La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica caracterizada por la presencia de hiperglucemia crónica y alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono1. La prevalencia de la DM y sus complicaciones específicas hacen de la enfermedad uno de los principales problemas sociosanitarios en la actualidad1. La cetoacidosis diabética (CAD) es una complicación metabólica aguda, grave y potencialmente mortal de la DM2 que ha presentado una incidencia al alza recientemente en probable relación con la pandemia COVID-193,4. Los criterios diagnósticos de la CAD se conforman por la triada de hiperglucemia, acidosis metabólica y cetosis2. La fisiopatología subyacente es una deficiencia absoluta o relativa de insulina, un aumento de las hormonas contrarreguladoras y una resistencia periférica a la insulina5. Si bien la mayoría de casos de CAD se observan en personas con diabetes tipo 1 (DM1), también puede ocurrir como complicación aguda en la diabetes tipo 2 (DM2)5. Suele estar precipitada por factores como: la omisión de insulina, infecciones, enfermedad cardiovascular aguda, consumo de drogas, alcohol u otros tóxicos2.

La tasa anual promedio de CAD es de 6,3 por cada 1.000 personas con diabetes6, con una tasa de mortalidad por ingresos hospitalarios por CAD del 3-5%7. Su gravedad se clasifica según la escala de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) en leve, moderada y grave2. Sin embargo, cabe destacar que actualmente se desconoce si la gravedad de la CAD según los parámetros clínicos y bioquímicos difiere en los pacientes con DM1 y DM28. Según los resultados arrojados por la literatura hasta ahora, parece que en los pacientes con DM2 esta complicación se asocia con peores resultados clínicos y una mayor morbimortalidad9. Esta diferencia puede atribuirse a factores como la mayor edad, los eventos precipitantes, comorbilidades, el uso de fármacos como los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSGLT2)10,11, entre otros. Sin embargo, la evidencia científica disponible al respecto es limitada.

El objetivo de este estudio es estudiar las diferencias en el perfil clínico y los parámetros analíticos de la CAD, así como identificar los posibles factores pronósticos que influyen en la gravedad de sus complicaciones y en la mortalidad, en los pacientes adultos con DM2 en comparación con aquellos con DM1.

Se realizó un estudio de tipo cohortes retrospectivo. Este estudio de seguimiento incluyó todas las personas diagnosticadas de CAD entre el 1 de enero de 2010 y el 1 de abril de 2024 en el servicio de urgencias de un hospital terciario de Madrid (España).

Se incluyeron todas las personas mayores de 15 años que acudieron a urgencias y que cumplieron los criterios de CAD, definidos como la presencia de los 3 componentes siguientes: glucosa >200mg/dl (11,1mmol/l) en el momento de la presentación o un diagnóstico previo de diabetes; concentraciones plasmáticas de β-hidroxibutirato de 3,0mmol/l o cetonas en orina superiores a 2+ en una prueba estándar de cetonas en orina; y un pH<7,3 o un bicarbonato sérico <15,0mmol/l10,11. Se excluyeron las personas con diagnóstico médico de CAD que no cumplían los criterios arriba reflejados. También se excluyeron los sujetos en los que no se disponía información de los antecedentes personales, en los que no figura la exploración física, las constantes vitales o el tratamiento administrado en urgencias, de los que no se disponía de una analítica completa en urgencias y a los pacientes que fueron directamente trasladados desde urgencias a otro centro. Los valores faltantes se excluyeron de los análisis, y no se realizó imputación de datos debido a la ausencia de información crítica que impedía un tratamiento estadístico adecuado. La definición de los tipos de diabetes se basó en los criterios de la clasificación de diabetes mellitus de la OMS y de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) en 201912. Definimos los tipos de diabetes según las características bioquímicas y clínicas de los pacientes, La DM1 se diagnosticó con autoanticuerpos pancreáticos positivos o pruebas de péptido C en ayunas menores de 0,08nmol/l13. Si los pacientes tenían autoanticuerpos pancreáticos negativos o no se disponía de autoanticuerpos pancreáticos y péptido C en ayunas, el diagnóstico se realizó mediante criterios clínicos si los pacientes tenían un índice de masa corporal normal a bajo (IMC menor de 23kg/m2) y no pudieron suspender la terapia con insulina dentro de los 12 meses posteriores al diagnóstico inicial de CAD. La diabetes tipo 2 se diagnosticó por criterios clínicos si los pacientes tenían sobrepeso u obesidad (IMC mayor de 23kg/m2), antecedentes familiares de primer grado de DM2, signos de resistencia a la insulina (acantosis nigricans) o péptido C en rango normal. Si los pacientes no cumplían los criterios clínicos para la DM2, el diagnóstico se realizó si los pacientes tenían una prueba negativa de autoanticuerpos pancreáticos y no cumplían las condiciones para la DM1 y los otros tipos específicos de diabetes.

Este estudio siguió las directrices «Fortalecimiento de la presentación de informes de estudios observacionales en epidemiología (STROBE)». El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del Hospital de La Princesa, Madrid (Número de estudio: 5554-06/24). La investigación se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

Durante el periodo de recopilación de datos, se registraron un total de 273 eventos de CAD. Tras la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión, la muestra final quedó compuesta por 249 sujetos. La edad media de la muestra era 50,2±19,9 años y 115 (50,2%) eran varones. Ciento sesenta (64,3%) de los eventos correspondieron a personas con DM1, 89 (35,7%) DM2. Ciento diez (44,2%) de los eventos precisó ingreso en la UCI y 14 (5,6%) sujetos fallecieron en los 30 primeros días del ingreso (fig. 1).

Figura 1.

Diagrama de inclusión de los pacientes en el estudio.

De un total de 273 pacientes inicialmente considerados con diagnóstico de cetoacidosis diabética (CAD) entre 2010 y 2014, se excluyeron 6 pacientes por no cumplir los criterios diagnósticos de CAD y 18 por ausencia de datos clínicos y/o analíticos. Finalmente, el tamaño muestral definitivo incluyó 249 pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión: glucosa >200mg/dl o diagnóstico previo de diabetes, β-hidroxibutirato ≥3,0mmol/l o cetonuria ≥2+ y pH<7.3 o bicarbonato sérico <15mmol/l. Los criterios de exclusión incluyeron ausencia de datos de historia clínica, exploración física, constantes vitales o datos analíticos, así como pacientes trasladados a otro centro.

Evolución temporal de la incidencia de la CAD en función del tratamiento con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2)

Se realizó un análisis de la evolución temporal de la incidencia de CAD por cada año cumplido de seguimiento entre 2010 y 2023. Se excluyó el año 2024 por estar en curso en el momento de la realización del trabajo. Se observó una tendencia no estacionaria al aumento de episodios de CAD y especialmente acusada a partir del año 2020 tal y como se muestra en la figura 2. El modelo de regresión binomial negativo para el recuento de ingresos mostró una tendencia estadísticamente significativa al aumento paulatino de los episodios de CAD por cada año cumplido odds ratio (OR): 1,12; IC 95%: 1,08-1,17; p<0,001. Al ajustar el modelo por tipo de diabetes, tratamiento con iSGLT-2 y la interacción del tratamiento con iSGLT-2 con la fecha y el tipo de diabetes, no se observó una asociación estadísticamente significativa entre el tratamiento con iSGLT-2 y el aumento de incidencia de episodios de CAD (p=0,840). La figura 2 muestra una representación gráfica de la evolución de los episodios de CAD durante el periodo 2010-2023 en función del tratamiento con iSGLT-2 y el tipo de diabetes.

Figura 2.

Incidencia total de CAD y en individuos tratados con fármacos iSGLT-2.

La gráfica muestra un incremento progresivo en los casos de CAD desde 2010, con una aceleración marcada a partir del año 2020. Este aumento se observa de forma consistente tanto en los pacientes tratados con iSGLT-2 (línea azul discontinua), como en aquellos con DM1 (línea roja discontinua) y DM2 (línea negra continua). En particular, los pacientes tratados con iSGLT-2 presentan un crecimiento proporcional de CAD en línea con la adopción creciente de esta clase terapéutica en la práctica clínica. Este análisis sugiere que múltiples factores, incluyendo cambios en los enfoques terapéuticos y el impacto de comorbilidades, podrían haber contribuido a estas tendencias. CAD: cetoacidosis diabética; iSGLT-2: inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2.

El objetivo de este trabajo fue estudiar las diferencias clínicas, analíticas y los posibles factores pronósticos en los episodios de CAD en personas con DM2 respecto a personas con DM1. Nuestro estudio reveló que los pacientes con DM2 tienen un mayor riesgo de mortalidad, basado en la gravedad del desencadenante de la CAD y el nivel de deterioro neurológico, a pesar de tener un perfil ácido-base inicial más favorable que los pacientes con DM1.

La CAD en la DM2 es un fenómeno infrecuente pero no extraordinario. Aunque históricamente ha recibido menos atención que en la DM1 su evaluación y tratamiento deben seguir principios similares en ambas condiciones2,8. Sin embargo, algunos estudios han intentado comparar las características clínicas de la CAD en DM1 y DM2 para identificar diferencias relevantes. En este contexto, nuestros hallazgos son consistentes con la literatura que describe una mayor edad promedio en los pacientes con CAD asociada a DM210,11. Por otro lado, observamos que los desencadenantes en la DM2 difieren ostensiblemente con la DM1. Mientras que la omisión del tratamiento fue la principal causa en DM1, las infecciones lo fueron en DM28,10. Además, los eventos cardiovasculares agudos fueron un desencadenante mucho más frecuente en DM2 que en DM1. En este sentido, la mayor proporción de desencadenantes graves en la DM2 se asoció con cifras inferiores de saturación basal de oxígeno, mayor duración de los síntomas y un mayor deterioro del nivel de consciencia, reflejado en puntuaciones inferiores en la escala de Glasgow, como ya se ha descrito en otros estudios14. Algunas variables mostraron tendencias a diferir entre sujetos con DM1 y DM2, aunque sin alcanzar significación estadística, como los antecedentes de salud mental o el consumo de alcohol y tabaco. En este contexto, se han reportado diferencias en los hábitos tóxicos y alimentarios entre los 2 tipos de diabetes, aunque este aspecto varía considerablemente entre distintas geografías15. Asimismo, varios trabajos han detectado diferencias en el perfil de salud mental de las personas con DM1 y DM216.

Sin embargo, a pesar de tener desencadenantes más leves nuestros resultados analíticos mostraron que la gravedad de la acidosis metabólica fue mayor en los pacientes con DM1. Los niveles de pH y bicarbonato fueron inferiores en este grupo, a expensas de mayores títulos de cuerpos cetónicos capilares y mayor tasa de ingreso en la UCI. Estos hallazgos sugieren una mayor gravedad inicial en el perfil de la CAD en los pacientes con DM1, que precisa de mayores procedimientos en las primeras horas8 pero que no se traduce siempre en una mayor mortalidad en el corto plazo17. Aunque variables como el pH, el bicarbonato y la intensidad de la acidosis suelen estar estrechamente relacionadas con la necesidad de ingreso en la UCI en el contexto de la CAD18, nuestro análisis no encontró una correlación directa entre estas variables y la mortalidad. Es relevante destacar que el ingreso en la UCI no siempre se asocia con mayores tasas de mortalidad por CAD19 y que las variaciones entre hospitales en la utilización de cuidados intensivos tampoco han demostrado influir significativamente en la duración de la hospitalización ni en las tasas de mortalidad20. Por ello, parece existir una relación indirecta entre el manejo en la UCI y la mortalidad, lo que podría explicar por qué las variables clásicamente asociadas a la indicación de cuidados intensivos no emergieron como predictores de mortalidad en este estudio. En contraste, en otros estudios con objetivos similares al nuestro10,14,21, no se encontraron diferencias en los niveles de pH entre ambos subgrupos de pacientes, si bien si se observó peor pronóstico en la CAD de la DM2. Estas diferencias pueden deberse al diferente diseño de los estudios, con muestras de pacientes muy variables y geografías diferentes a la europea.

Durante el período del estudio, recopilamos más de 200 eventos consecutivos de CAD observando una tendencia al aumento de episodios a lo largo de tiempo. Este fenómeno ya se ha descrito en las últimas décadas22 y más recientemente tras la pandemia COVID-193, si bien el aumento de incidencia de DM1 observado en los últimos años en Europa23 no se ha observado en España24. En nuestro caso, llama especialmente la atención el marcado aumento en la tendencia temporal a partir del año 2020, tanto en los pacientes con DM1 como DM2. A pesar de la asociación entre los iSGLT-2 y el mayor riesgo de CAD e incluso ingreso en la UCI por este motivo25 en comparación con otros antidiabéticos orales, el incremento de incidencia fue similar en los pacientes en tratamiento con estos fármacos y sin ellos, con pendientes de incidencia paralelas tanto en DM1, DM2 y los pacientes tratados con iSGLT-2. El pico de incidencia coincide con la pandemia de COVID-19, lo que sugiere una posible influencia de la infección viral en la precipitación de CAD que no fue estudiada en este trabajo. Sin embargo, es posible que una causa relevante del aumento de casos observado se deba a la repercusión asistencial que supuso la pandemia en todos los pacientes, con disminución de seguimiento y realización de ejercicio físico, peor control glucémico, reducción de adherencia a tratamientos e incluso pérdida de seguimiento médico26.

En el pronóstico de la CAD, observamos que la mortalidad fue significativamente mayor en los pacientes con DM2 tanto a los 30 días como a los 90 días. Este hecho ha sido refrendado en varias ocasiones en la literatura10,14. En el modelo de regresión logística para la mortalidad a 30 días se observó que las diferencias de mortalidad se debían a la gravedad del desencadenante y el deterioro neurológico consiguiente, sin asociarse con la edad de los pacientes ni con el tipo de diabetes. En este contexto, proponemos la hipótesis de que el peor pronóstico en los pacientes con DM2 no se debe al tipo de diabetes en sí, sino a las características que frecuentemente se asocian a esta población, como una mayor repercusión neurológica, desencadenantes más graves, y marcadores como niveles elevados de urea, entre otros, debidos probablemente a una menor reserva funcional. Por tanto, es crucial extremar la atención ante un episodio de CAD en una persona con DM2 independientemente de que el desequilibrio ácido-base sea leve inicialmente, debido a la alta tasa de desencadenantes graves y mortalidad en el corto plazo que presenta.

Este trabajo adolece de varias limitaciones. Se trata de un estudio observacional retrospectivo, por lo tanto, su capacidad para establecer criterios de causalidad queda restringida al planteamiento de hipótesis. Adicionalmente, el carácter unicéntrico puede generar sesgos por las idiosincrasias del medio de trabajo que no sean reproducibles en otros escenarios. Una limitación importante del estudio es la exclusión de sujetos con datos faltantes, un problema inherente a los estudios observacionales, que podría introducir un sesgo de selección y limitar la generalización de los resultados. Asimismo, no se dispone de información suficiente sobre los pacientes trasladados a otros centros para determinar si sus características diferían significativamente de los incluidos en el análisis. En tercer lugar, no se recogieron los tiempos en los que se llevó a cabo la atención ni la duración en la resolución de la CAD. Tampoco se analizó el estado inmunológico o vacunal de los individuos, así como la tasa de infección por SARS-CoV-2 en los sujetos incluidos en el estudio, lo que podría permitir profundizar en las causas del aumento de incidencia observado en nuestro medio. Por último, no se recogieron variables socioeconómicas, que son decisivas en el control de la diabetes y sus complicaciones. Es sabido que factores como los ingresos económicos, el nivel educativo y el acceso a los servicios de salud pueden influir significativamente en la adherencia al tratamiento, el acceso a tecnologías avanzadas y la capacidad para implementar cambios en el estilo de vida necesarios para un adecuado control metabólico27,28. La falta de estas variables en el análisis podría limitar la interpretación de los resultados, ya que los pacientes en situaciones socioeconómicas más vulnerables suelen presentar peores desenlaces clínicos29. Asimismo, no se evaluó el impacto que ha tenido la implementación de la tecnología en diabetes30 en los últimos años sobre la CAD, lo que también podría influir en las diferencias observadas en el control glucémico y las complicaciones asociadas.

En resumen, la CAD en la DM2 se asocia a un peor pronóstico vital en el corto plazo a pesar de presentar un perfil gasométrico inicial más favorable. La gravedad de los desencadenantes y el deterioro neurológico podría justificar el mayor riesgo de mortalidad observado. Existe una tendencia al aumento de la CAD en DM2 y en DM1 cuyas causas aún están por determinar.

El Comité de Ética de la Investigación del Hospital de La Princesa, Madrid (Número del estudio: 5554-06/24), aprobó este estudio y renunció al consentimiento informado de los pacientes. La investigación se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

FS-V y JAM-A: participaron en el diseño del estudio, investigaron los datos, contribuyeron a la discusión y redactaron/editaron el artículo. CM.O: realizó los análisis estadísticos. MST-S: ML-R y MM: redactaron/editaron el artículo. JJR-L, VNM, SA, SG-C, EC-L y CS-L: participaron en la recolección de datos y revisaron/editaron el artículo.

Todos los autores han revisado y aprobado los datos, han contribuido al desarrollo y aprobación del manuscrito, y han acordado la decisión de enviar el manuscrito para su publicación.

Este trabajo fue financiado por los Proyectos de Investigación en Salud PI19/00584, PI22/01404 y PMP22/00021 (financiados por el Instituto de Salud Carlos III), iTIRONET-P2022/BMD7379 (financiado por la Comunidad de Madrid) y cofinanciado por fondos FEDER a MM.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.