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Vol. 129. Núm. 14.
Páginas 0-560 (Octubre 2007)
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Vol. 129. Núm. 14.
Páginas 0-560 (Octubre 2007)
DOI: 10.1157/13111432
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Nuevos fármacos antiepilépticos y dolor neuropático. De la medicina molecular a la clínica
New antiepileptic drugs and neuropathic pain. From molecular medicine to clinical practice
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Pedro Emilio Bermejo Velascoa, Rocío Velasco Calvoa
a Servicio de Neurolog??a. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. Espa??a.
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El dolor neuropático, que es un fenómeno con una elevada prevalencia en la población general, puede estar originado por muy diversas etiologías. A diferencia del dolor nociceptivo, la señal algésica se origina en el propio sistema nervioso, suele responder mal al tratamiento convencional y puede tener un importante impacto en la calidad de vida. Los fármacos antiepilépticos han demostrado ser efectivos en el tratamiento de este síntoma y, dado el importante avance que se ha producido en los últimos años, pueden llegar a ser una herramienta muy eficaz. Por su parte, el mejor conocimiento de la fisiopatología de la nocicepción está proporcionando nuevos canales y receptores sobre los que es posible actuar. En este artículo pretendemos revisar las dianas terapéuticas sobre las que se podría intervenir, así como los diversos estudios realizados de los distintos fármacos antiepilépticos en el tratamiento de este síntoma.
Palabras clave:
Dolor neuropático
Gabapentina
Pregabalina
Topiramato
Zonisamida
Lamotrigina
Neuropathic pain is a phenomenon characterized by a high prevalence in population that may be originated by very different etiologies. In contrast to nociceptive pain, painful signal is originated in the nervous system, it presents poor responses to conventional treatments and may worsen the quality of life. Antiepileptic drugs have demonstrated its effectiveness in the treatment of this pathology, and owing to the important development of these drugs in the last years, they may become a very effective tool. On the other hand, the best knowledge of the physiopathology of nociception is providing new channels and receptors as targets to treat. In this paper we try to review the different potential therapeutical targets and antiepileptic drugs in the treatment of this pathology.
Keywords:
Neuropathic pain
Gabapentin
Pregabalin
Topiramate
Zonisamide
Lamotrigine
Texto completo

El dolor neuropático se produce como consecuencia de una disfunción del sistema nervioso central o periférico. Se trata de un dolor crónico, que puede disminuir de un modo muy importante la calidad de vida del paciente y, a diferencia del dolor nociceptivo, reúne ciertas características especiales. Entre ellas destacan las descargas espontáneas lancinantes, la hiperestesia e hiperalgesia, la alodinia y otros trastornos sensitivos. Aunque puede obedecer a muy diversas etiologías, parece que las causas más frecuentes son la neuralgia del trigémino, la neuralgia postherpética y la neuropatía diabética1.

Es un síntoma con una alta prevalencia, que está provocando un aumento de la demanda tanto en atención primaria como en las consultas de neurología. Sin embargo, muchos de estos pacientes terminan en las unidades de dolor, dada la refractariedad a los tratamientos analgésicos convencionales. Hasta el momento se han utilizado diversos tratamientos, entre los que se incluyen antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos, opiáceos y antidepresivos tricíclicos, con resultados parciales y con importantes efectos secundarios. El uso de los fármacos antiepilépticos ha ido incrementándose en los últimos años y, según un estudio reciente, parecen haber ocupado el primer lugar en el tratamiento del dolor neuropático en nuestro país2.

Existen importantes semejanzas en la fisiopatología y los mecanismos bioquímicos observados entre la epilepsia y el dolor neuropático3. Se cree que en el dolor crónico tiene un papel importante la llamada «sensibilización central», a través de la cual las neuronas que participan en la neurotransmisión están permanentemente estimuladas. Una de las formas para reducir el dolor consistiría en reducir la neurotransmisión entre las neuronas, lo cual propició el uso de los fármacos antiepilépticos en su tratamiento. Además, en ambos trastornos parecen estar implicados los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA)4,5. La susceptibilidad de las aferencias primarias en los modelos de dolor neuropático a estos fármacos está bien establecida y es similar a la de los modelos de epilepsia6.

A principios de la década de 1990 surgió un nuevo grupo de fármacos antiepilépticos con unos rasgos distintos de los ya conocidos, entre los que cabe mencionar: mayor tolerabilidad, menos interacciones farmacológicas y nuevos mecanismos de acción. La gabapentina, el primero de este grupo, demostró su eficacia analgésica en 2 ensayos clínicos en pacientes con neuralgia postherpética7 y neuropatía diabética dolorosa8.

El objetivo de este artículo es revisar el uso de los nuevos fármacos antiepilépticos en el tratamiento del dolor neuropático y proporcionar un resumen comparativo de su mecanismo de acción, dosificación, tolerabilidad y estudios realizados. Los fármacos que se comentan son: gabapentina, pregabalina, topiramato, lamotrigina, zonisamida, oxcarbacepina y levetiracetam. Además se revisan las dianas terapéuticas y se discuten las posibles opciones futuras de tratamiento.

Fisiopatología de la nocicepción

Para comprender la gran cantidad de enfermedades que pueden cursar con dolor neuropático y, más importante aún, para comprender los posibles mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos y de otros agentes, primero es preciso comprender las diversas estructuras implicadas en la generación del dolor. La nocicepción comienza cuando las fibras A* o C responden a un estímulo y transmiten esta información a través de los ganglios de las raíces posteriores hasta la médula espinal. Estas fibras pueden ser activadas a través de una gran cantidad de sustancias químicas de daño tisular e inflamación, como las prostaglandinas, citocinas, bradicinina, histamina, radicales libres, protones, purinas y neurotrofinas, entre otros. La intensidad de la señal transmitida es proporcional a la intensidad del daño tisular. Estas fibras C tienen diversos componentes de membrana, que son los responsables de la generación del potencial de acción.

Las señales nociceptivas son procesadas en la médula espinal por las neuronas del asta posterior. En ésta hay interneuronas inhibitorias, cuyo principal neurotransmisor es el ácido gammaaminobutírico (GABA). Las neuronas sensitivas del asta posterior responden a la sustancia P y a otros aminoácidos excitatorios como el aspartato y el glutamato, liberados en las terminales de las fibras aferentes. Estas neuronas proyectan vía ascendente hasta el tálamo, mientras que otras neuronas supraespinales localizadas en el tronco del encéfalo proyectan vía descendente hasta las astas dorsales de la médula espinal para modular la transmisión ascendente. Estas neuronas son principalmente noradrenérgicas y ejercen una acción inhibitoria. En la cara y el cráneo, las fibras sensitivas del nervio trigémino son análogas a las fibras sensitivas periféricas, el ganglio de Gasser se corresponde con los ganglios de las raíces posteriores y el núcleo del trigémino con el asta dorsal. También hay una alta correspondencia en cuanto a los neurotransmisores en las 2 estructuras comparadas9.

La percepción del dolor se produce sólo cuando la señal propioceptiva se transmite desde el tálamo hasta las cortezas somatosensoriales y cingular anterior y a la amígdala. Mientras que la corteza somatosensorial es responsable de la sensación del dolor, las otras regiones son las que marcan la experiencia subjetiva de éste. Este circuito córtico-límbico-talámico es muy complejo e individualizado, lo que explica la gran variabilidad de la experiencia humana del dolor10.

Dolor neuropático y necesidad de tratamiento específico

El dolor neuropático, a diferencia del nociceptivo, se produce cuando la señal algésica se origina en neuronas centrales o periféricas que funcionan de un modo aberrante por haber sido ellas mismas dañadas o alteradas de algún modo11.

El dolor neuropático incluye un grupo muy heterogéneo de trastornos (tabla 1), entre los que destacan la neuralgia postherpética, la neuropatía diabética, los síndromes de dolor central tras ictus, la neuralgia del trigémino y las radiculopatías como los más frecuentes12. Estos trastornos tienen en común que siguen un curso clínico crónico, responden mal al tratamiento analgésico estándar y menos aún, y de forma menos predecible, a los opioides13. Por todas estas razones el dolor neuropático debe tratarse de un modo diferente que el dolor nociceptivo.

Fisiopatología del dolor neuropático y posibles dianas terapéuticas

A pesar de que no se conocen los cambios neuronales responsables del dolor neuropático, se ha demostrado una serie de mecanismos potenciales14,15. En particular, las anomalías en la conducción de los canales iónicos y los receptores de membrana pueden desempeñar un papel importante en la mayoría de estas enfermedades. Se han clasificado en 4 grupos las alteraciones subyacentes al dolor neuropático, aunque es muy posible que los cambios afecten también a otros niveles9:

1. Alteraciones de la despolarización. Primero, el daño de las neuronas sensitivas o sus axones puede producir alteraciones en las respuestas a los factores tróficos y las citocinas, factor neurotrófico derivado de la neuroglia y factor de necrosis tumoral, lo que da lugar a patrones alterados de expresión genética. En segundo lugar, el daño axonal puede producir alteración de los patrones subcelulares de expresión de canales. Todo ello produciría un incremento de la expresión de genes que codifican canales de sodio en el cuerpo neuronal y en las dendritas de las neuronas sensitivas16, lo que induce a una hiperexcitabilidad. Esto contribuye de forma secundaria a disminuir el umbral doloroso de los nociceptores, y se crea un aumento de señal para estímulos pequeños, lo que se conoce como «sensibilización periférica»17.

2. Alteraciones en la liberación de neurotransmisores. Cuando el estímulo llega al asta dorsal de la médula o subnúcleo caudal del trigémino, se produce la liberación de neurotransmisores excitadores como la sustancia P o el glutamato. La sustancia P activa los canales postsinápticos NK1 y NK2, relacionados con la hiperalgesia. Por su parte, el glutamato actúa sobre canales NMDA y cainato, que producen la entrada de sodio. De forma secundaria esto produce una entrada mantenida de calcio en la neurona y da lugar a una despolarización mantenida y a un aumento de la excitabilidad18. Además, la entrada de calcio al interior celular activa varias proteincinasas dependientes de calcio que fosforilan otras proteínas y originan cambios en la expresión genética que promueven la selección de genes de canales iónicos con umbrales más bajos. Todo ello da lugar a los cambios conocidos como «sensibilización central»19.

3. Reorganización central de las vías aferentes. En condiciones normales, la lámina II del asta posterior de la médula recibe únicamente fibras de tipo C. En el dolor neuropático, las fibras encargadas de transmitir la sensibilidad táctil llegan también a esta zona y hacen que estímulos que a priori no son dolorosos se perciban como tales20. Esta reorganización parece que también se lleva a cabo en otras regiones de la vía nociceptiva, como el núcleo del trigémino21 o el tálamo22. En relación con esto, se ha demostrado mediante tomografía por emisión de positrones un aumento de la zona cortical para el dolor en pacientes que presentan dolor neuropático.

4. Pérdida de los mecanismos inhibitorios. Las sinapsis inhibitorias de la vía nociceptiva, tanto en la médula espinal como en el trigémino, proceden de las interneuronas y de las neuronas descendentes. Se ha demostrado una disminución de la expresión de GABA en las interneuronas y una selección de los receptores AMPA (*-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionato)/caínicos que amplifican el estímulo excitatorio en los modelos animales de dolor neuropático23,24.

En todo este proceso de cambio participan muchos receptores, entre los que destacan los NMDA y los P2X25,26.

A continuación se comentan las dianas moleculares que están razonablemente bien establecidas como elementos que contribuyen al desarrollo del dolor neuropático y sobre los que se pretende actuar (tabla 2).

Canales de sodio

La actividad ectópica de las fibras nerviosas aferentes que han sido dañadas debido a una sobreexpresión de los canales de sodio se considera un mecanismo muy importante en el desarrollo de dolor neuropático de origen periférico27,28. Los canales de sodio dependientes de voltaje (Mav) comprenden una familia de varios genes estructuralmente relacionados que se expresan en el sistema nervioso de los mamíferos. Es bien conocido que el bloqueo de estos canales es un poderoso analgésico. Dos isoformas de estos canales, Nav 1.8 y Nav 1.9, se expresan selectivamente en el sistema nervioso periférico, sobre todo en las neuronas nociceptivas. Además, la isoforma Nav 1.3 y la subunidad b-3 están sobreexpresadas en los modelos de dolor neuropático29,30. La anexina II/p11, capaz de unirse al Nav 1.8 y facilitar la inserción del canal funcional a la membrana celular31, puede suponer una nueva diana que podría usarse para modular la expresión de Nav 1.8 y la intensidad de este canal en las neuronas nociceptivas. Estas evidencias y otras convierten a los canales de sodio en dianas muy atractivas para el desarrollo de nuevos fármacos analgésicos. En la actualidad disponemos de fármacos que, como alguno de los nuevos antiepilépticos, bloquean los canales de sodio de un modo no selectivo, pero los antagonistas específicos para los canales Nav 1.3; 1.8, y 1.9 aún no han llegado a la clínica32.

Canales de calcio

Se dispone de evidencias de que los canales de calcio dependientes de voltaje (Cav) desempeñan un papel importante en la patogenia del dolor neuropático. Por un lado, un número importante de fármacos frente a estos canales poseen efectos analgésicos y, por otro, los animales en los que se ha producido una deleción funcional del gen de los canales de calcio tipo N Cav 2.2 (knock-out) muestran una notable reducción del dolor. Dos de los fármacos antiepilépticos más prescritos para el dolor neuropático, como son la gabapentina y la pregabalina, se unen con gran afinidad a las subunidades *2* de los canales de calcio. Hasta el momento se han clonado 4 subunidades *2*. La *2*-1 se encuentra en gran concentración en las neuronas sensitivas, aunque también se ha hallado en otros tejidos33. La gabapentina se une a esta subunidad y también a la *2*-2, pero no a la *2*-3 ni a la *2*-434. Además, el aumento de *2*-1 en los modelos animales de dolor neuropático se relaciona con la sensibilidad a la gabapentina35, lo cual invita a pensar que esta isoforma es probablemente el sitio principal de acción del fármaco. En un estudio reciente se ha puesto de manifiesto la implicación de la subunidad *2*-1 en la generación de la hiperexcitabilidad medular en modelos de dolor neuropático36. Otro dato importante que apoya el papel de los canales de calcio como diana terapéutica procede del análisis de los ratones mutantes carentes de Cav 2.237, en el cual los umbrales de dolor térmico y mecánico se estabilizaban. La ciconotida, un bloqueador específico de estos canales, ha demostrado su utilidad en el tratamiento del dolor crónico38.

Canales de potasio

La excitabilidad neuronal aumenta en casos de baja expresión funcional de los canales de potasio dependientes de voltaje (Kv). De todas las isoformas, sólo los canales Kv 1.4 se expresan en las fibras sensitivas de pequeño diámetro, y su expresión está muy reducida en los modelos de dolor neuropático39, lo cual invita a pensar que pueden desempeñar un papel en los umbrales nociceptivos40. Se ha demostrado que otra isoforma, la Kv 4.2, está muy implicada en la plasticidad neuronal en los modelos de dolor41. La acción de los fármacos antiepilépticos sobre los canales de potasio cada vez está cobrando mayor importancia, debido al descubrimiento de este mecanismo de acción en fármacos ya comercializados como el levetiracetam42 y en otros antiepilépticos de tercera generación que están por llegar43.

Receptores GABA

La unión de este neurotransmisor a su receptor produce un flujo de iones cloruro al interior celular y de iones potasio al exterior, lo que da lugar a un estado de hiperpolarización e inhibición en la neurona postsináptica. La elevada proporción de neuronas gabaérgicas, tanto en el asta posterior de la médula como en el núcleo del trigémino44, hace pensar en un papel de estas neuronas como mecanismos inhibitorios del dolor neuropático. Además, los receptores GABAA de la amígdala parece participar en la percepción subjetiva y emocional del dolor45.

Canales marcapasos

Los canales activados por hiperpolarización (HCN, de hyperpolarization-activated channels) se expresan en las neuronas sensitivas y pueden tener un papel inhibitorio del dolor. El daño de un nervio periférico produciría el aumento de las corrientes de estos canales, que daría lugar a potenciales de acción espontáneos del nervio dañado46,47. De esta forma, los fármacos capaces de modular estos canales podrían tener un importante efecto analgésico.

NMDA y otros receptores de glutamato

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso, y los impulsos nociceptivos a la médula espinal son bloqueados por ketamina, que bloquea los canales NMDA, lo cual da idea de la importancia de este neurotransmisor en la génesis del dolor neuropático. El principal problema al interferir en el sistema del glutamato son los efectos adversos. En este sentido, se han conseguido progresos bloqueando específicamente algunas partes del receptor NMDA, como son el lugar de unión para la glicina, el NR2B o el lugar de unión para la fenciclidina, con lo cual disminuyen de forma notable los efectos secundarios48. Por su parte, el NR2B se ha localizado exclusivamente en las láminas I y II de la médula espinal49. Los antiepilépticos actuales interfieren con la neurotransmisión del glutamato de forma global y hasta el momento no se ha conseguido ningún antagonista selectivo de esta subunidad50. Otros componentes del sistema del glutamato incluyen receptores metabotrópicos y otros transportadores que también han sido implicados en el desarrollo del dolor neuropático51. Últimamente se está dando importancia a los receptores AMPA/cainato52 y a sus distintas unidades GluR-A y GluR-B53, dados los buenos resultados conseguidos con antagonistas en modelos animales de dolor54. Teniendo todo esto en cuenta, la plasticidad del sistema del glutamato parece tener un papel primordial en la creación del dolor neuropático, y el desarrollo de fármacos sin efectos secundarios es un camino que puede proporcionar importantes resultados.

Receptores purinérgicos

De estos receptores, el más importante es el P2X3, que se expresa fundamentalmente en las neuronas nociceptivas y que se ha establecido como una de las posibles dianas terapéuticas55. Los primeros estudios con antagonistas parecen revertir de forma considerable la hiperestesia y la alodinia en los modelos animales de dolor neuropático56,57. Sin embargo, hasta el momento ningún antiepiléptico utilizado en clínica actúa sobre esta diana. Por otro lado, la activación de los receptores P2X7 produce un aumento rápido de las concentraciones de calcio intracitoplásmico y su bloqueo con antagonistas en animales produce un importante efecto antinociceptivo58. Por otro lado, el P2X4 parece intervenir en el desarrollo de la alodinia59.

Receptores vaniloides

Hay evidencias de que el receptor TrpV1 está sobreexpresado en las neuronas cercanas a las dañadas en los modelos animales de dolor neuropático60, lo que parece estar asociado a la sensibilidad de las fibras de tipo A61. Estos receptores parecen tener un papel importante en el efecto analgésico de la capsaicina, aunque no se dispone de fármacos antiepilépticos con esta acción conocida62. Últimamente se ha conseguido disminuir el dolor neuropático y visceral a través del descenso de los receptores TrpV163.

Otros receptores

Los receptores cannabinoides tipo 1, presentes tanto en las neuronas sensitivas del sistema nervioso periférico como en el sistema nervioso central, son importantes dianas terapéuticas y se ha demostrado una actividad analgésica de sus agonistas64. El sistema opioide también parece estar implicado, y los fármacos que actúan sobre él son útiles para algunos tipos de dolor neuropático, como la neuropatía diabética65. El factor de necrosis tumoral y sus receptores están elevados en los modelos animales66,67, y se ha demostrado que algunos inhibidores, como la talidomida o los inhibidores de las metaloproteasas, modifican los comportamientos de los animales68,69.

Otras sustancias como la galanina, las interleucinas 1 y 6, el óxido nítrico, la sustancia P, algunos factores de crecimiento o los receptores NK1 parecen tener también un papel en el desarrollo del dolor neuropático que aún no está totalmente establecido70-72.

Fármacos antiepilépticos

La carbamacepina fue el primer fármaco antiepiléptico utilizado en el tratamiento del dolor ya desde los años 1960 en casos aislados73,74, pero fue a partir de la década de 1980 cuando se estableció el papel analgésico del grupo farmacológico75,76. A finales de los años 1990 ya se les consideraba una de las líneas más prometedoras en el tratamiento farmacológico del dolor77-79, y es a partir de la introducción de los nuevos fármacos cuando se han ampliado sus aplicaciones, no sólo en la epilepsia y el dolor neuropático, sino también para otros trastornos neurológicos como la migraña80, el temblor81, el síndrome de ansiedad82 o el trastorno bipolar. Este grupo farmacológico muestra una serie de características distintas de las de los fármacos clásicos ­mayor tolerabilidad, menos interacciones y nuevos mecanismos de acción83­, por lo que han emergido como una importante línea terapéutica84,85. De hecho, todos estos usos han conseguido que algunos autores quieran cambiar el nombre de «fármacos antiepilépticos» por el de «neuromoduladores»86. A continuación se comentan los que han mostrado mejores resultados.

Gabapentina

A pesar de que es un fármaco muy utilizado en el tratamiento del dolor neuropático, tanto desde el punto de vista clínico como en modelos animales su mecanismo de acción continúa siendo desconocido. Parece que, al igual que la pregabalina, se une a las subunidades *2*-1 y *2*-2 de los canales de Cav. Además, tiene otros efectos en diversos sistemas neuroquímicos del sistema nervioso central: estimula la síntesis de GABA activando la enzima GAD (descarboxilasa del ácido glutámico) y modula la síntesis del glutamato actuando sobre la enzima que lo sintetiza, la transaminasa de los ácidos de cadena ramificada, además de reducir su liberación87-89.

Mediante ensayos clínicos controlados se ha mostrado su eficacia en el tratamiento de la polineuropatía diabética y en la neuralgia postherpética90-94. Además, algunas publicaciones señalan un efecto beneficioso en la neuralgia del trigémino95-97 y del glosofaríngeo98, en el dolor asociado a la esclerosis múltiple99,100, en el dolor neuropático de la cabeza y del cuello101, en el asociado al síndrome de Guillain-Barré102, en el cáncer103, en la distrofia simpática refleja104 y en la vulvodinia105.

Aunque se observa una gran variabilidad individual en la tolerancia al fármaco y en el alivio del dolor, parece ser que el efecto debe valorarse en un período de 4 a 6 semanas. Se recomienda que el tratamiento se comience con dosis bajas, de 300 mg al día o incluso menos, para ir incrementándolas cada 3 días hasta dosis de 600 a 900 mg, repartidas en 3 tomas. Si esto se tolera, se puede seguir aumentando la medicación cada 3 días, aunque si se produce mejoría del dolor es preferible mantener la mínima dosis eficaz. No se aconseja superar los 2.400 mg al día, ya que la absorción de la gabapentina no es proporcional y un incremento de la dosis administrada supone un descenso del porcentaje de absorción. Entre sus efectos secundarios destacan mareo, diplopía, disartria, ataxia, cefalea, sedación, temblor, alteraciones del comportamiento y edema periférico.

Pregabalina

Es un análogo estructural, aunque no funcional, del GABA. Actúa como un ligando de las subunidades *2* y produce una reducción de la entrada de calcio en las fibras presinápticas, con el consiguiente descenso de la liberación de otros neurotransmisores como el glutamato, la noradrenalina y la sustancia P106-108. Sin embargo, aun a dosis altas, el bloqueo de estos canales no es completo, lo que tiene importancia práctica en lo referente a su seguridad y toxicidad, incluso en casos de sobredosis109. Además, al igual que la gabapentina, la unión a los receptores *2* de otros órganos como el hígado, el riñón o el pulmón es mucho menor que en el cerebro, lo que disminuye sus efectos secundarios. Su unión a estos receptores es mayor que la de la gabapentina, lo cual podría explicar la mayor eficacia clínica y en los modelos animales que se ha observado con este fármaco110. La pregabalina es inactiva sobre los canales de GABA y no altera la producción ni la degradación de GABA.

Presenta una farmacocinética lineal, con poca variabilidad entre sujetos, sin diferencias significativas debidas al sexo o la edad, con buena absorción oral, excreción renal prácticamente sin metabolismo (lo que obliga a reducir la dosis en caso de insuficiencia renal) y casi sin interacciones farmacológicas, salvo una acción farmacodinámica potenciadora con el etanol y el loracepam111-114. Se suele iniciar con una dosis de 150 mg al día, repartidos en 2 tomas, aunque en alguna ocasión se recomienda empezar con dosis inferiores para ir aumentándolas cada semana hasta llegar a una dosis de mantenimiento entre 300 y 600 mg al día. Su efectividad es dependiente de la dosis y el factor limitante es la tolerancia por parte del paciente. La mayoría de los trabajos muestran una mejoría del dolor en la primera semana de tratamiento, que se mantiene a largo plazo, incluso en un período de uno o 2 años115-117.

Los efectos secundarios son mínimos. Entre ellos destacan el mareo, la somnolencia y el edema periférico. Éstos suelen ser transitorios y no acostumbran producir abandonos de la medicación, especialmente si la pauta de ascenso es lenta.

Topiramato

Comercializado originariamente para el tratamiento de la epilepsia, es uno de los antiepilépticos con usos más diversos. Entre éstos se encuentran la profilaxis de la migraña, el tratamiento del dolor neuropático, los trastornos alimentarios como la bulimia, la dependencia alcohólica, los trastornos bipolares o la esquizofrenia refractaria118-121. Como en el resto de los antiepilépticos, no se conoce del todo cómo actúa en el dolor neuropático. Tiene 5 acciones principales: modulación de los canales de sodio dependientes de voltaje; potenciación de la inhibición gabaérgica a través de los receptores GABAA; bloqueo de la transmisión excitatoria glutamatérgica; modulación de los canales de Cav, e inhibición de la anhidrasa carbónica122-124.

Se ha hipotetizado que la función principal del topiramato para tratar el dolor neuropático vidad gabaérgica y bloqueando las vías glutamatérgicas a través de los receptores AMPA125-128.

El topiramato sigue una cinética de primer orden y su absorción es rápida, con un pico en plasma 2 h después de la dosis oral. La biodisponibilidad es de un 80% y su absorción está ligeramente reducida por la comida. Su vida media es de 21 h y sólo es metabolizado por el hígado en una baja proporción, a menos que haya fármacos inductores, en cuyo caso puede llegar a un 40-50% de metabolismo hepático129,130.

Los estudios más importantes que se han desarrollado con topiramato como tratamiento en el dolor neuropático se basan en la respuesta de pacientes con neuropatía diabética. En estos grupos se alcanzaron dosis de unos 400 mg al día y se mostró una clara mejoría respecto al grupo control131,132. Existen algunas otras comunicaciones para otras modalidades de dolor neuropático, pero con un número muy bajo de pacientes, y suelen ser comunicaciones anecdóticas133.

En general es un fármaco bien tolerado, aunque si se sube muy rápido la dosis pueden producirse efectos secundarios. Entre los más típicos figuran el enlentecimiento psicomotor, que puede originar problemas de concentración, la lentitud del habla con dificultad para encontrar las palabras, somnolencia y fatiga. Todos estos síntomas son dependientes de la dosis y su frecuencia se incrementa cuando se superan los 400 mg al día. Otros efectos secundarios característicos son las parestesias, los cambios en el gusto, sobre todo en las bebidas carbonatadas, la pérdida de peso y la sensación de mareo. Debido a su acción inhibidora de la anhidrasa carbónica, con el consiguiente aumento del pH en la orina, aumenta el riesgo de nefrolitiasis, motivo por el cual se recomienda una ingesta hídrica abundante mientras se realice el tratamiento y no combinarlo con otros inhibidores de la anhidrasa carbónica como la acetazolamida134.

Son pocos los artículos que abordan el uso del topiramato en la prevención del dolor neuropático, por lo que no hay una pauta estándar de tratamiento. Se ha recomendado comenzar con dosis bajas, con incrementos semanales de 50 mg al día hasta 200 mg al día135, aunque en nuestra opinión podría ser aconsejable una pauta más lenta con objeto de evitar los efectos secundarios.

Zonisamida

Actúa por múltiples mecanismos, sin que quede claro cuál es el principal. Se ha señalado que sus funciones principales son la inhibición de los canales de sodio y de calcio tipo T. Además, parece que también actúa sobre los canales de calcio tipo N y P, y que a través de ellos reduce la liberación de glutamato. Parece aumentar la liberación de GABA, bloquea la fijación de ligandos a los sitios GABA y benzodiacepina del receptor GABAA e inhibe de forma débil la anhidrasa carbónica de un modo similar a como lo hace el topiramato136. Se ha evaluado el papel de la zonisamida como tratamiento frente al dolor neuropático. Existen diversos estudios al respecto, aunque no suelen incluir a un número amplio de pacientes y es preciso realizar más. Se ha demostrado mejoría en muy diversos tipos de dolor, entre ellos la neuropatía diabética, polineuropatías, neuropatía cubital, neuralgia del trigémino, neuropatía tibial o del mediano, causalgia, neuralgia postherpética, síndrome de la cola de caballo, neuropatía por quimioterapia, radiculopatía lumbar, plexopatía lumbosacra, dolor de miembro fantasma y dolor central tras ictus. Las dosis utilizadas en estos estudios suelen ser bajas, aunque van desde 100 hasta 400 mg al día. Por lo general es un fármaco bien tolerado y los efectos adversos son leves. Éstos suelen ser náuseas, inquietud, prurito, pérdida de apetito, pérdida del sentido del gusto, intolerancia al calor, somnolencia, sensación de mareo, molestias gástricas y, con menos frecuencia, algún episodio de psicosis y urticaria. Como en el resto de los nuevos fármacos antiepilépticos, se recomienda un inicio con dosis bajas, seguido de incrementos graduales137-140.

Lamotrigina

Actúa bloqueando los canales de Nav y NMDA, lo que estabiliza la membrana neuronal141. Existen diversos modelos animales de dolor neuropático en los que se ha experimentado y se han obtenido resultados satisfactorios en la neuropatía diabética, pero no en la neuralgia por constricción142,143. Por su parte, este fármaco ha demostrado cierto efecto analgésico en estudios de dolor inducido por frío. Estudios controlados con placebo en humanos han demostrado una reducción significativa del dolor neuropático de origen central postinfarto tras el tratamiento144. Además, se han publicado casos aislados de dolor de origen central resistente a otros tratamientos de diferentes etiologías (siringomielia, neoplasias, etc.) que han presentado buena respuesta a la lamotrigina145. Por su parte, la respuesta del dolor neuropático de origen medular ha mostrado resultados contradictorios146. Hay evidencias de la eficacia de la lamotrigina en el tratamiento del dolor de origen periférico en casos aislados: neuralgia del trigémino147, neuropatía debida a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana148 o neuropatía diabética149. La lamotrigina es un fármaco bien tolerado y parece presentar menos efectos adversos que otros medicamentos antiepilépticos150. Entre éstos destacan síntomas relacionados con el sistema nervioso central como náuseas, mareo, cefalea o fatiga, y la erupción cutánea. La escalada lenta de dosis minimiza el riesgo de estos efectos secundarios. Por otra parte, su acción prolongada permite una dosificación de una o 2 tomas diarias. Las dosis empleadas se sitúan alrededor de 200 mg al día, aunque algún estudio las incrementa hasta 600 mg al día, sin un beneficio claro.

Oxcarbacepina

La carbamacepina es el antiepiléptico clásico más utilizado para el tratamiento del dolor neuropático, sobre todo en algunas entidades. Constituye el tratamiento de elección en las neuralgias craneofaciales como la neuralgia del trigémino, la del glosofaríngeo y la postherpética151. También ha demostrado su utilidad en el dolor asociado a polineuropa-tías152 y de origen central153. Sin embargo, los efectos adversos, las interacciones con otros fármacos y los inconvenientes de utilización, como la necesidad de seguimiento y la dificultad en el ajuste de dosis, limitan su uso.

La oxcarbacepina, análogo de la carbamacepina, y su metabolito activo, la 10-hidroxicarbamacepina, pueden actuar sobre muchos canales iónicos y receptores. Se ha demostrado una acción inhibitoria de los canales de Nav, y provocan una reducción de la actividad glutamatérgica154,155. Su metabolito, por su parte, reduce la activación de los canales de Cav y actúa sobre los canales de potasio implicados en la generación de descargas en ráfagas. Además, parece que esta sustancia se une a los canales de adenosina A1 y A2 y tiene implicaciones en el sistema dopaminérgico, aunque por el momento se desconoce la importancia de estas funciones en el tratamiento del dolor neuropático156. La oxcarbacepina mejora el perfil de inocuidad y tolerabilidad de la carbamacepina, presenta una menor interacción con otros fármacos, no necesita seguimiento ni aumenta el metabolismo y presenta una mejor posología, pues sólo se necesitan 2 tomas al día. Los estudios desarrollados la consideran una opción terapéutica en pacientes con dolor neuropático de distintas etiologías, en el que tanto la tolerabilidad como la relación beneficio-riesgo son buenas y es bien aceptado por los pacientes157,158. Además, en estos estudios algunos pacientes que no habían respondido a la carbamacepina sí respondieron a la oxcarbacepina. La dosis inicial recomendada es de 600 mg repartidos en 2 tomas al día, con incrementos semanales de 150-300 mg según la respuesta clínica. La dosis efectiva como tratamiento frente al dolor neuropático que se utiliza está entre 600 y 1.200 mg al día, aunque en algunos casos se puede llegar hasta los 2.400 mg al día159. Algunos estudios señalan la efectividad de la oxcarbacepina en pacientes que no han respondido a la gabapentina.

Levetiracetam

Aunque es uno de los fármacos antiepilépticos cuyo mecanismo de acción permanece más oculto, parece ser que actúa a través de su unión a las proteínas de las vesículas sinápticas SV2A. Esto no parece interferir en la formación de las vesículas ni en su morfología, pero parece disminuir el número de vesículas disponibles en la zona activa de la terminación sináptica. Al parecer la SV2A interactúa con la sinaptotagmina, que participa en el inicio del proceso de exocitosis. El efecto final parece que es una reducción de la liberación de glutamato, aunque esto no ha podido demostrarse160,161. También se ha apuntado una acción bloqueadora de los canales de calcio tipo N y antagonista de los receptores NMDA.

Estudios realizados en modelos animales muestran la reversión de la hiperalgesia y el aumento del umbral del dolor dependiente de la dosis162. En humanos se cuenta con datos aislados a favor de su efectividad en pacientes con dolor neuropático de muy diversas etiologías. Las dosis utilizadas van de 500 a 1.500 mg al día, generalmente repartidas en 2 tomas, y se recomienda una escalada gradual. El levetiracetam es un fármaco de fácil manejo debido a que no precisa seguimiento, no interacciona con otros fármacos y se tolera bien. Presenta potenciales efectos secundarios, entre los que destacan los neurológicos, gastrointestinales, la hiponatremia, la nefrolitiasis y el glaucoma de ángulo cerrado163-165.

Conclusiones

Los avances en el tratamiento del dolor neuropático pueden venir dados por el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas o bien por el desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos que actúen frente a las dianas que ya existen. El grupo de fármacos conocido como «fármacos antiepilépticos de tercera generación» ha surgido como respuesta al porcentaje de pacientes que no responden al tratamiento convencional, además de ofrecer una mayor seguridad y mejor perfil terapéutico166. Sin embargo, dados sus mecanismos de acción, es muy posible que estas nuevas sustancias muestren efectos terapéuticos en el control del dolor neuropático. De hecho, ya se han realizado algunos estudios en modelos animales sobre este nuevo grupo farmacológico. De todos ellos, unos son moléculas que no se parecen a los antiepilépticos de primera y de segunda generación, y otros son derivados de los anteriores.

Dentro del primer grupo, el más estudiado como tratamiento frente al dolor es la lacosamida. Éste es un fármaco nuevo que de momento se ha utilizado en modelos animales de epilepsia y dolor neuropático. Se ha descrito que produce una reducción de los potenciales excitatorios postsinápticos en cultivos celulares, aunque su mecanismo concreto de acción aún no está bien estudiado167. Se han observado interesantes resultados como fármaco analgésico en modelos animales de dolor inflamatorio y dolor neuropático168,169. La retigabina, activador de canales de potasio, también ha demostrado disminuir los comportamientos nociceptivos en ratas170. Otros fármacos de este grupo, como la rufinamida, la safinamida, la ganaxolona, la estiripentol, el talampanel o el estiripentol, de momento sólo están siendo estudiados como tratamiento de la epilepsia.

Dentro del grupo de fármacos derivados de otros ya existentes se encuentran la valrocemida y la valnoctamida, análogos del valproato, cuyo efecto analgésico está siendo objeto de estudio171,172. Sin embargo, otros derivados, como la licarbacepina, la eslicarbacepina, el fluorofelbamato, el brivaracetam o el seletracetam, de momento sólo se están estudiando para la epilepsia.

Debido a la compleja interrelación entre los distintos tipos de moléculas procedentes de las neuronas dañadas, la neuroglia y las células del sistema inmunitario que dan lugar al dolor crónico neuropático, hay una gran cantidad de dianas moleculares posibles que pueden ser útiles en el tratamiento del dolor. A pesar del enorme avance que en los últimos años ha experimentado el conocimiento de los mecanismos moleculares de este síntoma, aún no se ha establecido una diana que esté en el centro de los mecanismos fisiopatológicos. El papel predominante de ciertas moléculas para la producción del dolor, como las distintas formas de los canales de sodio, invita a seguir investigando en esta dirección. Sin embargo, aún no hay tratamientos farmacológicos específicos para la mayoría de estas dianas terapéuticas, ya sean bloqueadores o activadores. El creciente interés de la industria farmacéutica por el dolor neuropático predice la aparición de un gran número de nuevas moléculas, con las consiguientes mejoras clínicas.

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