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Carta al Editor
DOI: 10.1016/j.nrl.2020.11.012
Open Access
Disponible online el 5 de Febrero de 2021
Características de la epilepsia secundaria a alteraciones en el gen PNKP
Characteristics of epilepsy secondary to mutations of PNKP gene
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M. Furones Garcíaa,
Autor para correspondencia
martafuronesgarcia@gmail.com

Autor para correspondencia.
, N.V. Ortiz Cabrerab, V. Soto Insugaa, J.J. García Peñasa
a Departamento de Neurología, Hospital Niño Jesús, Madrid, España
b Departamento de Genética, Hospital Niño Jesús, Madrid, España
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Tabla 1. Características de los casos
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Sr. Editor:

Las alteraciones en el gen PNKP dan lugar a trastornos del neurodesarrollo con grados variables de epilepsia, retraso psicomotor, atrofia cerebelosa y neuropatía periférica1. En la literatura se describen varios cuadros clínicos:

  • 1.

    Microcefalia, convulsiones y retraso del desarrollo (MIM #613402). Descrita por primera vez por Shen et al. en 2010, de herencia autosómica recesiva. Los pacientes tienen microcefalia congénita, epilepsia precoz con evolución rápida a encefalopatía epiléptica del desarrollo y discapacidad intelectual1–4.

  • 2.

    Ataxia con apraxia oculomotriz tipo 4 (MIM #616267). Descrito en 2015 por Bras et al. Caracterizado por ataxia y apraxia oculomotora, secundarias a la destrucción cerebelosa. En muchas ocasiones asocian polineuropatía axonal sensitivo-motora. No presentan microcefalia, ni epilepsia3,5,6.

  • 3.

    En los últimos años se han publicado pacientes con fenotipos intermedios3,4,7–10:

    Microcefalia asociada a neurodegeneración y polineuropatía. Fenotipo a medio camino entre los anteriores. Descrito por Poulton et al. en 2013, secundario a la variante homocigota tipo frameshift p.Thr424Glyfs*48, en 2 hermanos con microcefalia congénita, epilepsia, ataxia y degeneración cerebelosa progresiva2,4,7.

    Síndrome de Charcot-Marie-Tooth like. Caracterizado por pies cavos, polineuropatía sensitivo-motora y ataxia progresiva. No desarrollan apraxia oculomotora, epilepsia o discapacidad cognitiva8,9.

Se presentan los casos de 4 pacientes de una misma familia consanguínea con la variante patogénica en el gen PNKP NM_007254.3:c.1253_1269dup;p.Thr424Glyfs*49, detectada mediante exoma clínico. Se trata de una variante ya descrita previamente en la literatura como patogénica (tabla 1) (fig. 1).

Tabla 1.

Características de los casos

  Mutación PNKP  Epilepsia  RM craneal  EEG inicial  Microcefalia congénita  PCI  Discapacidad intelectual  Otros  Diagnóstico 
Caso 1  PNKP: c.1253_1269dup;p.Thr424Glyfs*49 Homocigosis  Comienzo: 3 mesesCI: CGTCCE: CGTCControlada a los 4 años con VPA y TPM  Atrofia cerebral y cerebelosa  Inicial: multifocalEvolutivo: EE, normalidad  Sí  Tetraparesia espástica grave  Discapacidad intelectual grave  Polineuropatía sensitivomotora mixta  MCCRD o MANP 
Caso 2  PNKP: c.1253_1269dup;p.Thr424Glyfs*49 Homocigosis  Comienzo: 8 mesesCI: CGTCE: CGT, CF con movimientos clónicos de ESDControl a los 12 meses con VPA y LEV  Atrofia cerebral  Inicial: multifocalEvolutivo:normal  Sí  Diplejía espástica leve  Discapacidad intelectual grave    MCCRD 
Caso 3  PNKP: c.1253_1269dup;p.Thr424Glyfs*49 Homocigosis  Comienzo: 3 mesesCI: CGTCE: CGT y CF con clonías en hemicuerpo derechoControl a los 2 años con VPA, LEV y TPM  Atrofia cerebral. Adelgazamiento del cuerpo calloso  Inicial: multifocalEvolutivo:multifocal, normal  Sí  Tetraparesia espástico distónica grave  Discapacidad intelectual grave    MCCRD 
Caso 4  PNKP: c.1253_1269dup;p.Thr424Glyfs*49 Heterocigosis  Comienzo: 2 añosCI y CE: desconocidasControl con VPA  Normal  Inicial: focalEvolutivo: normal  No  No  Capacidad intelectual normal  TDAH  Epilepsia no relacionada a PNKP 

CE: crisis evolutiva; CGT: crisis generalizada tónica; CI: crisis inicial; CGTC: crisis generalizada tónico-clónica; CF: crisis focal; EE: encefalopatía epiléptica; EEG: electroencefalograma; ESD: extremidad superior derecha; LEV: levetiracetam; MANP: microcefalia asociada a neurodegeneración y polineuropatía; MCCRD: microcefalia con convulsiones y retraso en el desarrollo; PCI: parálisis cerebral infantil; RM: resonancia magnética; TPM: topiramato; VPA: ácido valproico.

Figura 1.

Árbol genealógico.

(0,28MB).

Caso 1. Paciente mujer de 16 años. Comienza con epilepsia a los 3 meses y tuvo un estatus convulsivo. La epilepsia se controló a los 4 años. Presentó microcefalia congénita, tetraparesia espástica y discapacidad intelectual. En la resonancia magnética (RM) craneal se visualiza atrofia cerebelosa y engrosamiento difuso del díploe. Clínicamente presenta atrofia de pantorrillas, arreflexia rotuliana y aquílea. En el electromiograma se objetiva neuropatía sensitivo-motora mixta de predominio axonal.

Caso 2. Paciente mujer de 2 años. La epilepsia comenzó a los 8 meses, y presentó un estatus convulsivo al año. Presentó microcefalia congénita, parálisis cerebral infantil y discapacidad intelectual grave. En la RM craneal se visualiza atrofia cerebral difusa.

Caso 3. Paciente varón de 7 años. La epilepsia comenzó a los 3 meses, tuvo varios estatus. La epilepsia se controló a los 2 años. Presentó microcefalia, parálisis cerebral infantil y discapacidad intelectual grave. En la RM craneal se visualiza atrofia cerebral difusa y adelgazamiento del cuerpo calloso.

En los casos 1, 2 y 3 se detectó la variante en el gen PNKP: c.1253_1269dup;p.Thr424Glyfs*49 en homocigosis.

Caso 4. Paciente varón de 8 años. Comenzó a los 2 años con crisis frontales. No presentó microcefalia, ni discapacidad intelectual, ni parálisis cerebral. Neuroimagen normal. Únicamente destacó la presencia concomitante de trastorno por déficit de atención e hiperactividad, con capacidad intelectual normal.

Se detectó la variante en el gen PNKP: c.1253_1269dup;p.Thr424Glyfs*49 en heterocigosis, por lo que se interpreta como portador asintomático. Consideramos que su epilepsia es una fenocopia. Esto quiere decir que comparte características fenotípicas con los pacientes que presentan la mutación en homocigosis, pero estas no pueden atribuirse a su genética.

El estudio de los progenitores de los 4 pacientes demostró que todos eran portadores de dicha variante en heterocigosis.

Discusión

Los pacientes portadores de la mutación del gen PNKP en homocigosis (casos 1, 2 y 3), presentaron epilepsia precoz, encefalopatía epiléptica del desarrollo, microcefalia congénita, parálisis cerebral infantil y atrofia cerebral. Podrían catalogarse dentro del fenotipo clínico de «Microcefalia, convulsiones y retraso del desarrollo», aunque el caso 1 desarrolló una neuropatía, por lo que cabe plantearse la posibilidad de incluirlo dentro del fenotipo de «Microcefalia asociada a neurodegeneración y polineuropatía».

Con respecto al paciente con la variante del gen en heterocigosis (caso 4), su epilepsia es una fenocopia, que no puede atribuirse a la presencia de la variante en el gen PNKP: c.1253_1269dup;p.Thr424Glyfs*49 en heterocigosis.

Por otra parte, los padres de estos pacientes presentaron la variante del gen en heterocigosis, siendo portadores asintomáticos.

Se han descrito varios cuadros clínicos secundarios a mutaciones en el gen PNKP, algunos con epilepsia y otros sin ella.

A día de hoy se desconoce la razón por la que las mismas mutaciones en el gen PNKP dan lugar a fenotipos diferentes, este fenómeno se conoce como expresividad variable, siendo probable que intervengan otros factores genéticos, epigenéticos y/o ambientales3.

La presencia en los últimos años de fenotipos intermedios conduce a la idea de que todos ellos sean un espectro continuo de la misma enfermedad. Por este motivo ante genotipos complejos cobraría gran importancia la realización de estudios genéticos.

Financiación

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

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