Doble ciego. El control de los sesgos en la realización de ensayos clínicos. Contradicciones, insuficiencias e implicaciones

Rodríguez Martín, José Luis; Casado Collado, Alfonso
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medibles y reproducibles&#46; La investigaci&#243;n cl&#237;nica &#40;del lat&#237;n <span class="elsevierStyleItalic">investigare</span>&#44; &#171;huella&#187; y <span class="elsevierStyleItalic">clinicus</span>&#44; &#171;el que yace enfermo&#187;&#41; proporciona conocimientos cient&#237;ficos desarrollados sobre seres humanos&#44; ya sean enfermos&#44; voluntarios sanos o an&#225;logos experimentales<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si el objeto del conocimiento se centra en la investigaci&#243;n de un f&#225;rmaco o tratamiento terap&#233;utico &#40;interesa medir el efecto que se espera que produzca&#41;&#44; es necesario crear condiciones &#171;ideales&#187; que impidan cualquier perturbaci&#243;n o desviaci&#243;n de la verdadera medida del efecto por factores externos al tratamiento&#46; Un &#171;ensayo cl&#237;nico controlado y aleatorizado&#187; se dise&#241;a por estas razones y en estas condiciones&#46; Su objetivo es evaluar intervenciones&#46; La medici&#243;n del efecto en este tipo de pr&#225;ctica de investigaci&#243;n es lo que se denomina <span class="elsevierStyleItalic">eficacia</span><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si el objeto del conocimiento se centra m&#225;s en la realidad cl&#237;nica habitual&#44; el estudio debe &#171;reproducir&#187; las condiciones m&#225;s habituales o generales en las que se usar&#225; el tratamiento terap&#233;utico y&#44; por tanto&#44; no interesa &#171;reducir&#187; los factores externos con los que estas intervenciones compartir&#225;n su acci&#243;n y que pudieran modificar la eficacia obtenida en condiciones ideales&#44; sino m&#225;s bien medir los efectos que se producen en condiciones naturales de aplicaci&#243;n&#46; Aqu&#237; act&#250;an la adherencia al tratamiento terap&#233;utico y otras condiciones reales que aparecen en la pr&#225;ctica asistencial como la motivaci&#243;n o el efecto placebo causado por el m&#233;dico&#46; Interesa entonces entender el efecto pragm&#225;tico de la intervenci&#243;n&#46; La medici&#243;n de este efecto en este tipo de estudio se denomina <span class="elsevierStyleItalic">efectividad</span><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio de eficacia cualquier desviaci&#243;n &#40;sistem&#225;tica&#41; de la medida final del efecto&#44; que pueda ocurrir desde el inicio hasta la conclusi&#243;n por causa ajena a la intervenci&#243;n programada&#44; se conoce en la bibliograf&#237;a biom&#233;dica como <span class="elsevierStyleItalic">sesgo</span>&#46; Un estudio de eficacia&#44; por tanto&#44; debe distinguir los posibles factores causantes de sesgos que pudieran presentarse en el ensayo cl&#237;nico de inter&#233;s e intentar en lo posible eliminarlos&#44; reducirlos o cuando menos controlarlos<span class="elsevierStyleSup">5-7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#171;controlar&#187; se entiende lograr que el factor que causa el sesgo en cuesti&#243;n tenga igual probabilidad de aparici&#243;n en los diferentes grupos en estudio&#44; pues si el sesgo aumenta o disminuye la medida del efecto por igual en ambos grupos&#44; entonces la diferencia aritm&#233;tica de los efectos de los grupos &#40;diferencia del efecto farmacodin&#225;mico del medicamento&#41; no se ver&#225; aumentada o disminuida por efecto del sesgo<span class="elsevierStyleSup">5&#44;8&#44;9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El investigador puede&#44; en determinadas ocasiones&#44; llevar a cabo acciones para la eliminaci&#243;n de los sesgos&#44; su minimizaci&#243;n&#44; o cuando menos lograr su control en relaci&#243;n con sus causas&#46; El m&#233;todo conocido como <span class="elsevierStyleItalic"> enmascaramiento</span> o <span class="elsevierStyleItalic">cegado</span> &#40;en ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">blind</span>&#41; es &#250;til para el control de algunos sesgos como ser&#237;an&#58; efecto placebo&#44; sesgo de observaci&#243;n&#44; sesgo de detecci&#243;n&#44; sesgo de informaci&#243;n&#44; sesgo de medici&#243;n&#44; sesgo de remisi&#243;n&#44; sesgo del entrevistador y sesgo del evaluador&#46; Cualquiera de &#233;stos puede potencialmente desviar la medida del efecto de un tratamiento aument&#225;ndola o disminuy&#233;ndola<span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diferencia de efectos entre tratamientos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los sesgos act&#250;an sobre el efecto a medir en un estudio de eficacia&#46; Una ilustraci&#243;n geom&#233;trica del efecto de los sesgos sobre la medida final de efecto en un estudio de eficacia podr&#237;a ser la que se presenta en la figura 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n05-13025846tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1&#46; Esquema te&#243;rico de diferencia de efectos entre tratamientos&#46; Los rect&#225;ngulos de las primeras dos columnas A<span class="elsevierStyleInf">1</span> y B<span class="elsevierStyleInf">1</span> representan el efecto farmacodin&#225;mico de los f&#225;rmacos A y B&#46; Los n&#250;meros entre par&#233;ntesis indican la magnitud de la diferencia entre ambos tratamientos&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los rect&#225;ngulos de las primeras dos columnas A<span class="elsevierStyleInf">1</span> y B<span class="elsevierStyleInf">1</span> representan el efecto farmacodin&#225;mico de los f&#225;rmacos A y B que se desea comparar&#44; en el supuesto te&#243;rico de actuar sobre el paciente solamente el efecto farmacodin&#225;mico de cada medicamento usado&#46; En este caso el n&#250;mero 2 indica la magnitud de la diferencia entre ambos tratamientos&#46; Puede observarse c&#243;mo este 2 aparece en el caso de las columnas A<span class="elsevierStyleInf">2</span> y B<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#59; puesto que los sesgos se ha logrado controlar &#40;igualar&#41; en magnitud en ambos grupos&#44; estando pues controlados&#44; la diferencia entre ambos tratamientos ser&#225; razonablemente atribuida a la diferencia de efectos farmacodin&#225;micos entre ambos medicamentos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el tercer caso&#44; columnas A<span class="elsevierStyleInf">3</span> y B<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; no se ha logrado un control de sesgos&#44; con lo cual la diferencia entre ambos tratamientos resulta mucho mayor &#40;5&#41; que la real&#44; pues aunque la diferencia de efectos farmacodin&#225;micos entre ambos tratamientos es realmente la misma que en los casos anteriores&#44; la diferencia observada se ve distorsionada por el efecto de los sesgos no controlados en el estudio&#44; ya que el grupo A est&#225; afectado por un sesgo de mayor magnitud que el B&#44; por lo que el efecto del tratamiento resulta mayor y se obtiene una informaci&#243;n equivocada en cuanto a la diferencia del efecto farmacodin&#225;mico entre ambos tratamientos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">El enmascaramiento o cegado</span></p><p class="elsevierStylePara">Actualmente se calcula que existen m&#225;s de 30&#46;000 revistas especializadas en biomedicina en todo el mundo&#44; y ante tal avalancha de informaci&#243;n los lectores se ven en la necesidad de seleccionar las publicaciones y art&#237;culos que satisfagan su necesidad informativa&#44; existiendo un especial inter&#233;s en la investigaci&#243;n cl&#237;nica por el ensayo controlado aleatorizado doble o triple ciego&#44; pues la investigaci&#243;n rigurosa exige en muchos casos un dise&#241;o experimental muy riguroso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilidad y el impacto de m&#233;todos de enmascaramiento en el ensayo cl&#237;nico pueden evidenciarse con las m&#225;s de 56&#46;299 citas que aparecen en Medline con la expresi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">double-blind</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una explicaci&#243;n del inter&#233;s por este tipo de ensayo consiste en que estos estudios logran un gran control interno sobre los sesgos que hace que podamos detectar mejor la causalidad entre las variables independientes y dependientes utilizadas en los estudios&#44; esto es&#44; que las diferencias encontradas en las variables dependientes &#40;medidas&#44; <span class="elsevierStyleItalic"> outcomes</span>&#44; efectos&#41; dependan &#250;nicamente de las modificaciones realizadas sobre las variables independientes &#40;tratamientos o f&#225;rmacos empleados&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esta metodolog&#237;a&#44; si se aplica correctamente&#44; es una garant&#237;a importante para el &#233;xito &#40;poder observar en realidad lo que sucede&#41;&#44; aunque exige que los conceptos te&#243;ricos b&#225;sicos usados no se apliquen de forma ambigua&#59; en este &#250;ltimo caso resulta un estudio de calidad metodol&#243;gica figurada mayor&#44; pero no real&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el proceso de revisi&#243;n sistem&#225;tica de la bibliograf&#237;a la ausencia de consenso en el tema originar&#237;a que dos revisores distintos clasificaran de modo diferente un mismo estudio&#44; pudiendo ser entonces asignadas distintas puntuaciones de calidad en un metaan&#225;lisis posterior dependiendo de la clasificaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reflexi&#243;n en torno al cegado o enmascaramiento como m&#233;todo de reducci&#243;n o control de determinados sesgos lleva&#44; en primer lugar&#44; a buscar una definici&#243;n de consenso&#46; El resultado ha sido la localizaci&#243;n en fuentes de reconocido prestigio &#40;entre otros&#58; NHS Centre for Reviews and Dissemination<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; Cochrane Handbook<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; Pashos et al<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; Jadad<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; Last<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#41; de definiciones y conceptos contradictorios en algunos casos e insuficientes en otros&#44; lo que da lugar a fuentes de desorientaci&#243;n y desasosiego para el investigador o lector del tema&#46; Un reciente trabajo de Devereaux<span class="elsevierStyleSup">12</span> presenta un an&#225;lisis&#44; realizado sobre 25 libros de texto identificados sistem&#225;ticamente y sobre 91 especialistas en medicina interna&#44; que muestra con claridad la situaci&#243;n antes descrita&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para ejemplificar lo descrito anteriormente se expondr&#225;n algunos ejemplos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Jadad<span class="elsevierStyleSup">10</span> define ensayo controlado aleatorizado y doble-ciego &#40;<span class="elsevierStyleItalic">double-blind</span> o <span class="elsevierStyleItalic"> double-mask</span> en ingl&#233;s&#41; como el ensayo aleatorizado en el que dos grupos de individuos implicados en &#233;l no conocen la identidad de la intervenci&#243;n que es dada a cada participante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el glosario de la Cochrane Library<span class="elsevierStyleSup">6</span> se presenta el ensayo doble ciego como aquel ensayo cl&#237;nico en el que ni los participantes ni los investigadores &#40;evaluadores de resulta dos&#47;desenlaces&#41; son conscientes de las intervenciones que se han llevado a cabo con cada paciente en particular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La NHS Centre for Reviews and Dissemination<span class="elsevierStyleSup">5</span> presupone que los evaluadores siempre podr&#225;n &#40;y deber&#225;n&#41; actuar cegados a las condiciones experimentales&#44; aun en los estudios abiertos&#44; y define el doble-ciego con referencia al encubrimiento de pacientes participantes e investigadores&#46; Es decir&#44; un estudio en el cual los pacientes participantes y los evaluadores estuvieran cegados&#44; pero no los dem&#225;s investigadores&#44; se clasificar&#237;a como simple ciego&#44; no como doble ciego&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las opiniones de Day<span class="elsevierStyleSup">13</span> sobre este tema inducen a la reflexi&#243;n cuando se busca un concepto claro de doble-ciego&#46; Day comenta que en el ensayo doble-ciego los pacientes y los cuidadores &#40;<span class="elsevierStyleItalic">caregivers</span>&#41; no deben ser conscientes de la asignaci&#243;n al tratamiento&#46; Para este autor&#44; el ensayo doble-ciego lleva &#171;impl&#237;cito&#187; que la evaluaci&#243;n de los pacientes se realice con ignorancia del tratamiento recibido&#44; y que en los ensayos abiertos &#40;sin encubrimiento para el paciente&#59; en ingl&#233;s&#58; <span class="elsevierStyleItalic">open trials</span>&#41; es habitual evaluar los resultados&#47;desenlaces de los pacientes por un evaluador cegado &#40;lo cual permite controlar el sesgo del evaluador&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para ilustrar el sesgo producido a causa de la presencia de un efecto placebo causado por el propio m&#233;dico&#44; Thomas<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; sobre un excelente dise&#241;o experimental&#44; compar&#243; consultas m&#233;dicas positivas frente a negativas en un grupo de 200 pacientes a quienes no se les pod&#237;a confirmar un diagn&#243;stico definitivo en una primera consulta&#46; A los participantes del grupo definido como negativo se les a&#241;adi&#243; un elemento de duda al final de la consulta&#58; &#171;no puedo asegurar cu&#225;l es su problema&#187;&#44; mientras que al grupo definido como positivo se le aseguraba una mejor&#237;a en los pr&#243;ximos d&#237;as&#46; En ambos grupos &#173;tanto en las consultas llamadas positivas como en las llamadas negativas&#173;&#44; a su vez&#44; se volvi&#243; a realizar una aleatorizaci&#243;n de los pacientes&#58; a tratamiento &#40;3 mg de tiamina&#41; usado como placebo&#44; o a no tratamiento &#40;manteniendo &#250;nicamente el supuesto placebo del m&#233;dico&#41;&#46; A los sujetos con tratamiento en el grupo positivo se les asegur&#243; su pronta recuperaci&#243;n&#44; mientras que a los participantes con tratamiento en el grupo negativo se les coment&#243;&#58; &#171;no puedo estar seguro de que el tratamiento que le estoy prescribiendo tenga alg&#250;n efecto&#187;&#46; Los resultados demostraron que un 64&#37; de los pacientes con consulta positiva mejoraron&#44; mientras que s&#243;lo lo hizo un 39&#37; en el grupo negativo &#40;p &#61; 0&#44;001&#41;&#46; Curiosamente no hubo diferencias entre el placebo de tiamina m&#225;s la consulta m&#233;dica &#40;positiva o negativa&#41; y el no tratamiento &#40;s&#243;lo la conducta m&#233;dica&#41; entre cada grupo&#44; lo que signific&#243; que el m&#233;dico&#44; como placebo&#44; fue igual de efectivo que el placebo farmacol&#243;gico &#40;tiamina&#41;&#46; La evaluaci&#243;n fue ciega por terceros &#40;secretarias&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A partir de este ejemplo cabr&#237;a preguntarse qu&#233; pasar&#237;a si la variable tratada en el estudio de Thomas<span class="elsevierStyleSup">14</span> como variable independiente &#40;el m&#233;dico como placebo&#41; estuviese presente en un estudio clasificado como aleatorizado &#171;doble-ciego&#187; &#40;entendido este doble ciego s&#243;lo como evaluaci&#243;n ciega por terceros&#41;&#44; donde podr&#237;a actuar un posible sesgo de expectativa &#40;el m&#233;dico&#44; directa o indirectamente&#44; consciente o inconscientemente motivar&#237;a m&#225;s a los pacientes en el grupo de tratamiento con la expectativa de obtener resultados positivos&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como ejemplo de lo anteriormente referido Loo et al<span class="elsevierStyleSup">15</span> presentan los resultados del uso de la estimulaci&#243;n magn&#233;tica transcraneal para tratar la depresi&#243;n&#44; en la que actualmente se requiere que el m&#233;dico conozca a qu&#233; grupo de pacientes aplica la t&#233;cnica en estudio y sobre qu&#233; pacientes se simula&#46; En este caso est&#225;n cegados los pacientes y el evaluador&#59; sin embargo&#44; el t&#237;tulo del trabajo usa el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic"> double-blind</span> de la misma forma que estudios con un encubrimiento de pacientes&#44; m&#233;dicos y evaluadores &#40;en este &#250;ltimo caso la posibilidad se sesgo de realizaci&#243;n es menor&#41;&#46; En relaci&#243;n con las definiciones anteriormente expuestas&#44; este estudio podr&#225; ser &#40;o no&#41; un estudio a doble ciego&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">La comunicaci&#243;n no verbal</span></p><p class="elsevierStylePara">Es conocido que toda interacci&#243;n es comunicaci&#243;n&#46; La importancia de la interacci&#243;n entre paciente y m&#233;dico&#44; sobre todo en relaci&#243;n con una posible motivaci&#243;n subyacente a esta interacci&#243;n&#44; se fundamenta en algunos principios b&#225;sicos de la comunicaci&#243;n humana<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La interacci&#243;n de los sujetos con los investigadores encargados de la aplicaci&#243;n de los procedimientos terap&#233;uticos podr&#237;a estar propiciando diferentes grados de motivaci&#243;n en los participantes del estudio&#44; dependiendo del grupo al que pertenecen &#40;y esto supondr&#237;a diferencias en los resultados finales de los estudios&#41;&#59; motivaci&#243;n que no necesita de un escenario consciente para ser transmitida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la figura 2 es exponen tres grupos principales de actores en el proceso de la investigaci&#243;n en eficacia&#58; el grupo formado por los sujetos estudiados &#40;se refiere como pacientes o voluntarios sanos&#41;&#59; un segundo grupo compuesto por el equipo de investigaci&#243;n y aquellas personas que de un modo directo o indirecto tienen contacto con el grupo anterior y mediante el cual sus acciones pueden influir en los resultados de la medida principal del estudio &#40;m&#233;dicos&#44; cuidadores&#44; evaluadores del paciente&#44; observadores&#44; etc&#46;&#41;&#44; y un tercer grupo que tiene contacto directo con los datos obtenidos del sujeto y habitualmente se encarga de su procesamiento estad&#237;stico en busca de las inferencias o conclusiones que se derivan de todo el estudio &#40;bioestad&#237;sticos&#44; analistas y otros&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n05-13025846tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 2&#46; Diagrama conceptual de actores participantes en la investigaci&#243;n de eficacia desde el punto de vista del cegado o enmascaramiento&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">As&#237; pues&#44; en estos tres grupos definidos anteriormente ser&#237;a &#250;til que se centrara la atenci&#243;n del lector o investigador&#44; de cara a evaluar o estimar la posibilidad de sesgos y su importancia en un estudio en particular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para los grupos as&#237; definidos se plantea una dificultad&#44; y es que no siempre todos los participantes del segundo grupo desconocen el tratamiento empleado en cada sujeto del primero&#59; en este caso deber&#237;a se&#241;alarse con claridad qu&#233; tipo de participantes del segundo grupo en el estudio conocen la pertenencia de cada paciente al grupo estudio o al control&#44; con lo cual quedar&#237;a clara la posibilidad de aparici&#243;n de un sesgo por dicha causa en el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">Resulta necesario llegar a un acuerdo de consenso sobre la terminolog&#237;a a emplear en torno al tema del cegamiento en los ensayos cl&#237;nicos&#44; de manera que el lector de los art&#237;culos o informes de estudios pueda evaluar con claridad qu&#233; tipo de sesgos se han eliminado&#44; disminuido o controlado y cu&#225;les podr&#237;an actuar favoreciendo a uno u otro tipo de tratamiento&#46; Una consideraci&#243;n sobre el tema&#44; junto con una opini&#243;n de consenso emitida por grupos como el CONSORT<span class="elsevierStyleSup">17</span> o el QUOROM<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; ser&#237;a bienvenida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Despu&#233;s de este an&#225;lisis&#44; parecen claros cuatro puntos&#46; El primero es la necesidad &#40;siempre que sea posible&#41; de la evaluaci&#243;n ciega de los pacientes aunque el estudio se considere abierto&#46; El segundo punto hace referencia &#40;a la hora de considerar un estudio como doble ciego&#41; a la necesidad del cegamiento de todas personas que conforman los equipos de investigaci&#243;n y aquellas que de un modo directo o indirecto van a tener contacto con el grupo de sujetos participantes&#46; El tercer punto de esta reflexi&#243;n es la necesidad de diferenciar un estudio donde el segundo grupo del esquema planteado resulte en su totalidad cegado de un estudio donde no todo el personal en contacto con el paciente est&#225; cegado&#46; El cuarto y &#250;ltimo punto hace referencia al hecho de que se presenta con frecuencia &#40;y causa confusi&#243;n&#41; la designaci&#243;n de la expresi&#243;n &#171;doble ciego&#187; tanto para estudios del tipo simple ciego con evaluaci&#243;n a ciegas por terceros como para estudios en los cuales los grupos uno y dos &#40;seg&#250;n el esquema presentado&#41; resultan cegados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">Queremos agradecer a Raquel Ibarz&#44; a Xavier Bonfill y al Centro Cochrane Iberoamericano en su conjunto la ayuda prestada en la realizaci&#243;n de este trabajo&#46;</p>"
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