Los PEComas pancreáticos son neoplasias con potencial maligno extremadamente raras, que afectan mayoritariamente a mujeres de mediana edad y que se caracterizan por presentar marcadores melanocíticos y miogénicos en el análisis inmunohistoquímico. No existen síntomas ni pruebas de imagen patognomónicas. El diagnóstico se establece con el análisis de la pieza quirúrgica o de la PAAF obtenida con ecoendoscopia preoperatoria. El tratamiento más habitual consiste en la exéresis radical, adecuando la intervención a la localización del tumor. Hasta la fecha se han descrito 34 casos, no obstante, más del 80% de los mismos han sido reportados en la última década, lo que sugiere que es una patología más frecuente de lo esperado. Se reporta un nuevo caso de PEComa pancreático y se realiza una revisión sistemática de la literatura de acuerdo con las guías PRISMA con el objetivo de difundir su existencia, profundizar en su conocimiento y actualizar su manejo.
Pancreatic PEComas are extremely rare neoplasms with malignant potential, which mostly affect middle-aged women and are characterized by presenting melanocytic and myogenic markers in immunohistochemical analysis. There are no symptoms or pathognomonic imaging tests, so the diagnosis is established with the analysis of the surgical specimen or the FNA obtained with preoperative endoscopic ultrasound. The mean treatment consists on radical excision, adapting the intervention to the location of the tumor. To date, 34 cases have been described; however, more than 80% of them have been reported in the last decade, which suggests that it is a more frequent pathology than expected. A new case of pancreatic PEComa is reported and a systematic review of the literature is carried out according to the PRISMA guidelines with the aim of divulge this pathology, deepening its knowledge and updating its management.
Los perivascular epithelioid cell tumor (PEComas) pancreáticos son tumores extremadamente infrecuentes, hasta el momento se han descrito un total de 34 casos. La WHO lo define en 2016 como un tumor mesenquimal compuesto por células epiteloides perivasculares (PEC). Estas se caracterizan por mostrar una asociación focal con la pared de los vasos y expresar simultáneamente marcadores melanocíticos y miogénicos. Los PEComas pueden afectar a una gran variedad de órganos y su morfología puede variar por lo que su diagnóstico es un reto1. Las PECs fueron descritas por primera vez en 1943 por Apitz et al.2 pero no sería hasta 1992 cuando Bonetti et al. usaron por vez primera la denominación de perivascular epithelioid cells de acuerdo con su inmunorreactividad y sus características anatomopatológicas. Los tumores derivados de estas células se denominaron PEComas3. Posteriormente se incluyeron en la familia de los PEComas los angiomiolipomas (AML, por sus siglas en inglés), los tumores pulmonares denominados «clear cell sugar tumours» (CCST, por sus siglas en inglés), las linfangioleimiomatosis (LAM por sus siglas en inglés) y otras neoplasias viscerales atípicas que pueden afectar a órganos intraabdominales, hueso y tejidos blandos. Actualmente salvo el AML, CCST y LAM el resto de PEComas se denominan PEComa no específicos o «non-specific PEComas» (PEComas-NOS)4.
MétodosUtilización de caso clínico propio y revisión sistemática de la literatura disponible de acuerdo con las guías PRISMA. La búsqueda se realizó en Pubmed, EMBASE y Web of Science utilizando la combinación de los siguientes términos MESH: («perivascular epithelioid cell tumour» or «PEComa») AND («pancreatic» OR «pancreas»). Se incluyeron todas las publicaciones existentes en inglés, español o francés referentes a pacientes con PEComa pancreático diagnósticado independientemente del tipo de publicación del que se tratase.
De la revisión y selección de los artículos de interés se encargaron dos investigadores independientes. Del total de artículos se realizó una primera selección basada en el título, autores, palabaras clave y abstract. Posteriormente se procedió a la lectura completa de los artículos preseleccionados para identificar los artículos de interés finales. Se excluyeron los artículos duplicados. De estos artículos se recogieron las siguientes variables: edad, sexo, presentación clínica, localización y tamaño del tumor, PAAF, pruebas diagnósticas, características anatomopatológicas, tratamiento, duración del seguimiento y recaída o metástasis.
ResultadosLa búsqueda se realizó en julio de 2022. Se encontraron un total de 175 artículos potencialmente relevantes. De estos solamente se seleccionaron 77 para su lectura completa en base a su interés. Tras eliminar los duplicados un total de 34 artículos fueron incluidos en el análisis cualitativo (fig. 1). Los artículos seleccionados para este trabajo fueron imágenes del mes2, abstracts1, cartas al director3, artículos originales2, casos clínicos/brief reports24, series de casos1, revisiones sistemáticas1.
Caso clínico
Varón de 68 años a estudio por dolor abdominal en hipocondrio izquierdo de seis meses de evolución. En la TC abdominal se aprecia una masa pancreática de 7,8cm localizada en la cabeza del páncreas que, tras completar los estudios, es caracterizada radiológicamente como tumor neuroendocrino T3N0M0. No se realizó ecoendoscopia preoperatoria. Tras comité multidisciplinar se indica una intervención de duodenopancreatectomía cefálica con preservación pilórica. El postoperatorio cursa sin incidencias y el paciente es dado de alta el 8.° día postoperatorio. El análisis anatomopatológico demostró una lesión de neoplasia de menor tamaño del estimado con pruebas radiológicas (5,5cm de diámetro máximo) con células epiteloides sin áreas de necrosis o hemorragia y con mitosis<1/50 CGA con positividad para HMB-45, Melan-A, ∞-SMA, S-100 y focalmente para CD68 (fig. 2). En cambio, fue negativo para desmina, marcadores endocrinos y citoqueratinas. Se clasificó como PEComa pancreático de potencial maligno incierto dado el tamaño de más de 5cm de diámetro máximo. Los bordes quirúrgicos y todos los niveles ganglionares estaban libres de tumor. Tras 18 meses de seguimiento con TC toracoabdominal cada 6 meses el paciente persiste libre de enfermedad y asintomático.
Estudio anatomopatológico e inmunohistoquímico. A) Anatomía patológica (HE, 4x): células epitelioides, muy vascularizadas, con gran entramado de tejido adiposo. B) Inmunohistoquímica: positividad para HMB-45, en contraste con el parénquima pancreático adyacente. C) Inmunohistoquímica: positividad citoplasmática para MELAN-A.
Los PEComas afectan con cierta frecuencia a órganos intraabdominales pero la afectación pancreática no es habitual1. Hasta la fecha han sido descritos 35 casos contabilizando el nuestro, 29 de los 35 casos (82,5%) han sido notificados en los últimos 11 años. En la tabla incluida en el anexo 1 se resumen las características demográficas y clínicas de todos ellos.
Afecta típicamente a mujeres (relación 4/1) entre la 4.ª y 5.ª década de la vida. La media de edad al diagnóstico es de 48,4 años (mediana de 49). En 2 de los 35 casos descritos (5,7%) se han detectado mutaciones en los genes TSC1 o TSC2.
El tamaño prequirúrgico medio fue de 38,8mm (rango 6-115mm) mientras que el posquirúrgico fue de 41,3mm (rango 1,2-140mm). De los 35 casos 15 se localizaron en la cabeza pancreática (42,8%), 10 en cuerpo (28,6%) y 6 en cola (17,1%). En 3 de los 35 casos (8,6%) el tumor involucró 2 áreas pancreáticas.
EtiopatogeniaNo ha sido posible determinar el origen de estas neoplasias. No existen células no patológicas homólogas a las PECs en tejidos normales5. Se han planteado cuatro posibles orígenes de las PECs: células indiferenciadas de la cresta neural, telocitos, células madre mesenquimales y pericitos y mioblastos. En todos los casos los autores se han apoyado en las similitudes inmunohistoquímicas y en la ultraestructura de las PECs y estas células6–10.
Por otra parte, se han realizado tipajes genéticos para tratar de determinar si existen mutaciones que induzcan la aparición de los PEComas. Se han descrito dos teorías genéticas al respecto:
- 1.
TSC1 y TSC2: la esclerosis tuberosa (ET) que asocia mutaciones en TSC1(9q34; 27%) y TSC2 (16p.13.3; 73%) que provocan una sobreactivación de vía de Rheb/m-TOR/p70S6K2,4. Kenereson et al. han descrito un aumento de p70S6K en angiomiolipomas renales y hepáticos lo que traduce mutaciones en TSC1 y TSC2. Mutaciones en estos genes se han detectado en dos de los 35 casos descritos pero no se ha detectado un aumento de p70S6K4,11–13.
- 2.
Microphthalmia associated transcription factor (MiTF): los PEComas comparten características histomorfológicas con aquellos tumores que sobreexpresan el gen MiTF. Esta sobreexpresión induce un aumento en TFE3 que pudo objetivarse en PEComas hepáticos y pulmonares, no obstante, no pudieron ser confirmadas en ninguno de los casos descritos de PEComas pancreáticos4.
Estos tumores se caracterizan por lo inespecífico de su presentación. En 8 de los 35 casos (22,9%) los pacientes se encontraban asintomáticos y el diagnóstico fue incidental. Tal y como se presenta en la tabla incluida en el anexo 1, el síntoma más frecuente es el dolor o malestar abdominal (18 de 35 casos; 51,4%) y el segundo fue el de masa o tumoración abdominal (5 de 35; 14,3%). También se ha descrito ictericia, síndrome flu-like o melenas. No existe ningún síntoma, signo o combinación de ellos patognomónica.
DiagnósticoEs necesario tener una alta sospecha diagnóstica. Los pilares diagnósticos son la TC, la RMN, la ecografía y la ecoendoscopia con PAAF. No obstante, solamente el análisis histopatológico e inmunohistoquímico de la PAAF o de la pieza quirúrgica nos darán el diagnóstico definitivo16,17.
ImagenNo es posible alcanzar el diagnóstico de PEComa pancreático con pruebas de imagen14. No obstante, en todos los casos descritos de esta neoplasia se han recogido algunas características radiológicas (en ECO, TC y RMN) que se detallan en la tabla 1.
Características radiológicas de los PEComas pancreáticos
| Características propias | Bien delimitada | Heterogénea | Áreas necróticas | Sangrado | Patrón de realce | Lavado | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ECO | Hipoecoica | ✓ | ✓ | Ocasional (hipoecoico) | n/s | - | - |
| TC | Sin contraste:hipo/isodensa | ✓ | ✓ | Ocasional (hipointenso) | Poco frecuente (hiperdenso) | Heterogéno | Tardío |
| Con contraste:hiperdensa (captación en fase arterial y venosa) | n/s | ||||||
| RMN | Sin contraste:T1W1: hipointensaT2W1: Hiperintensa | ✓ | ✓ | Ocasional T1W1: HipointensoT2W1: Hiperintenso | Poco frecuente: Hiperintensa en T1W1 | Heterogéneo | Tardío |
| Con contraste:hiperintenso en fase arterial y venosa ligeramente hipointenso en fase venosa tardía | n/s |
Es conocida la utilidad del PET-TC con 18F-Fluorodesoxyglucosa (18F-FDG) en el diagnóstico y seguimiento de PEComas no pancreáticos. Además, esta prueba ha demostrado utilidad en estudios de laboratorio en la caracterización de los PEComas como benignos o malignos ya que poseen diferente avidez por la 18-FDG. A pesar de lo anterior, por el momento no se ha descrito su utilización en ningún caso de PEComa pancreático14,23,24.
Punción aspiración de aguja fina (PAAF)La PAAF guiada por ecoendoscopia (EUS-PAAF) es la única prueba preoperatoria que puede darnos el diagnóstico de certeza de PEComa26. Esta técnica, teóricamente, permite obtener la cantidad suficiente de material tumoral como para realizar un análisis inmunohistoquímico del mismo. Se realizó EUS-PAAF en 19 de 35 casos (54,3%) siendo diagnóstico en 13 de ellos, es decir, tuvo una rentabilidad diagnóstica del 63,2%. En la mayoría de los casos en los que no se alcanzó el diagnóstico fue porque el material celular obtenido fue insuficiente para el análisis inmunohistoquímico. Esto puede deberse a la gran cohesión y vascularización que presentan las células de los PEComas entre sí.
Características morfológicas e inmunohistoquímicas de los PEComasA nivel macroscópico: son tumores bien delimitados por una cápsula fibrosa fina. En su interior están compuestos por áreas sólidas con color blanco-grisáceo y áreas quísticas que pueden contener sangre27.
A nivel microscópico: independientemente de su localización son tumores bifásicos compuestos por células epiteloides y fusiformes en estrecha relación con las paredes de los vasos. De los 22 casos en los que se estudió la presencia de gránulos de glucógeno se detectó en 14 (63,6%). No es frecuente hallar necrosis y las mitosis son escasas27–30. En los PEComas pancreáticos predominan las células epiteloides con citoplasma claro-eosinofílico con núcleos ovalados y nucleolos prominentes. Entre los casos descritos se encuentran 5 casos subclasificados como AML, 5 casos de CCST y 1 caso de LAM.
A nivel inmunohistoquímico: expresan simultáneamente marcadores melanocíticos y miogénicos. Este patrón inmunohistoquímico resulta diagnóstico. Un 97,4% fueron positivos para HMB-45, un 82,8% para α-SMA, 80% para Melan-A, 33,3% para S-100 y 26,7% para desmina. El resto de las características inmunohistoquímicas recogidas se reflejan en la tabla incluida en el anexo 2.
Criterios de malignidadPara determinar la naturaleza del tumor Folpe et. al han establecido unos criterios de malignidad. Se describen en la tabla 235.
Criterios de malignidad, Folpe et al
| Características tumorales | Puntos |
|---|---|
| Tamaño>5 cm | 1 |
| Patrón de crecimiento infiltrativo | 1 |
| Alto grado nuclear o hipercelularidad | 1 |
| Necrosis | 1 |
| Invasión vascular | 1 |
| Actividad mitótica>1/50 campos de gran aumento (CGA) | 1 |
0:benigno; 1:potencial maligno incierto; 2:maligno.
Las neoplasias o lesiones que comparten características radiológicas y/o anatomopatológicas con los PEComas son la neoplasia pancreática solida pseudopapilar, tumor pancreático neuroendocrino de células claras, metástasis de otras neoplasias (especialmente de neoplasia renal de células claras y de melanoma por presentar algunas similitudes en la anatomía patológica), GIST pancreático y sarcoma de células claras de tejidos blandos. En todos los casos el factor que resulta diferencial será la inmunohistoquímica por lo que es trascendental aplicarla sobre la muestra de la PAAF o la pieza quirúrgica para alcanzar el diagnóstico24,29,36–38.
TratamientoDada la escasa casuística descrita resulta difícil establecer el mejor tratamiento. Además, en 22 de los 35 casos (62,9%) el diagnóstico se alcanzó tras el análisis inmunohistoquímico de la pieza quirúrgica, momento en el que ya no es posible optar por otro tipo de tratamientos. En ningún caso se ha administración de terapia neoadyuvante. Se comentarán las opciones terapéuticas:
Cirugía: de elección en 29 de los 32 casos (90,7%). La excisión completa con márgenes quirúrgicos libres es el objetivo y debe adecuarse a la localización del tumor4,12,26,28–33,39–52. En tres casos se optó por la enucleación, cirugía menor o excisión pancreática total34,43,53. En tres de los casos descritos no se especifica el manejo terapéutico seguido54,55.
«Watch and wait»: Zizzo et al. describen el único caso conocido hasta la fecha en el que se opta por manejo conservador con seguimiento clínico y radiológico periódico. Esta decisión se basó en las características clínicas del paciente (pluripatológico y añoso) con un PEComa pancreático sin criterios de malignidad, tras 20 meses de seguimiento la lesión permaneció estable en las pruebas de imagen y no presentó cambios en las PAAF realizadas56.
Quimioterapia adyuvante: Zhang et al. describen la utilización de quimioterapia adyuvante en un paciente con PEComa pancreático maligno y con metástasis hepáticas conocidas al diagnóstico. El esquema seguido se basó en ifosfamida, epirrubicina y endostar50.
Quimioembolización: Nagata et al. describen la utilización de quimioembolización con lipiodol-farmorubicina para el tratamiento de una metástasis hepática detectada 27 meses tras la cirugía. Doce meses tras la quimioembolización y 39 meses tras la cirugía el paciente sigue vivo32.
Inmunoterapia: Gondran et al. han descrito el primer PEComa pancreático tratado en monoterapia con sirolimus (inhibidor de la m-Tor). Basándose en los trabajos de Kenerson et al. y de Wagner et al. y en la relación descrita entre algunas formas de PEComa y las mutaciones en TSC1 y TSC2 se administró sirolimus a un paciente de corta edad (17 años) con el objetivo de evitar la morbimortalidad asociada al tratamiento quirúrgico11,23,57,58. Se logró una remisión parcial de la enfermedad y estabilización de la misma con buena tolerancia al tratamiento y tras 30 meses de seguimiento el paciente sigue vivo y no ha presentado enfermedad a distancia57.
SeguimientoEn todos los casos se describe seguimiento independientemente de la opción terapéutica elegida por los autores. Todos los autores optan por realizar vigilancia clínico-radiológica periódica. La media de seguimiento descrita es de 23,1 meses (rango 3-144) con una mediana de 14 meses. No se ha descrito ninguna defunción. En el grupo de pacientes que fueron tratados mediante intervención quirúrgica no se registró ningún caso de recurrencia locorregional aunque sí se registraron dos casos de metástasis hepáticas tras la cirugía a los 27 y a los 6 meses. En el primero de los casos se optó por la quimioembolización de la lesión hepática; tras 20 meses de seguimiento el paciente sigue vivo. En el segundo, los autores no especifican el manejo. En ambos casos los tumores habían sido caracterizados inicialmente como malignos según los criterios de malignidad de Folpe32,46.
De acuerdo con Zizzo et al., la ecoendoscopia con PAAF debe asociarse a las pruebas de imagen habituales en aquellos casos en los que se opte por «watch and wait». El objetivo es detectar cambios radiológicos o anatomopatológicos que provoquen que se caracterice la lesión como maligna. Esto implicaría un cambio en la actitud terapéutica.
DiscusiónNos encontramos ante una patología infrecuente. Veintinueve de los 35 casos descritos (82,9%) han sido diagnosticados en los últimos 11 años; probablemente en relación con el desarrollo de la anatomía patológica y la extensión de la utilización de la inmunohistoquímica para la caracterización de tumores y neoplasias de difícil clasificación. Esto nos hace pensar que los PEComas pancreáticos pueden ser más frecuentes de lo esperado. Estas neoplasias presentan una clínica y características radiológicas inespecíficas. La presentación clínica más habitual consiste en el dolor abdominal seguida de la masa abdominal mientras que no hay ningún hallazgo radiológico patognomónico. Por ello, en un gran porcentaje de casos el diagnóstico es incidental o no se alcanza hasta realizar el análisis anatomopatológico e inmunohistoquímico de la pieza quirúrgica.
A pesar de que las pruebas de imagen son de utilidad, solamente el análisis anatomopatológico e inmunohistoquímico de una muestra histológica obtenida con ecoendoscopia y PAAF o de la pieza quirúrgica nos dará el diagnóstico. En la literatura disponible aún no se ha utilizado el PET/TC para el diagnóstico y/o seguimiento de ningún caso de PEComa pancreático, pero sí se ha utilizado en PEComas localizados en otros órganos. Existen estudios sólidos que indican que los PEComas malignos tienen una avidez moderada/alta por la 18F-FDG, mientras que los benignos presentan baja avidez. Por este motivo, podría ser de utilidad en el diagnóstico de lesiones no detectadas en el resto de pruebas, en el seguimiento y en la caracterización de la lesión como benigna o maligna14,15,25. Folpe et al. han descrito los únicos criterios de malignidad conocidos hasta el momento. Esta clasificación divide a los tumores en malignos, de potencial maligno incierto o benignos de acuerdo con las características histológicas y radiológicas de los PEComas35. Debe estudiarse si la captación en el PET-TC con 18F-FDG es de utilidad en la clasificación de estos tumores.
El tratamiento de elección sigue siendo la cirugía con el objetivo de lograr una excisión completa del tumor. A pesar de la excisión completa se han descrito dos casos en los que se ha desarrollado enfermedad a distancia a los 6 y 27 meses respectivamente32,46. Por otra parte, se ha descrito un caso de PEComa pancreático maligno tratado en monoterapia con sirolimus con remisión parcial y posterior estabilización de la lesión tras más de 30 meses de seguimiento57. Los autores de este artículo consideramos prudente su utilización como terapia única en pacientes en los que es preferible evitar la morbimortalidad asociada a la intervención quirúrgica, es decir, pacientes en extremos de la vida o con gran comorbilidad asociada en los que es preferible evitar la morbimortalidad asociada a la cirugía.
Los autores de este artículo consideramos que el manejo conocido como «watch and wait» solo podría valorarse como opción terapéutica en aquellos casos en los que el PEComa pancreático sea clasificado como benigno y no invada ni comprima otros órganos o estructuras y además el paciente se incluya en uno de los dos siguientes grupos: 1 paciente añoso y/o frágil con grandes comorbilidades, poca reserva funcional y gran riesgo anestésico/quirúrgico; 2 rechazo del paciente al manejo operatorio. Si durante el seguimiento el status de la lesión pasa de ser benigno a maligno o de potencial maligno incierto, o bien el paciente desarrolla algún tipo de sintomatología creemos que debe reevaluarse el caso y proponer la intervención quirúrgica adecuada a cada caso.
En lo referente a las terapias adyuvantes creemos que debe ser empleada en aquellos casos en los que se objetiva enfermedad metastásica al diagnóstico o bien es detectada durante el seguimiento. El esquema con epirubicina, ifosfamida y endostar o la quimioembolización con lipiodol-farmorubicina son opciones descritas y válidas32,50,57; no obstante, teniendo en cuenta la buena respuesta documentada con la utilización del sirolimus y las alteraciones descritas de la vía de la m-TOR, probablemente un inhibidor de la m-TOR sea el mejor tratamiento adyuvante del que disponemos. A pesar de todo, es necesario documentar más casos y profundizar en las alteraciones en la vía Rheb/m-TOR/p70S6K para poder determinar cuál de las tres opciones resulta más beneficiosa.
ConclusiónLos PEComas pancreáticos generalmente presentan un comportamiento benigno y su pronóstico es relativamente bueno. Si analizamos la supervivencia libre de enfermedad tras la cirugía nos encontramos con que la mayoría de los pacientes se encuentran vivos y libres de enfermedad a los 24 meses de seguimiento. No obstante, los clasificados como malignos pueden acarrear la muerte del paciente en menos de 12 meses tras el diagnóstico.
El PEComa pancreático es un tumor con capacidad de malignización que puede disminuir la esperanza de vida. La mejor prueba diagnóstica disponible es la PAAF guiada por ecoendoscopia. Un correcto diagnóstico, tratamiento y seguimiento pueden curar y/o controlar la evolución de esta enfermedad. Generalmente estos pacientes se benefician de la resección quirúrgica radical que se puede complementar con quimioterapia/inmunoterapia adyuvante en aquellos casos que presenten malignidad o desarrollen recidiva local o enfermedad a distancia en el postoperatorio. No obstante, se deben ponderar individualmente los riesgos derivados de la resección quirúrgica ya que en aquellos casos en los que el riesgo quirúrgico sea muy elevado o inasumible o bien el paciente rechace la intervención podría valorarse el manejo conservador «watch and wait» o tratamiento quimioterápico con inhibidores de m-TOR (sirolimus). Es necesario documentar más casos para poder establecer el manejo óptimo de estos tumores. Por ello consideramos necesaria la difusión de su existencia y del mejor manejo conocido hasta el momento.
Consideraciones éticasEste artículo es una revisión sistemática por lo que no ha sido necesaria la aprobación del comité de ética. Todos los datos clínicos del caso aportado han sido debidamente anonimizados y se ha solicitado consentimiento al paciente para su utilización en este artículo.
FinanciaciónEl presente artículo no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
