Buscar en
Neurología
Toda la web
Inicio Neurología Retraso global del desarrollo y microcefalia posnatal: síndrome de Bainbridge-R...
Información de la revista
Vol. 33. Núm. 7.
Páginas 484-486 (Septiembre 2018)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Vol. 33. Núm. 7.
Páginas 484-486 (Septiembre 2018)
Carta al Editor
DOI: 10.1016/j.nrl.2017.01.022
Open Access
Retraso global del desarrollo y microcefalia posnatal: síndrome de Bainbridge-Ropers con una nueva variante de novo en ASXL3
Global developmental delay and postnatal microcephaly: Bainbridge-Ropers syndrome with a new mutation in ASXL3
Visitas
...
S.N. Contreras-Capetilloa,
Autor para correspondencia
silvina.contreras@uady.mx

Autor para correspondencia.
, Z.H. Vilchis-Zapataa, J. Ribbón-Condeb, D. Pinto-Escalantea
a Laboratorio de Genética, Centro de Investigaciones Regionales Dr. Hideyo Noguchi, Mérida, Yucatán, México
b Departamento de Neurología Pediátrica, Hospital General Regional #1, Instituto Mexicano del Seguro Social, Mérida, Yucatán, México
Información del artículo
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Figuras (1)
Tablas (1)
Tabla 1. Comparación de las características clínicas de los pacientes con síndrome de Bainbridge-Ropers con variantes en ASXL3 y los pacientes reportados con BOS
Texto completo
Sr. Editor:

La secuenciación exómica elucida síndromes genéticos hasta en un 25% de los individuos con condiciones genéticas sin diagnóstico posterior a múltiples estudios genéticos1,2. Recientemente (2013), Bainbridge y Ropers reportaron variantes de novo por mutaciones truncas en el gen Additionale sex combs-like 3 (ASXL3, locus 18q12.2, 12 exones) en 4 pacientes con retraso psicomotor grave, dificultad en el aprendizaje y para la alimentación3.

Se evaluó a un masculino de 3 años de edad, cuarto hijo de padres sanos, no consanguíneos y mexicanos con 3 hermanos sanos. Posterior a un embarazo normal, nació vía vaginal a término (longitud: p>97; peso: p>85; OFC: p97; Apgar: 7,9). Alcanzó sostén cefálico a los 6 meses y la sedestación al año. A los 36 meses se observa retraso del desarrollo neurológico grave, sin lenguaje y marcha. Cursa con microcefalia (−4,35 DE), talla baja (−3,5 DE) y pobre ganancia de peso (−4,6 DE). El fenotipo facial incluye frente prominente, hipertelorismo, implantación anterior del cabello alta, cejas delgadas, ligera sinofridia, narinas antevertidas con hipoplasia de alas nasales, paladar arqueado y orejas prominentes de implantación baja. También se observan almohadillas dactilares, primer dedo ancho en manos y en pies y criptorquidia (fig. 1). LA IRM cerebral demostró atrofia cortical. El cariotipo (46,XY) y la hibridación genómica comparativa (400k) fueron normales. En Baylor Miraca Genetics Laboratories se realizó secuenciación exómica completa a partir del DNA genómico purificado de sangre periférica del paciente. Se realizó fragmentación por sonicación y ligamiento con adaptadores de secuencia multiplex de la plataforma Illumina4. El proceso de mejora/captura se obtuvo hibridando el microarreglo personalizado por NimbleGen (VCRome 2.1)5, así como sondas adicionales para 3,650 genes mendelianos y de genoma mitocondrial6. El análisis se realizó con el sistema Illumina HiSeq 2000 (cobertura media exómica del 95% y nucleotídica >100X). El llamado de variantes y las anotaciones se realizaron utilizando Atlas-SNP/SNP-anno y Atlas-indel/HGSC-anno desarrolladas internamente por Baylor College of Medicine. Las variantes de novo y las predicciones in silico para cambios sin sentido se reportaron de acuerdo al American College of Medical Genetics7. Se detectó una deleción de 4pb en el cromosoma 18:31320359, en forma heterocigota, NM_030632.2 (ASXL3): c.2992-2995del, p.(E998fs) en el exón 11, el cual causa un cambio en el marco de lectura que produce una proteína aberrante que se predice deletérea. La secuenciación Sanger del gen ASXL3 en los padres fue normal por lo que se infiere que la variante fue de novo en el paciente.

Figura 1.

Fenotipo clínico del propósito: A y B) Frente amplia, cresta metópica prominente, boca permanentemente abierta y orejas de implantación baja con rotación posterior. C) Almohadillas dactilares. D y E) Dedos anchos, especialmente el primer dedo y ortejo.

(0,21MB).

Hasta la fecha se describen pocos pacientes con el BRS (MIM: 615485). El fenotipo sutil y variable deriva en que el diagnóstico se establece con la secuenciación completa del genoma o del exoma3,8–11. Las características clínicas comunes, retraso psicomotor grave, dismorfias faciales, falla del crecimiento y dificultades para la alimentación se confunden con otros síndromes como el síndrome de Bohring-Opitz (BOS, MIM # 605039) (tabla 1)12,13. El BOS se asocia a variantes génicas en ASXL1 y no se han detectado variantes en ASXL3 por lo que se considera que estos síndromes pudieran ser 2 entidades distintas3,12. La mayoría de las variantes descritas en ASXL3 son de novo y producen codones de terminación prematura o cambio del marco de lectura en la región codificante del gen ASXL3 y se agrupan en una región en el exón 113,8,9. El síndrome de Bainbridge-Ropers representa un desafío para el diagnóstico molecular mediante pruebas de un solo gen o paneles multigénicos, por lo cual, la incorporación reciente de técnicas de secuenciación genómica completa o de secuenciación exómica, son útiles para continuar la pesquisa de la etiología de los trastornos del neurodesarrollo.

Tabla 1.

Comparación de las características clínicas de los pacientes con síndrome de Bainbridge-Ropers con variantes en ASXL3 y los pacientes reportados con BOS

Fenotipo  Bainbridge et al., 20133; Dinwiddie et al., 20138; Hori et al., 201610; Srivastava et al., 201611  Reporte actual  BOS Hastings et al., 201112 
Prenatal
Retraso de crecimiento intrauterino  5/9  No  11/14 
Neurológico
Retraso global del desarrollo  9/9  Sí  14/14 
Hipotonía  8/9  Sí  7/14 
Dificultad para la alimentación  8/9  Sí  14/14 
Retraso de lenguaje  6/9  Sí  — 
Crisis convulsivas  2/9  Sí  — 
Craneofacial
Microcefalia  5/9  Sí  14/14 
Frente prominente  5/9  Sí  — 
Cejas arqueadas  5/9  Sí  — 
hipertelorismo  1/9  Sí  9/14 
Narinas antevertidas/hipoplásicas  6/9  Sí  8/14 
Orejas de implantación baja/rotación posterior  6/9  SÍ  8/14 
Postura BOS  0/9  No  14/14 

BOS: síndrome de Bohring-Opitz.

Agradecimientos

Agradecemos a los familiares del paciente por el interés genuino de compartir la información de su hijo con fines de ampliar el conocimiento científico.

Bibliografía
[1]
Y. Yang, D.M. Muzny, J. Reid, M. Bainbridge, A. Willis, P.A. Ward, et al.
Clinical whole-exome sequencing for the diagnosis of mendelian disorders.
N Engl J Med, 369 (2013), pp. 1502-1511
[2]
H. Lee, J.L. Deignan, N. Dorrani, S.P. Strom, S. Kantarci, F. Quintero-Rivera, et al.
Clinical exome sequencing for genetic identification of rare mendelian disorders.
JAMA, 312 (2014), pp. 1880-1887
[3]
M.N. Bainbridge, H. Hu, D.M. Muzny, L. Musante, J.R. Lupski, B.H. Graham, et al.
De novo truncating mutations in ASXL3 are associated with a novel clinical phenotype with similarities to Bohring-Opitz syndrome.
Genome Med, 5 (2013), pp. 11
[4]
Illumina, Inc. Multiplexing Sample Preparation Guide (Part # 1005361 Rev. D). 2011.
[5]
Roche NimbleGen, Inc.NimbleGen SeqCap EZ Exome Library SR User's Guide (Version 2.2). 2010.
[6]
M.N. Bainbridge, M. Wang, Y. Wu, I. Newsham, D.M. Muzny, J.L. Jefferies, et al.
Targeted Enrichment beyond the consensus coding DNA sequence exome reveals exons with higher variant densities.
Genome Biol, 12 (2011), pp. pp12
[7]
C.S. Richards, S. Bale, D.B. Bellissimo, S. Das, W.W. Grody, M.R. Hegde, Molecular Subcommittee of the ACMG Laboratory Quality Assurance Committee, et al.
ACMG recommendations for standards for interpretation and reporting of sequence variations: Revisions 2007.
Genet Med, 10 (2008), pp. 294-300
[8]
D.L. Dinwiddie, S.E. Soden, C.J. Saunders, N.A. Miller, E.G. Farrow, L.D. Smith, et al.
De novo frameshift mutation in ASXL3 in a patient with global developmental delay, microcephaly, and craniofacial anomalies.
BMC Med Genomics, 6 (2013), pp. 6-32
[9]
X. Zhu, S. Petrovski, P. Xie, E.K. Ruzzo, Y.F. Lu, K.M. McSweeney, et al.
Whole-exome sequencing in undiagnosed genetic diseases: Interpreting 119 trios.
Genet Med, 17 (2015), pp. 774-781
[10]
I. Hori, F. Miya, K. Ohashi, Y. Negishi, A. Hattori, N. Ando, et al.
Novel splicing mutation in the ASXL3 gene causing Bainbridge-Ropers syndrome.
Am J Med Genet Part A, 170 (2016), pp. 1863-1867
[11]
A. Srivastava, K.C. Ritesh, Y.C. Tsan, R. Liao, F. Su, X. Cao, et al.
De novo dominant ASXL3 mutations alter H2A deubiquitination and transcription in Bainbridge-Ropers syndrome.
Hum Mol Genet., 25 (2016), pp. 597-608
[12]
R. Hastings, J.M. Cobben, G. Gillessen-Kaesbach, J. Goodship, H. Hove, S. Kjaergaard, et al.
Bohring-Opitz (Oberklaid-Danks) syndrome: clinical study, review of the literature, and discussion of possible pathogenesis.
EUR J Hum Genet, 19 (2011), pp. 513-519
[13]
A. Hoischen, W.M. van Bon Bregje, B. Rodríguez-Santiago, C. Gilissen, L.E.L. Vissers, P. de Vries, et al.
De novo nonsense mutations in ASXL1 cause Bohring-Opitz syndrome.
Nat Genet, 43 (2011), pp. 729-731

Este trabajo se presentó como trabajo libre en modalidad cartel en el XL Congreso Nacional de Genética Humana en Monterrey, Nuevo León, 11-14 de noviembre de 2015.

Copyright © 2017. Sociedad Española de Neurología
Opciones de artículo
Herramientas
es en pt

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos

es en pt
Política de cookies Cookies policy Política de cookies
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí. To improve our services and products, we use "cookies" (own or third parties authorized) to show advertising related to client preferences through the analyses of navigation customer behavior. Continuing navigation will be considered as acceptance of this use. You can change the settings or obtain more information by clicking here. Utilizamos cookies próprios e de terceiros para melhorar nossos serviços e mostrar publicidade relacionada às suas preferências, analisando seus hábitos de navegação. Se continuar a navegar, consideramos que aceita o seu uso. Você pode alterar a configuração ou obter mais informações aqui.