Los trastornos funcionales gastrointestinales ocupan una buena parte de la práctica médica habitual y representan un gran reto tanto para el clínico como para el investigador, dada la dificultad que entraña definir y acotar las distintas entidades que los forman. Una parte importante de estos trastornos se engloba dentro del concepto de «dispepsia funcional» o «dispepsia no ulcerosa» (DF), referidos al dolor o molestias localizados en la parte central de la mitad superior del abdomen1,2. Desde que Warren y Marshall3 describieron bacilos gramnegativos curvados en la mucosa gástrica, la relevancia etiológica del Helicobacter pylori ha ido creciendo a medida que aumentaba el conocimiento fisiopatológico de la infección gástrica por dicho germen. Así, actualmente se considera evidente la relación de H. pylori con la gastritis crónica, la úlcera gastroduodenal, el linfoma MALT y el adenocarcinoma gástrico, y se discute su papel en otros procesos como la dispepsia no ulcerosa y el esófago de Barrett4-8. Dada la elevada prevalencia de la dispepsia no ulcerosa en nuestro medio (30%-60%)9 y el gran coste económico que supone su tratamiento10,11, se ha intentado elucidar el beneficio clínico que supondría la erradicación de H. pylori en el curso de la enfermedad. Por ello, en el presente estudio se analiza el efecto que la erradicación del H. pylori tiene en pacientes con DF e infección por este germen.
Pacientes y método
Diseño del estudio
Se ha realizado un estudio aleatorizado y doble ciego en 124 pacientes consecutivos diagnosticados de DF e infección por H. pylori entre el 1 de enero de 1999 y el 1 de enero de 2000 en el Hospital General La Mancha-Centro. El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de nuestro hospital. De todos los participantes se obtuvo el consentimiento por escrito.
En estos pacientes se comparó, a doble ciego, una pauta de tratamiento erradicador de 7 días con 20 mg de omeprazol cada 12 h, 500 mg/12 h de claritromicina y 1.000 mg/12 h de amoxicilina (grupo A) frente a la administración de placebo elaborado con las mismas características físicas y organolépticas de los fármacos mencionados durante los mismos días (grupo B). Fuera de este tratamiento sólo se permitieron en el estudio antiácidos (magaldrato, hidróxido de aluminio o magnesio), paracetamol o N-butilbromuro de hioscina para controlar la sintomatología. Si a juicio de los investigadores y por otros procesos patológicos se requería la administración de agentes antimicrobianos durante más de 5 días, se retiraba al paciente del estudio.
Todos los pacientes debieron cumplimentar una escala de síntomas dispépticos específicos diseñada por nosotros y tomada en parte de Sheu et al12 previamente a la aleatorización y a los 2, 6 y 9 meses. La escala de síntomas específicos incluía 5 parámetros evaluados con una puntuación de 0-2 puntos (0 puntos: no presenta el síntoma; 1 punto: episodios aislados o clínica que no interfiere con la vida diaria o que cede satisfactoriamente con antiácidos o analgésicos; 2 puntos: clínica diaria o que interfiere con la vida diaria o que es refractaria al tratamiento). Los parámetros eran los siguientes: dolor epigástrico o en piso abdominal superior, pirosis, náuseas o vómitos, plenitud abdominal y otros (eructos, sabor amargo, regurgitaciones, anorexia).
Al final del período del estudio los pacientes también debieron señalar el ítem con el que se encontraban más identificados: «mejora de los síntomas», «empeoramiento» o «no modificación» de estos.
Los criterios de exclusión quedan reflejados en la tabla 1.
Pacientes
Sobre el total de 124 pacientes diagnosticados de DF, 93 (75%) presentaban infección por H. pylori. Las características de los pacientes se describen en la tabla 2. Las variables estudiadas en ambos grupos de tratamiento fueron homogéneas excepto en el uso de alcohol (p < 0,05), con una mayor prevalencia en el grupo de tratamiento, aunque ningún paciente presentó una ingesta superior a 40 g al día. Al analizar estas mismas variables en el grupo de pacientes que presentaron erradicación de la infección y en el grupo de pacientes que no la presentaron, se observó que eran homogéneas en su totalidad sin diferencias en el uso de alcohol (tabla 3). Dentro de las alteraciones psiquiátricas que presentaban los pacientes, todas fueron de carácter leve (síndrome ansioso, depresión menor), tratadas con ansiolíticos a demanda y sin diferencias significativas entre los dos grupos. Ningún paciente requirió asistencia psiquiátrica durante el período del estudio. La DF quedó definida según los criterios de Talley et al1: dolor o molestia localizados en la parte central de la mitad superior del abdomen sin evidencia clínica, bioquímica, endoscópica o ultrasonográfica de ninguna enfermedad orgánica conocida que pudiera explicar la sintomatología y sin historia previa de cirugía gastrointestinal o enfermedad ulcerosa péptica. Se realizaron a todos los pacientes, además de una anamnesis y examen físico completos, una analítica general, un test urea-13C (Taukit-C-13, Isomed S.A., Madrid, España) mediante un espectrómetro de masas que considera negativos los valores de CO2 marcados con 13C inferiores a 5 unidades delta por 1.000, una ecografía abdominal y una endoscopia digestiva alta en el momento en que presentaban los síntomas más acentuados. Se tomaron 2 biopsias de antro y 2 de cuerpo gástrico para examen anatomopatológico (tinciones hematoxilina-eosina, Giemsa) y una muestra de cuerpo gástrico para test rápido de la ureasa (CLOtest®). Se consideró que existía infección por H. pylori cuando, además del test de urea-13C, una de las otras dos técnicas (histología, test ureasa) era positiva. La erradicación de H. pylori se comprobó mediante un test de urea-13C que se realizó a los 9 meses. Los pacientes incluidos fueron asignados a una pauta de tratamiento mediante aleatorización según el método de la asignación al azar balanceada por bloques sin ocultar la secuencia de aleatorización.
Protocolo de estudio
Los pacientes incluidos fueron evaluados a los 2, 6 y 9 meses mediante estudio analítico y visita clínica; además se realizó el test de urea-13C a los 9 meses. En cada visita se registraron en el cuaderno de recogida de datos los síntomas específicos y generales, los acontecimientos adversos y los hallazgos analíticos anómalos clínicamente importantes a juicio de los investigadores, en relación con los valores basales, además de realizar un control sobre el cumplimiento de la medicación. Los criterios de retirada del paciente del estudio figuran en la tabla 4.
Análisis estadístico
En los diversos estudios realizados en nuestro medio, se ha estimado que la prevalencia de H. pylori en los sujetos sanos se sitúa en torno al 50% y que en la DF oscila entre el 39 y el 87%9,10. Considerando que la diferencia en la prevalencia de la infección por H. pylori con los sujetos sanos sea de al menos de un 25% más, con un error alfa de 0,05 y beta de 0,2, y con una relación de sanos/dispépticos igual a 1, se necesitarían al menos 66 individuos para estimar la proporción (33 por grupo). Para comparar el tratamiento erradicador en los pacientes con DF frente a placebo se han considerado dos factores: a) el placebo podría mejorar la sintomatología como mucho en el 50%, y b) el uso de un tratamiento erradicador produciría una mejoría de los síntomas en un mayor porcentaje que el placebo, al menos un 15% más.
Por tanto, considerando los errores alfa y beta y las condiciones descritas anteriormente, se necesitarían 82 pacientes con DF, 41 por grupo de tratamiento. A este grupo de tratamiento hay que sumar un 10% de posibles no cumplidores, con lo que el número se sitúa en 93 pacientes con DF. La variable principal de valoración fue la mejoría clínica de los pacientes definida como la disminución, estadísticamente significativa, en la escala de síntomas dispépticos específicos que contestó cada paciente incluido en el estudio al inicio y a los 9 meses de haber recibido el tratamiento. La variable secundaria fue la definición por parte del paciente del ítem con el que se sentía más identificado («mejoría de los síntomas», «empeoramiento» o «sin modificación»). El cálculo de muestra se realizó mediante el programa Rsigma. Se utilizó la prueba de la t de Student para el análisis de datos cuantitativos. Para los datos cualitativos se emplearon la prueba de *2 y el test exacto de Fisher en los casos pertinentes.
Resultados
Erradicación de H. pyloriy evolución de los síntomas
La erradicación de H. pylori se produjo en el 65,9% de los pacientes (31) del grupo tratado con omeprazol, claritromicina y amoxicilina y en el 4,3% (2 pacientes) del grupo placebo. El cumplimiento del tratamiento en ambos grupos fue bueno; todos los pacientes tomaron al menos el 90% de las dosis. No se retiró prematuramente a ningún paciente del estudio. Se entendió como mejora de los síntomas la disminución en el sumatorio de la escala de síntomas específicos que rellenaban los pacientes, y empeoramiento como el aumento en dicho sumatorio. El porcentaje de pacientes del grupo A que mejoró sus síntomas tras el tratamiento fue del 53,2%, frente al 32,6% que lo hizo en el grupo B (p = 0,04). Si analizamos la mejora clínica obtenida según la erradicación, el 33% de los pacientes en los que no se logró erradicar la infección mejoró sus síntomas frente al 60,6% de los pacientes que sí lo consiguieron (p = 0,001) (tablas 5 y 6).
El porcentaje de pacientes que mejoraron su sintomatología dentro del grupo de los que presentaron erradicación se relacionó de manera directa con la duración de la enfermedad. De los 20 pacientes que mejoraron los síntomas una vez eliminada la infección por H. pylori, 14 (70) tenían una duración de la enfermedad inferior a los 3 años, y 6 (30) superior a 3 años (p < 0,05). En los pacientes en que no hubo erradicación de la infección pero que mejoraron de sus síntomas no se observó este fenómeno (tabla 7).
Si establecemos el punto de corte de la duración de los síntomas en ± 2 años, existen igualmente diferencias estadísticamente significativas, que desaparecen si se analiza la evolución a ± 5 años.
Si se analizan las diferencias entre las distintas puntuaciones medias de la escala de síntomas entre cada grupo de pacientes, se comprueba que la escala de síntomas a los 9 meses es menor en el grupo A (2,90 ) que en el B (4,01) (p < 0,001), fenómeno que se mantiene cuando se analizan estos datos en pacientes con o sin erradicación (2,45 frente a 3,98, respectivamente) (p < 0.001) (tablas 8 y 9). Los pacientes dispépticos tratados con ansiolíticos en los que se erradicó la infección por H. pylori (4/12) lograron suprimir dichos fármacos como consecuencia de la mejoría de su enfermedad gastrointestinal.
Acontecimientos adversos
Los acontecimientos adversos referidos fueron en general leves y aparecieron con mayor frecuencia en el grupo que recibió tratamiento (el 59,5% [28 pacientes] frente al 21,7% [10 pacientes]). Muchos de los efectos son habituales con la toma de fármacos y desaparecieron tras la finalización del tratamiento: diarrea, sequedad de boca, cefalea, epigastralgia, dolor abdominal, náuseas y vómitos. Sin embargo, aparecieron otros efectos adversos no esperados, como elevación de las transaminasas (en 4 pacientes, uno del grupo placebo), candidiasis oral1, dislipemia (6, 4 del grupo placebo) e hiperglucemia (un paciente del grupo placebo). Ningún efecto adverso fue grave ni obligó a la hospitalización del paciente, y todos se resolvieron satisfactoriamente durante el seguimiento.
Discusión
La DF se ha considerado clásicamente una enfermedad psicosomática. Alrededor del 20-30%10 de la población sufre síntomas dispépticos regularmente aunque sólo una cuarta parte de los mismos suele acudir al médico. El coste económico que suponen el diagnóstico y seguimiento de esta enfermedad es muy elevado. Extrapolando los costes directos e indirectos calculados por Nyren para Suecia11 a España, el gasto significaría 2.000 millones de euros al año. Si una mayor proporción de la población que sufre dispepsia no ulcerosa utiliza los servicios sanitarios la factura que deberá asumir nuestro sistema de salud será muy importante. En la actualidad el enfoque fisiopatológico más aceptado para explicar la DF radica en la hipersensibilidad visceral que se manifiesta en esta enfermedad13-16. Se ha demostrado hipersensibilidad gástrica tanto para estímulos mecánicos como químicos, bien sea por alteración en el control neural extrínseco (simpático) o bien por trastornos en las vías aferentes13. Varios autores han demostrado que parte de las alteraciones en la actividad mioeléctrica gástrica eran reversibles después de la desaparición de H. pylori de la mucosa gástrica17-19. Con el mejor conocimiento de los mecanismos por los que H. pylori desarrolla enfermedad gástrica se ha intentado aclarar la relación existente entre la infección por dicho germen y la patogenia de la DF. Han aparecido múltiples artículos a favor20-26 y en contra27-33 de esa relación. Aunque en los últimos artículos publicados la opinión de los autores es negativa, quizá sea pronto para apartar definitivamente a H. pylori de esta enfermedad. Los 3 puntos más tenidos en cuenta para sustentar una opinión negativa han sido: a) la prevalencia de la infección por H. pylori no es claramente superior en la población con DF frente a la población sana; b) no se conocen los mecanismos por los que la infección produciría la enfermedad, y c) la falta de beneficio clínico que se obtiene tras la erradicación del germen.
Precisamente ha sido en este último punto donde se ha querido centrar el presente trabajo. Se incluyó exclusivamente a pacientes con DF y se excluyó a los pacientes en los que la pirosis constituía una sintomatología importante. El estudio se realizó a doble ciego y usando placebo de la triple terapia. No se emplearon antisecretores, procinéticos ni inhibidores de la bomba de protones durante el seguimiento para lograr una visión más real de la evolución de la sintomatología tras la erradicación y así eliminar el potencial efecto beneficioso del aclaramiento de la infección que poseen los inhibidores de la bomba de protones. Tras 9 meses de seguimiento, el 60,6 (n = 20) de los pacientes con DF a los que se erradicó la infección por H. pylori mejoraron sus síntomas frente al 33% (n = 20) de los pacientes en quienes no se erradicó (p < 0,05). El porcentaje de erradicación es semejante al obtenido en series históricas de pacientes con úlcera duodenal de nuestro hospital (datos no publicados), aunque resulta inferior a los publicados en la bibliografía. Además en ningún paciente en que se erradicó la infección se observó empeoramiento de su sintomatología mientras que el 37% (n = 22) de los pacientes tratados en que no se logró la erradicación presentan empeoramiento de su enfermedad durante el seguimiento. La edad de los pacientes y la duración de la enfermedad antes del tratamiento se han mostrado como 2 variables a nuestro juicio decisivas en la evolución de los pacientes con DF en que se erradicó la infección por H. pylori. Si tomamos como referencia 3 grandes estudios publicados sobre el tema, existe un aspecto importante a la hora de extraer conclusiones y que es interesante reseñar: la edad media de los pacientes incluidos en nuestro estudio es entre 6 y 7 años inferior a la de los pacientes recogidos por Blum et al30, y Talley et al31 en cuyos estudios la erradicación no obtiene beneficio clínico, y únicamente 2,5 inferior a la que figura en el trabajo de McColl et al24, donde la erradicación sí mejora la clínica de los pacientes. Asimismo en nuestro estudio observamos que la evolución de la enfermedad es más positiva entre los pacientes con menor duración de ésta que entre los que presentan una evolución más prolongada; en este aspecto nuestros resultados concuerdan con los de McColl et al24, quienes consideran, incluso, como un factor predictivo de respuesta posterior la duración de la dispepsia antes del tratamiento. En los trabajos de Blum et al30 y Talley et al31 no se recoge este dato. Probablemente de esta aparente divergencia de resultados pueda extraerse una conclusión: cuanto más tempranamente tratemos la infección por H. pylori en los pacientes con dispepsia no ulcerosa, mejor evolución posterior tendrán. Quizá sea éste el subgrupo de pacientes que se puedan beneficiar más de la erradicación, pues H. pylori habrá tenido menos tiempo de distorsionar la fisiología gástrica. Deben realizarse más estudios dirigidos a este grupo de población. Otro dato colateral que había que resaltar es la mejoría de los trastornos psiquiátricos menores (depresión, ansiedad, etc.) que ocurrió en los pacientes que eliminaron su infección por H. pylori. Aunque el escaso número de estos pacientes impide extraer conclusiones, sí es interesante su conocimiento dada la prevalencia que tienen los trastornos psiquiátricos en esta enfermedad. En varios recientes metaanálisis publicados se vuelve a incidir en la divergencia de los resultados obtenidos en términos de beneficio clínico de la erradicación aunque con una tendencia notable hacia la no mejoría; así, Veldhuyzen van Zanten et al34 analizan de forma conjunta los 2 grandes estudios controlados multicéntricos y aleatorizados ORCHID33 y OCAY30, en los que se compara el efecto erradicador frente al placebo a los 12 meses en la DF. Estos estudios no mostraron de forma global beneficio en todos los pacientes con DF erradicados, aunque sí se benefició de la erradicación el subgrupo con síntomas de tipo ulceroso frente al grupo control. Laine et al35 y Gisbert et al36, sin embargo, no encuentran ningún subgrupo susceptible de mejoría tras la erradicación. Por otra parte, Moayyedi et al37, tras revisar 5.158 artículos publicados, seleccionaron 54 ensayos en los que se evaluaba la eficacia de la erradicación en la dispepsia, de los que analizaron 13 artículos que cumplían todos los criterios de inclusión. Según los datos de este metaanálisis, la erradicación produce una mejoría ligera aunque estadísticamente significativa en la DF. Dicho beneficio pudiera ser coste-efectivo, si bien se requieren nuevos estudios para confirmarlo.
En resumen, pensamos que la desaparición temprana de H. pylori en los pacientes con DF puede resolver a corto plazo esta enfermedad en un porcentaje considerable de pacientes sin olvidar además la interrupción en la cadena evolutiva gastritis-metaplasia-displasia-cáncer, bien estudiada en el adenocarcinoma gástrico y de actualidad tras la reciente aparición del trabajo de Uemura et al38. Tampoco debemos olvidar los incuestionables beneficios socioeconómicos que la mejoría de los síntomas en estos pacientes podría comportar en el segmento de población más productivo de la sociedad, precisamente en el que más incide esta enfermedad. Por ello, la investigación sistemática de H. pylori y su tratamiento podrían estar justificados en pacientes jóvenes con dispepsia de pocos años de duración, aunque por el momento y en nuestro medio las recomendaciones de la Conferencia Española de Consenso para el tratamiento de la erradicación de H. pylori no contemplan esta posibilidad39.
