Imatinib, nuevo tratamiento para leucemia mieloide crónica
La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad mortal con pocas opciones terapéuticas. El trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas (TPH) ha sido hasta ahora el único tratamiento potencialmente curativo, pero menos del 20% de los pacientes recién diagnosticados, son candidatos a transplante, y además su efectividad se ve limitada por la toxicidad asociada al procedimiento.
Imatinib es un inhibidor de la proteína tirosinquinasa que bloquea selectivamente la proliferación celular e induce la apoptosis en las células que expresan cromosoma Philadelphia (Ph +) y albergan la tirosinquinasa Bcr-Alb, anomalía causante de la leucemia mieloide crónica.
Es el primer inhibidor de la tirosinquinasa disponible comercialmente para uso clínico.
Imatinib también actúa sobre la actividad tirosinquinasa de otros receptores de factores de crecimiento involucrados en la hematopoyesis, como son el c-Kit y el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-R).
Los receptores c-Kit están presentes en el tumor del estroma gastrointestinal (GIST). Es el más común de los sarcomas gastrointestinales, ocupando el 3% de este tipo de tumores. Es más frecuente en el estómago (60-70%), seguido del intestino delgado (20-30%), colon y recto (5%) y esófago (<5%). El tratamiento hasta ahora era únicamente quirúrgico.
Las indicaciones aprobadas por la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA) para imatinib son:
Pacientes adultos y niños (ampliación de la aprobación el 17-19 de septiembre de 2002) con LMC, cromosoma Philadelphia positivo, en fase crónica, fase acelerada o crisis blástica.
Pacientes adultos con tumor maligno, irresecable y/o metastásico, del estroma gastrointestinal (GIST) con kit CD117 positivo.
La posología adecuada es la siguiente:
LMC en fase crónica: 400 mg/día.
LMC en fase acelerada: 600 mg/día.
LMC en crisis blástica: 600 mg/día.
Tumor maligno, irresecable y/o metastásico, del estroma gastrointestinal (GIST) con Kit CD117: 400-600 mg/día.
Según datos obtenidos de diferentes ensayos clínicos, se obtuvo respuesta hematológica en 95%, 82% y 52% de pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica, acelerada o crisis blástica respectivamente.
En el caso del tumor del estroma gastrointestinal, los resultados de respuesta parcial según la administración de 400 o 600 mg/día fueron de un 37 y 43,2%, respectivamente.
El aclaramiento renal de imatinib es despreciable y por ello no se espera descenso del aclaramiento total del fármaco en insuficiencia renal. Es metabolizado principalmente por hígado. Se recomienda el ajuste de dosis en casos de función hepática deteriorada.
Al ser metabolizado por el hígado a través del citocromo P-450 presenta las siguientes interacciones:
Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de Imatinib. Sustancias que inhiben la actividad del citocromo P-450, isoenzima CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina).
Fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de Imatinib. Sustancias que inducen la actividad del citocromo P-450, isoenzima CYP3A4 (dexametasona, fenitoína, carbamacepina, rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan).
Es importante destacar que se han notificado casos de retención importante de líquidos. Por ello, deberá estudiarse cuidadosamente un aumento rápido e inesperado de peso. Se ha descrito aumento de la incidencia de estos acontecimientos en pacientes de edad avanzada y en aquellos con una historia previa de enfermedad cardíaca.
Bibliografía general
Ficha técnica de imatinib. Novartis Oncologia 2001.
George D, Demetri MD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gartrointestinal stromal tumors. New England Journal of Medicine 2002;347(7): 472-80.
Heinrich MC, Blanke CD, Druker BJ, Corless CL. Inhibition of kit tyrosine kinasa activity: A novel molecular approach to the treatment of KIT-positive malignancies. Journal of Clinical Oncology 2002;20(6):1692-703.
Kantarjian H, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. New England Journal of Medicine 2002;346(9):645-52.
Monograph of imatinib. Micromedex Healthcare Series.
Nuevos datos sobre los riesgos y beneficios del THS con estrógenos asociados a progestágenos
La Agencia Española del Medicamento (AEM), junto con el resto de agencias europeas, ha revisado la evidencia científica derivada del ensayo clínico Iniciativa para la Salud de la Mujeres (WHI).
Se trata de un ensayo, aleatorizado y controlado, realizado en Estados Unidos en una población de aproximadamente 17.000 mujeres sanas posmenopáusicas. Este ensayo tuvo que ser suspendido prematuramente, tras un tiempo medio de seguimiento de 5,2 años, al evidenciarse que el grupo de mujeres tratadas con un preparado que contenía estrógenos conjugados (0,625 mg) y acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg) presentaba un riesgo global incrementado de presentar efectos adversos.
Concretamente, el tratamiento hormonal sustitutivo (THS) prevenía la aparición de cáncer de colon y fractura de cadera (11 casos menos por cada 10.000 mujeres tratadas por año: 6 casos de cáncer colorrectal y 5 casos de fractura de cadera), pero aumentaba el riesgo de enfermedad coronaria aguda, accidente cerebrovascular, coágulos graves en las venas y cáncer de mama (31 casos más por cada 10.000 mujeres tratadas por año: 7 casos de enfermedad coronaria, 8 casos de embolismo pulmonar, 8 casos de infarto cerebral y 8 casos de cáncer de mama), siendo el balance beneficio/riesgo desfavorable para el grupo que recibía terapia hormonal sustitutiva.
Los resultados que confirman el riesgo de cáncer de mama y de coágulos son conocidos por estudios previos. La novedad de este ensayo radica en que pone de manifiesto que la terapia hormonal sustitutiva no previene del riesgo de enfermedad cardiovascular, sino que, por el contrario, parece incrementarlo.
Estos resultados, de una nueva evidencia científica sobre el riesgo de aparición de enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular, son los primeros que se obtienen tras la realización de un ensayo clínico aleatorizado en mujeres sanas.
Es importante señalar que el ensayo WHI no estaba diseñado para estudiar los riesgos y beneficios del tratamiento hormonal sustitutivo a corto plazo (para el alivio de los síntomas posmenopáusicos) sino que se diseñó únicamente para establecer la relación beneficio/riesgo a largo plazo.
En España, el tratamiento hormonal sustitutivo se utiliza principalmente, a corto plazo, para evitar o resolver los síntomas climatéricos asociados a la menopausia (sofocos, sequedad vaginal y sudoración nocturna) y para la prevención de fracturas óseas asociadas a osteoporosis. El tratamiento a corto plazo, para estas indicaciones, conlleva un beneficio probado para la mayoría de las mujeres que supera los riesgos potenciales.
También hay que considerar que en España, como en otros países, están disponibles otro tipo de preparados con otras composiciones y otras vías de administración (parches) y no se puede afirmar que estos resultados sean aplicables a estos otros preparados.
Bibliografía general
Comunicación de la Agencia Española del Medicamento. Subdirección General de seguridad de medicamentos. Ref: 2002/07; 11 de Julio de 2002.
Grady et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288(1):49-57.
Hulley et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6-8 years of hormone therapy: heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA 2002;288(1):58-66.
Micromedex. Englewood: Micromedex Healthcare series, 2000.