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Gastroenterología y Hepatología (English Edition)
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Vol. 47. Núm. 3.
Páginas 219-229 (marzo 2024)
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Páginas 219-229 (marzo 2024)
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GATA3 promotes the autophagy and activation of hepatic stellate cell in hepatic fibrosis via regulating miR-370/HMGB1 pathway
GATA3 promueve la autofagia y la activación de la célula estrellada hepática en la fibrosis hepática a través de la regulación de la vía miR-370/HMGB1
Zhengyuan Xiea,
Autor para correspondencia
xzytg2021@163.com

Corresponding author.
, Yangyang Lib, Peiguang Xiaob, Shanmiao Keb
a Department of Gastroenterology, The Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China
b Medical College of Nanchang University, Nanchang 330006, China
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Background

Hepatic fibrosis (HF) is a common result of the repair process of various chronic liver diseases. Hepatic stellate cells (HSCs) activation is the central link in the occurrence of HF.

Methods

ELISA and histological analysis were performed to detect the pathological changes of liver tissues. In vitro, HSCs were treated with TGF-β1 as HF cell model. Combination of GATA-binding protein 3 (GATA3) and miR-370 gene promoter was ensured by ChIP and luciferase reporter assay. Autophagy was monitored by observing the GFP-LC3 puncta formation. The interaction between miR-370 and high mobility group box 1 protein (HMGB1) was verified by luciferase reporter assay.

Results

CCl4-induced HF mice exhibited an increase of ALT and AST, and severe damage and fibrosis of liver tissues. GATA3 and HMGB1 were up-regulated, and miR-370 was down-regulated in CCl4-induced HF mice and activated HSCs. GATA3 enhanced expression of the autophagy-related proteins and activation markers in the activated HSCs. Inhibition of autophagy partly reversed GATA3-induced activation of HSCs and the promotion of GATA3 to hepatic fibrosis. Moreover, GATA3 suppressed miR-370 expression via binding with its promotor, and enhanced HMGB1 expression in HSCs. Increasing of miR-370 inhibited HMGB1 expression by directly targeting its mRNA 3′-UTR. The promotion of GATA3 to TGF-β1-induced HSCs autophagy and activation was abrogated by miR-370 up-regulation or HMGB1 knockdown.

Conclusions

This work demonstrates that GATA3 promotes autophagy and activation of HSCs by regulating miR-370/HMGB1 signaling pathway, which contributes to accelerate HF. Thus, this work suggests that GATA3 may be a potential target for prevention and treatment of HF.

Keywords:
Hepatic fibrosis
GATA3
HMGB1
Hepatic stellate cell
Autophagy
Resumen
Introducción

La fibrosis hepática (IC) es un resultado común del proceso de reparación de diversas enfermedades hepáticas crónicas. La activación de las células estrelladas hepáticas (HSC) es el vínculo central en la aparición de insuficiencia cardíaca.

Métodos

Se realizaron ELISA y análisis histológicos para detectar los cambios patológicos de los tejidos hepáticos. In vitro, las HSC se trataron con TGF-1 como modelo de células HF. La combinación de la proteína 3 de unión a GATA (GATA3) y el promotor del gen miR-370 se aseguró mediante el ensayo ChIP y el indicador de luciferasa. La autofagia se controló observando la formación de puntos GFP-LC3. La interacción entre miR-370 y la proteína de la caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB1) se verificó mediante el ensayo indicador de luciferasa.

Resultados

Los ratones con HF inducida por CCl4 exhibieron un aumento de ALT y AST, y daño severo y fibrosis de los tejidos hepáticos. GATA3 y HMGB1 estaban regulados positivamente, y miR-370 estaba regulado negativamente en ratones HF inducidos por CCl4 y HSC activadas. GATA3 mejoró la expresión de las proteínas relacionadas con la autofagia y los marcadores de activación en las HSC activadas. La inhibición de la autofagia revirtió parcialmente la activación de HSC inducida por GATA3 y la promoción de GATA3 a la fibrosis hepática. Además, GATA3 suprimió la expresión de miR-370 mediante la unión con su promotor y mejoró la expresión de HMGB1 en HSC. El aumento de miR-370 inhibió la expresión de HMGB1 al apuntar directamente a su ARNm 3 -UTR. La promoción de GATA3 a la autofagia y activación de las HSC inducidas por TGF-1 fue anulada por la regulación positiva de miR-370 o la eliminación de HMGB1.

Conclusiones

Este trabajo demuestra que GATA3 promueve la autofagia y la activación de las HSC mediante la regulación de la vía de señalización de miR-370/HMGB1, lo que contribuye para acelerar la HF. Por lo tanto, este trabajo sugiere que GATA3 puede ser un objetivo potencial para la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Palabras clave:
Fibrosis hepática
GATA3
HMGB1
Células hepáticas estrelladas
Autofagia

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