sin fracturas previas, que participaron en numerosos estudios a gran escala de diseño, aleatorios, doble ciego y controlados con placebo. Los ensayos aleatorios realizados con diferentes tratamientos, para la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, han demostrado una eficacia antifractura variable. Se ha probado de forma consistente a través de varios estudios que alendronato previene fracturas de columna y cadera, localizaciones clínicamente importantes en la osteoporosis. Además, se ha demostrado que alendronato reduce las fracturas sintomáticas y asintomáticas en mujeres con o sin fracturas previas. Estudios con otros tratamientos han mostrado efectos circunstanciales que varían dependiendo de la localización clínica y de un estudio a otro.
Efectos del tratamiento continuo con alendronato sódico en la remodelación ósea
El fundamento para explorar el posible uso de la administración semanal de alendronato, como alternativa a la dosis oral diaria, se basa en la evidencia de que una administración semanal es más cómoda para las pacientes y no altera la eficacia ni la tolerabilidad. La administración semanal aumenta la aceptación del paciente y el cumplimiento terapéutico, importante para garantizar la eficacia de cualquier medicamento, y más, en el caso de enfermedades asintomáticas como es la osteoporosis.
Tolerabilidad
El perfil de seguridad general de alendronato semanal 70 mg y alendronato 10 mg diarios fue semejante, con una incidencia de abandonos similar debido a acontecimientos adversos. Alendronato semanal fue en general bien tolerado, con un perfil de seguridad clínico y de laboratorio similar al de alendronato diario.
Los efectos adversos gastrointestinales superiores se presentaron en el 22,4% de las pacientes tratadas con alendronato semanal, frente a 23,5% en el grupo diario.
Durante el estudio se registró un número muy pequeño de episodios adversos gastrointestinales superiores graves, pero ninguno fue observado con alendronato semanal. En realidad, se observó una incidencia menor de efectos adversos gastrointestinales con alendronato semanal. Estos datos sugieren que el régimen de dosificación semanal no tiene un potencial aumentado, e incluso puede ser menor, para asociarse con irritación de tracto gastrointestinal superior.
No se observaron diferencias significativas, en ambos grupos de tratamiento, en la incidencia de efectos adversos gastrointestinales superiores registrados con mayor frecuencia: dolor abdominal, náuseas, dispepsia y regurgitación ácida. Las úlceras gástricas relacionadas con la medicación son menos frecuentes con el tratamiento semanal que con el tratamiento diario.
Se observó una menor incidencia de efectos adversos (en las categorías agrupadas de irritación esofágica, irritación gástrica o duodenal, y la categoría más grave de perforaciones gástricas o duodenales, úlceras o sangrados) con el tratamiento semanal que con el tratamiento diario.
En general, los efectos adversos esofágicos (y su consecuente abandono de tratamiento) fueron menores en el tratamiento semanal que en el tratamiento diario.
Desde su lanzamiento, alendronato ha sido prescrito a aproximadamente 3,5 millones de pacientes en todo el mundo
Desde su lanzamiento, alendronato ha sido prescrito a aproximadamente 3,5 millones de pacientes en todo el mundo. La experiencia indica que el perfil de seguridad de alendronato es similar al documentado en estudios clínicos si se administra correctamente. Así pues, tanto en los estudios clínicos con más de 17.000 pacientes como en la práctica clínica, alendronato se ha establecido en la osteoporosis posmenopáusica como un tratamiento bien tolerado.