Las enfermedades infiltrativas sistémicas son un grupo de enfermedades relativamente raras que consisten en la infiltración de células o depósito de sustancias en múltiples órganos y sistemas, entre los que se encuentran las glándulas endocrinas. En este artículo se revisan las alteraciones endocrinológicas de las cuatro más importantes a nivel epidemiológico, como son la sarcoidosis, la histiocitosis de células de Langerhans, la hemocromatosis hereditaria y la amiloidosis sistémica. En cada una de ellas se aportarán recomendaciones al endocrinólogo para el estudio hormonal de estos pacientes.
Systemic infiltrative diseases are relatively rare conditions consisting of cell infiltration or substance deposition in multiple organs and systems, including endocrine glands. This article reviews endocrine changes in the main four diseases at epidemiological level: sarcoidosis, Langerhans cell histiocytosis, hereditary hemochromatosis, and systemic amyloidosis. Recommendations to endocrinologists for hormone work-up and management of patients with each of these conditions are provided.
Las enfermedades infiltrativas sistémicas son un grupo de enfermedades relativamente raras que consisten en la infiltración de células o depósito de sustancias en múltiples órganos y sistemas, entre los que se encuentran las glándulas endocrinas.
En múltiples tratados de endocrinología podemos encontrar el grupo de enfermedades infiltrativas como causa de déficits hormonales en cada una de las glándulas por separado. Sin embargo, resulta un trabajo complejo abordar de manera conjunta estas enfermedades, ya que no existen en la literatura publicaciones que las engloben, y además no está claramente protocolizado el estudio hormonal ni el seguimiento que deben tener estos pacientes.
A pesar de ser patologías de baja prevalencia, el abordaje diagnóstico-terapéutico de estos pacientes no es infrecuente y supone un reto para el endocrinólogo en su práctica clínica. Esto resulta más evidente cuando el paciente está siendo estudiado por uno o varios déficits hormonales y no se encuentra diagnosticado todavía de la patología sistémica que lo produce.
Se presenta a continuación una revisión narrativa de la literatura disponible sobre las alteraciones endocrinológicas más frecuentes asociadas a enfermedades infiltrativas. Para ello se ha efectuado una búsqueda bibliográfica en diversas bases de datos como Pubmed, Embase o Scopus de las enfermedades relacionadas más relevantes: la sarcoidosis, la histiocitosis de células de Langerhans, la hemocromatosis hereditaria y la amiloidosis sistémica. No se abordará patología infecciosa ni metastásica. Se han incluido artículos de revisión, estudios observacionales, reportes de casos, así como series de casos que versan preferentemente sobre las alteraciones endocrinológicas de las cuatro enfermedades antes expuestas.
SarcoidosisLa sarcoidosis es una enfermedad multisistémica que se caracteriza por la presencia de granulomas no caseificantes en los tejidos1. La etiología es desconocida pero se conoce que están implicados los linfocitos T, que se encuentran activados. La enfermedad suele aparecer entre los 20 y los 40 años. Tiene una prevalencia estimada de 10 casos por 100.000 personas2. Aunque en algunos individuos puede ser transitoria, en otros cursa como una enfermedad crónica. Típicamente afecta con más frecuencia al pulmón en forma de adenopatías hiliares bilaterales y enfermedad intersticial pulmonar, pero un 30% presenta manifestaciones extrapulmonares. Además de patología endocrinológica, es típico que pueda presentarse también con lesiones cutáneas y oculares. Asimismo puede haber afectación de hígado, bazo, ganglios linfáticos, corazón, sistema nervioso y huesos entre otros órganos3.
Metabolismo fosfocálcicoLa asociación entre sarcoidosis e hipercalcemia se observa en un 5-10% de los casos4. Se debe a un aumento de la concentración de 1,25 (OH)2 vitamina D3 por la 1α hidroxilación extrarrenal de la vitamina D en los granulomas, aunque en algunos pacientes puede contribuir una producción excesiva de proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrp) y citocinas que reabsorben el hueso. La síntesis local de 1,25 (OH)2 vitamina D3 por los macrófagos activados por interferón gamma y la activación del receptor de vitamina D (VDR) en esas células constituye un sistema paracrino que activa mecanismos antibacterianos como parte de la acción normal de los macrófagos. La 1,25 (OH)2 vitamina D3 se encarga de incrementar la absorción intestinal de calcio y fosfato, aumentar el reclutamiento osteoclástico y resorción ósea, así como modular el aumento en la formación ósea por parte de los osteoblastos3.
Además de la hipercalcemia, la presencia de hipercalciuria es aún más frecuente ya que aparece en el 40-50% de los pacientes con sarcoidosis5. El mecanismo de la hipercalciuria es multifactorial, aunque probablemente se debe al aumento de la absorción de calcio, más el aumento de la resorción ósea.
La hipercalcemia suprime la PTH secretada por las glándulas paratiroides. La asociación de sarcoidosis e hiperpartiroidismo primario es excepcional6.
La elevación de calcio en suero puede conducir a complicaciones como pancreatitis, nefrocalcinosis, nefrolitiasis, insuficiencia renal e incluso la muerte7. La hipercalcemia sintomática en forma de deshidratación, diabetes insípida nefrogénica o alteración del nivel de conciencia es rara pero puede aparecer si no se instaura tratamiento.
Por otro lado, la alteración del metabolismo fosfocálcico puede dar lugar también a osteopenia y osteoporosis, a lo que se añade el efecto de los corticoesteroides, tratamiento de elección en esta enfermedad. Por ello, la instauración de un tratamiento antirresortivo es fundamental en estos pacientes, siendo de primera elección los bifosfonatos para la prevención primaria y secundaria de la osteoporosis inducida por glucocorticoides.
Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de minimizar la exposición a la luz solar, limitar la ingesta de alimentos ricos en vitamina D y beber abundantes líquidos. La prednisona con una dosis de 20-40 mg al día es el fármaco de elección y es altamente efectiva para restaurar la normocalcemia. Los corticosteroides reducen la absorción gastrointestinal de calcio e inhiben la actividad osteoclástica. Si la hipercalcemia no se resuelve con el tratamiento esteroideo, se deberá descartar hiperparatiroidismo primario3.
De segunda línea para el tratamiento de la hipercalcemia encontramos el ketoconazol, indicado cuando el tratamiento esteroideo no es eficaz o está contraindicado. Se trata de un antifúngico imidazólico que inhibe al citocromo P450 relacionado con la hidroxilación de la vitamina D8.
Eje hipotálamo-hipofisarioEn alrededor del 5% de los pacientes con sarcoidosis existe clínica relacionada con la afectación del sistema nervioso9. No obstante, la afectación subclínica y no diagnosticada de neurosarcoidosis parece mucho mayor3.
La neurosarcoidosis en la región selar es rara; representa el 1% de los tumores selares. La sarcoidosis tiene predilección por los nervios craneales, el hipotálamo, la hipófisis y su tallo, siendo la afectación hipotalámica la más frecuente. Estos pacientes experimentan grados variables de insuficiencia adenohipofisaria, asociada o no a diabetes insípida (DI). Las anomalías hormonales más frecuentes son el hipogonadismo hipogonadotropo (89%), la DI (65%) y la hiperprolactinemia (49%). La aparición de DI sin rasgos evidentes de trastorno hipofisario ha de alertar al endocrinólogo sobre la necesidad de descartar depósitos sarcoideos hipotalámicos, sobre todo cuando la resonancia magnética nuclear (RMN) muestra engrosamiento del tallo. También puede producir hipotiroidismo secundario, insuficiencia suprarrenal secundaria y déficit de hormona de crecimiento10,11.
La RMN hipotálamo-hipofisaria con contraste puede ayudar a evaluar la respuesta al tratamiento3. En algunos casos el diagnóstico es dudoso, y se requiere biopsia de la lesión, ya que incluso pueden mimetizar tumores hipofisarios y presentarse con hemianopsia bitemporal12. Un dato característico es que responden favorablemente a la terapia corticoidea.
TiroidesLa glándula tiroidea es una localización poco común de la enfermedad. La incidencia aproximada es del 4% en series de autopsias13. Afecta más a mujeres de edad media, sobre todo asociado a adenopatías periféricas e intratorácicas. Se ha descrito hipotiroidismo por infiltración extensa por granulomas. También se han descrito algunos casos de hipertiroidismo transitorio por inflamación de la glándula. Parece existir asociación entre sarcoidosis y enfermedad autoinmune tiroidea con una frecuencia del 17%14.
Entre los hallazgos ecográficos más significativos en pacientes con sarcoidosis, destacan nódulos dispersos (1-3 cm) con áreas hipoecoicas irregulares, que reflejan la formación de granulomas. Aunque el 4% de los cánceres de tiroides pueden inducir una reacción sarcoidea en la glándula tiroides, la sarcoidosis como enfermedad puede coexistir con cáncer papilar de tiroides, si bien la relación de causalidad sigue siendo incierta. Conocer esta asociación es importante en el diagnóstico diferencial de un nódulo tiroideo asociado a linfadenopatías en un paciente con sarcoidosis. Por lo tanto, los pacientes con sarcoidosis conocida que tienen adenopatías cervicales o nódulos tiroideos deben someterse a un examen citológico mediante punción-aspiración con aguja fina (PAAF)15.
No suele precisar tratamiento, a no ser que produzca síntomas compresivos, cuyo manejo requerirá cirugía, o cause hipotiroidismo, en cuyo caso estará indicado iniciar tratamiento sustitutivo.
Glándulas suprarrenalesLa implicación de las glándulas suprarrenales es muy infrecuente en la sarcoidosis. La normofunción suprarrenal es habitual cuando se realiza test de estimulación con hormona corticotropa (ACTH), a excepción de los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria por infiltración hipofisiaria16. Cuando aparece abundante infiltración granulomatosa y el tejido glandular es reemplazado por fibrosis, es posible la aparición de insuficiencia suprarrenal e incluso de crisis adrenal. La asociación de sarcoidosis y enfermedad de Addison también es inusual pero se ha descrito en la literatura17.
Sistema genitourinarioLa afectación clínica del sistema genitourinario masculino es < 0,2% en pacientes diagnosticados pero se presenta en el 5% en las autopsias de estos pacientes18. Los granulomas no caseificantes aparecen sobre todo en epidídimo, testículos y glándula prostática, siendo casi siempre asintomáticos o produciendo un aumento indoloro del tamaño testicular, orquiepididimitis aguda o inflamación testicular. En las imágenes ecográficas podemos encontrar lesiones hipoecogénicas que se pueden confundir con tumores19. La terapia con glucocorticoides puede reducir las lesiones testiculares y mejorar la función gonadal.
El lugar de afectación del sistema genitourinario femenino más frecuente es el útero, produciendo alteraciones menstruales, sangrado menstrual en mujeres postmenopáusicas y sangrado asociado a erosiones del cérvix20. La sarcoidosis en estas mujeres no suele dificultar conseguir el embarazo y que éste llegue a término. La terapia con glucocorticoides mejora la afectación uterina (tabla 1).
Pruebas complementarias a solicitar al diagnóstico de sarcoidosis
| Metabolismo fosfocálcico | Calcio, fósforo, albúmina, creatinina, PTH, 25-OH-vitamina D, orina 24 horas con excreción de calcio y aclaramiento de creatinina |
| Eje hipotálamo-hipofisario | GH, FSH, LH, TSH, ACTH, prolactina, IGF-1, testosterona, estradiol, T4 libre, cortisol plasmático |
| Si sospecha de DI: iones en plasma y orina, osmolaridad en plasma y orina, balance hídrico, test de deshidratación | |
| Pruebas de imagen | Densitometría ósea |
| Si déficit hormonal hipofisario: RMN hipotálamo-hipofisaria | |
| Si clínica compatible con litiasis/pancreatitis: ecografía/TC abdominal | |
| Si nódulo tiroideo/bocio: ecografía/PAAF | |
| Si masa/crecimiento testicular: ecografía |
ACTH: hormona corticotropa; DI: diabetes insípida; FSH: hormona folículo estimulante; GH: hormona de crecimiento; IGF-1: factor de crecimiento insulínico tipo 1; LH: hormona luteinizante; PAAF: punción-aspiración con aguja fina; PTH: hormona paratiroidea; RMN: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada; TSH: hormona tirotropa.
Nota: priorizar el calcio sérico y el estudio hipofisario si la clínica es compatible con déficit hormonal. Según resultados, valorar el intervalo de seguimiento de acuerdo a práctica clínica habitual.
La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una enfermedad que se caracteriza por una proliferación de células dendríticas (Langerhans) que pertenecen al sistema retículo-endotelial21. Son células maduras de origen monoclonal capaces de infiltrar uno o múltiples órganos dando lugar a una enfermedad sistémica22.
La prevalencia estimada es de uno a dos casos por millón de personas. Puede afectar a todos los grupos de edad, desde neonatos hasta adultos. Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar enfermedad pulmonar intersticial, rash cutáneo, infiltración ósea, linfadenopatías y otros23.
Eje hipotálamo-hipofisarioUna de las localizaciones más típicas es el eje hipotálamo-hipofisario. La diabetes insípida es la enfermedad endocrinológica más frecuente en la HCL, que aparece en un 15-50% de los casos22.
En el estudio llevado a cabo por Kaltsas et al. sobre 12 pacientes con diagnóstico histológico de HCL, se realizó un seguimiento medio de 11,5 años tras el diagnóstico de DI. La edad media de diagnóstico de DI fue de 34 años. En 4 de los 12 pacientes, la DI fue el síntoma de presentación inicial de la enfermedad; en los otros ocho apareció de 1 a 20 años tras el diagnóstico de HCL, con una mediana de dos años24.
Se ha descrito también afectación de la adenohipófisis, que puede ocurrir en un 5-20% de los casos, normalmente asociada al desarrollo de DI y a la radioterapia previa22. El déficit hormonal más frecuente después de la hormona antidiurética (ADH) es el de la hormona de crecimiento (GH), con una latencia media de un año desde el diagnóstico25. También se han descrito casos de hipogonadismo secundario21.
Se debe considerar a la HCL en el diagnóstico diferencial de pacientes con DI aparentemente aislada y estos casos deben seguirse estrechamente por si aparecieran síntomas compatibles con HCL. En un estudio se encontró que el 15% de pacientes con una DI «aislada» tenían HCL26.
Los pacientes con enfermedad multisistémica y afectación craneofacial, particularmente en el oído, ojo y cavidad oral, tienen un riesgo incrementado de desarrollar DI durante el curso de la enfermedad. Este riesgo aumenta cuando la enfermedad permanece activa por un largo periodo de tiempo o se reactiva27.
En la RMN se puede observar pérdida de la refringencia posterior de la glándula hipofisaria, pero este hallazgo no es diagnóstico. La glándula se encuentra engrosada en más del 70% de los pacientes con DI y permanece engrosada en el 24% a los cinco años del diagnóstico28. La glándula puede ser biopsiada para un diagnóstico definitivo, evitando su exéresis completa.
Una forma especial de HCL es la enfermedad de Hand-Schüller-Christian, que se presenta con la tríada de DI central, exoftalmia y enfermedad osteolítica29.
Los pacientes con HCL y DI tienen un mayor riesgo de desarrollar diferentes formas de hipopituitarismo, por lo que se benefician de un seguimiento estrecho y prolongado para detectarlo y tratarlo.
Las alteraciones hormonales en la HCL no suelen responder al tratamiento sistémico de la enfermedad, por lo que suelen requerir tratamiento sustitutivo24.
TiroidesTambién puede existir infiltración de la glándula tiroides. Ésta se puede presentar como un nódulo solitario o un aumento del tamaño tiroideo en el contexto de un bocio multinodular. La mayoría de estos pacientes se encuentran eutiroideos30. Se debe realizar un diagnóstico diferencial con el cáncer de tiroides y por ello está indicado realizar en estos pacientes un estudio citológico mediante PAAF, que suele demostrar infiltración por histiocitos con algunas células foliculares. Si la afectación es exclusivamente tiroidea, la tiroidectomía puede suponer la curación de la enfermedad31.
Si existen síntomas compresivos está indicada la cirugía. En los pacientes con afectación sistémica, incluyendo afectación tiroidea, se plantearán distintos tratamientos como cirugía, radioterapia y quimioterapia24 (tabla 2).
Pruebas complementarias a solicitar al diagnóstico de histiocitosis de células de Langerhans
| Eje hipotálamo-hipofisario | GH, FSH, LH, TSH, ACTH, IGF-1, testosterona, estradiol, T4, cortisol plasmático |
| Si sospecha de DI | Iones en plasma y orina, osmolaridad en plasma y orina. Balance hídrico. Realizar test de deshidratación |
| Pruebas de imagen | Si déficit hormonal hipofisario: RMN hipofisaria.Si nódulo tiroideo/bocio: ecografía-PAAF |
ACTH: hormona corticotropa; DI: diabetes insípida; FSH: hormona folículo estimulante; GH: hormona de crecimiento; IGF-1: factor de crecimiento insulínico tipo 1; LH: hormona luteinizante; PAAF: punción-aspiración con aguja fina; RMN: resonancia magnética; T4: tetrayodotironina; TSH: hormona tirotropa.
Nota: priorizar estudio de DI si sospecha clínica. De confirmarse es obligado solicitar perfil hipofisario. Según resultados, valorar intervalo de seguimiento de acuerdo a práctica clínica habitual.
La hemocromatosis hereditaria (HH) es un trastorno genético caracterizado por una acumulación de hierro que provoca daño en múltiples tejidos32. Se han descrito hasta cinco tipos, todos ellos relacionados con mutaciones en el complejo hepcidina-ferroportina. El más frecuente es el tipo 1 y se debe a mutaciones del gen HFE, localizado en el cromosoma 6, con una herencia autosómica recesiva. Afecta con más frecuencia a personas de ascendencia europea33. Dependiendo del tipo de mutación, las manifestaciones varían desde solo alteraciones analíticas hasta una enfermedad multiorgánica en la que puede aparecer daño hepático, artritis, cardiomiopatía o alteraciones endocrinológicas. Nos centraremos en estas últimas.
PáncreasLos estudios clásicos más antiguos establecían la prevalencia de diabetes en los pacientes con HH en torno a un 40-63%34. La combinación de diabetes junto con las alteraciones de la pigmentación de la piel hizo que clásicamente se denominara a esta enfermedad como «diabetes bronceada». Posteriormente con el descubrimiento de las alteraciones genéticas asociadas a la enfermedad, se ha podido llevar a cabo un diagnóstico y tratamiento más precoces de la misma, permitiendo una disminución de sus complicaciones, entre ellas la diabetes mellitus.
Así, en un estudio transversal realizado en pacientes con HH y mutación homocigota del gen HFE, que estima la prevalencia de alteraciones del metabolismo glucídico mediante el test de tolerancia oral de glucosa y de tolerancia intravenosa de glucosa, los autores encontraron una prevalencia de diabetes del 23% y de intolerancia a los hidratos de carbono del 30%. Esto indica una frecuencia mayor a la esperada de alteraciones del metabolismo glucídico antes del desarrollo de diabetes mellitus35.
La patogénesis de la diabetes en la hemocromatosis no es del todo conocida, si bien se acepta que los mecanismos más relevantes son, por un lado, el daño oxidativo de la célula beta pancreática que lleva a cierta deficiencia de insulina y, por otro, la resistencia a la insulina debida al daño hepático que aparece a lo largo de la enfermedad. A todo ello se añade la presencia de obesidad y predisposición por antecedentes familiares36.
Aunque la HH se asocia con mayor frecuencia a la diabetes tipo 2, existen casos raros de desarrollo tardío de diabetes tipo 137 (tabla 3).
Pruebas complementarias a solicitar al diagnóstico en la hemocromatosis
| Metabolismo glucídico | Glucemia basal, insulina, péptido C y hemoglobina glucosilada |
| Eje hipotálamo-hipofisario | LH, FSH, testosterona y estradiol |
| Tiroides | TSH y T4 libre |
| Metabolismo fosfocálcico | Calcio, fósforo, albúmina, creatinina, PTH, fosfatasa alcalina, 25-OH vitamina D |
| Pruebas de imagen | Densitometría ósea |
FSH: hormona folículo estimulante; LH: hormona luteinizante; PTH: hormona paratiroidea; T4: tetrayodotironina; TSH: hormona tirotropa.
Nota: Priorizar el estudio del metabolismo glucídico y el eje gonadal. Según resultados, valorar intervalo de seguimiento de acuerdo a práctica clínica habitual.
La flebotomía es el tratamiento gold standard de cualquier forma de HH, y éste tiene un impacto variable en el control de la diabetes. En general, los individuos con HH que aún no tienen complicaciones mejoran la capacidad de secretar insulina y mejoran la tolerancia a la glucosa. Sin embargo, los pacientes con HH evolucionada con cirrosis y diabetes mellitus no presentan tal mejoría38.
HipófisisLa endocrinopatía no diabética más frecuente los pacientes con HH es el hipogonadismo. La afectación se localiza a nivel de la glándula pituitaria, donde los depósitos de hierro afectan preferentemente a las células gonadotropas adenohipofisarias, llevando a su disfunción y a una secreción hormonal alterada39. Las series más antiguas, antes del descubrimiento del diagnóstico genético de HH, reportaban una prevalencia de hipogonadismo que variaba desde el 10 al 100% de los casos40.
En el mayor estudio prospectivo de hipogonadismo realizado en pacientes con HH, McDermott et al. siguieron a 191 pacientes con hemocromatosis (144 hombres y 47 mujeres) desde 1983 a 2005. El estudio encontró una prevalencia de hipogonadismo del 6,4% en hombres y 5,2% mujeres. Al comparar pacientes con HH e hipogonadismo con individuos eugonádicos, el primer grupo mostró una mayor prevalencia de siderosis y cirrosis hepática, así como niveles de ferritina > 1.500 ng/mL y una tendencia a una mayor proporción de diabetes, lo cual sugiere que en pacientes con HH tipo 1, el estado hipogonádico puede considerarse un signo de enfermedad avanzada41.
Por otra parte, aunque el hipogonadismo en mujeres con HH ha sido menos estudiado, parece que la prevalencia es menor que en los varones probablemente por la menor acumulación de hierro debido a las pérdidas menstruales36.
Respecto al tratamiento, curiosamente se ha descrito que la función gonadal de estos pacientes puede mejorar o normalizarse si se instaura una terapia de forma precoz. Por tanto, tras normalizar las reservas de hierro, debe realizarse la sustitución hormonal, sabiendo que la función de las células gonadotropas puede tardar varios meses en recuperarse42.
Del mismo modo, se ha descrito depósito de hierro en células somatotropas, lactotropas, corticotropas y tirotropas, pero el acúmulo del mismo parece ser más pronunciado en las gonadotropas que en el resto39. En general, el panhipopituitarismo es relativamente raro en estos pacientes42. Los test funcionales para evaluar los ejes hormonales que se han realizado en diversos estudios han resultado poco concluyentes, especialmente los relacionados con la secreción de GH. La secreción de ACTH y hormona tirotropa (TSH) se encuentra habitualmente bien preservada. Con todo, se requieren más estudios que evalúen de manera más precisa estos ejes hormonales mediante test funcionales en pacientes con HH36.
TiroidesEs bien conocido que el hierro también se deposita en la glándula tiroides de estos pacientes39. No obstante, las alteraciones tiroideas son muy infrecuentes. Se han descrito algunos casos tanto de hipotiroidismo como de hipertiroidismo primario en pacientes con HH, sin embargo son poco frecuentes y aparecen en pacientes con cirrosis hepática y/o otras alteraciones endocrinológicas en el estadio final de la enfermedad36.
Glándulas suprarrenalesEn las glándulas suprarrenales el hierro se puede acumular predominantemente en la zona glomerulosa, donde se secreta aldosterona, respetando por lo general la zona fasciculada y la reticular39. La función glucocorticoidea está preservada en prácticamente todos los pacientes con HH y aunque puede existir una importante acumulación de hierro en la zona glomerular, el déficit de mineralocorticoides sólo se ha descrito de manera excepcional en la literatura36.
Metabolismo fosfocálcicoLas alteraciones óseas en la HH son bastante frecuentes pero su patogénesis no es bien conocida. Se ha descrito depósito de hierro en las glándulas paratiroides, si bien el déficit de PTH es bastante infrecuente43.
Varios estudios han demostrado una mayor prevalencia de osteoporosis en los pacientes con HH, que se estima en torno al 25-34%, y de osteopenia, con una prevalencia mayor en torno a un 40-79%44. La densidad mineral ósea parece correlacionarse con el grado de sobrecarga férrica y además empeora si asocia hipogonadismo36. En estos casos, la disminución de la densidad mineral ósea parece ser más pronunciada a nivel de la cabeza femoral que en la columna lumbar, lo que puede indicar una mayor afectación del hueso cortical que trabecular45.
Estudios in vivo e in vitro han demostrado toxicidad directa del hierro en los osteoblastos. Además, la acumulación de hierro parece inhibir el crecimiento de los cristales de hidroxiapatita en el hueso46. A esto se añade que el estado de hipogonadismo también predispone a la pérdida de masa ósea. Estas alteraciones pueden mejorar si se establece un tratamiento precoz con flebotomías37.
Amiloidosis sistémicaLa amiloidosis engloba a un grupo de enfermedades que se caracterizan por el depósito progresivo de una sustancia proteinácea insoluble en el espacio extracelular de varios órganos y tejidos47. Este proceso se asocia a la alteración de la arquitectura celular y a la disfunción orgánica, produciendo desde alteraciones asintomáticas hasta la muerte. Más de 25 tipos de proteínas se han identificado como los agentes causales de las enfermedades amiloidóticas. Característicamente captan la tinción de rojo Congo y tienen birrefringencia verde manzana al ser visualizados en el microscopio de luz polarizada48.
Existen dos grupos: la amiloidosis sistémica, en la que se produce proteína amiloidea en un sitio distante al depósito y a la afectación orgánica; y la amiloidosis local, en la que la producción y el depósito de proteína amiloidea ocurre en el mismo tejido. Este último grupo se refiere a enfermedades generalmente asociadas a la edad, como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer y la diabetes tipo 2, donde los depósitos de proteína amiloide se encuentran en las neuronas y en las células β-pancreáticas, respectivamente49. La amiloidosis AL, que suele ocurrir en asociación con cualquier discrasia de célula B, es el tipo de amiloidosis sistémica más frecuente, con una incidencia aproximada de 0,8 casos por 100.000 personas-año50. El segundo tipo de amiloidosis sistémica más frecuente es la amiloidosis AA, que suele ser una complicación de enfermedades crónicas inflamatorias como la tuberculosis, la osteomielitis crónica, las bronquiectasias, las enfermedades del tejido conectivo y algunas neoplasias51. Las otras dos formas de amiloidosis sistémica son la amiloidosis hereditaria y la amiloidosis asociada a diálisis52.
Los órganos más afectados en la amiloidosis sistémica son el hígado, los riñones, el bazo, el corazón y el tracto gastrointestinal, pero también se pueden afectar otros órganos. La sustancia amiloide también puede infiltrar las glándulas endocrinas, pero no siempre significa que produzca disfunción de las mismas.
HipófisisLa afectación hipofisaria en la amiloidosis sistémica no está bien estudiada. El depósito de amiloide en la glándula hipofisaria está relacionado con la edad, ya que más del 80% de pacientes mayores de 80 años tiene depósitos de amiloide en la hipófisis. Normalmente la función hormonal de la glándula está intacta en los pacientes con amiloidosis sistémica, si bien es cierto que se han reportado casos de hipopituitarismo53,54. El depósito de amiloide también ocurre en los adenomas hipofisarios tanto funcionantes (productores de prolactina y de hormona de crecimiento) como en no funcionantes55,56. En la RMN hipofisaria se puede observar una glándula hipointensa tanto en las imágenes ponderadas en T1 como en T2, constituyendo una característica típica de los depósitos de amiloide a nivel hipofisario53,54.
TiroidesEl depósito de amiloide en la glándula tiroidea se observa en el 30-80% de los pacientes con amiloidosis sistémica. El bocio amiloide, que se define como una infiltración de la glándula tiroidea en tal cantidad que produce clínicamente un aumento del tamaño de la glándula, es mucho más raro.
El bocio amiloide se caracteriza por un crecimiento gradual, indoloro, difuso y firme de la glándula tiroidea. Es posible que produzca síntomas compresivos como disfagia, disnea o disfonía. Es de consistencia firme y, junto al rápido crecimiento, puede confundirse con una lesión maligna. Además, pueden existir adenopatías locorregionales, lo que podría aumentar esta sospecha. Se debe realizar PAAF ante la sospecha de malignidad. En casos excepcionales, la infiltración tiroidea puede ser la primera manifestación de amiloidosis sistémica57,58.
Ozdemir et al. recogen los casos recogidos en la literatura de la función tiroidea de un total de 149 pacientes con bocio amiloide. La función tiroidea se encontraba alterada en un 34% de los mismos, siendo la alteración más frecuente el hipotiroidismo (14,8%), seguido del hipertiroidismo (4,7%), la tiroiditis subaguda (4%) y síndrome eutiroideo enfermo (11,4%)49.
Se han descrito varios patrones ecográficos en los pacientes con afectación tiroidea por amiloidosis. El hallazgo más común es el aumento de tamaño uni o bilateral del tiroides junto con un aumento de la ecogenicidad59. El depósito amiloide también se puede visualizar como múltiples lesiones sólidas hiper o hipoecoicas, quistes o nódulos60. La ecogenicidad puede ser homogénea o heterogénea. Los hallazgos en tomografía computarizada (TC) o RMN no están bien definidos. Se ha descrito tanto una disminución como un aumento de la atenuación en la TC, así como una baja intensidad en la RMN61.
La PAAF es un método seguro para el diagnóstico de infiltración amiloidea tiroidea62. No obstante, no siempre es posible demostrar material amiloide debido a que su depósito puede ser focal dentro de la glándula. En el examen citológico se puede observar material extracelular con una apariencia espesa y cerosa mezclado con células foliculares de aspecto benigno63.
El tratamiento etiológico de la enfermedad asociada puede mejorar la afectación tiroidea. Lógicamente el tratamiento quirúrgico es inevitable cuando se producen síntomas compresivos o el paciente prefiere intervenirse por razones estéticas. Se debe tener en cuenta el aumento del riesgo de sangrado en la cirugía por el depósito en pequeñas venas y las alteraciones de la coagulación que pueden aparecer en estos pacientes.
Glándulas suprarrenalesLas glándulas suprarrenales también se pueden encontrar infiltradas en la amiloidosis sistémica. Sin embargo, no suelen existir síntomas compatibles con déficit de cortisol ya que para ello se requiere una amplia destrucción de la corteza suprarrenal64. No obstante, aunque no produzca síntomas, sí se ha descrito una baja respuesta de cortisol al estímulo con hormona corticotropa (ACTH)65. Varios estudios sobre la función del eje adrenal de estos pacientes han demostrado que la mitad de los pacientes sin clínica compatible con insuficiencia suprarrenal tienen una menor respuesta a los tests de estimulación. Incluso existen cuatro casos descritos de muerte por crisis addisoniana, en cuyo estudio postmórtem se demostró depósito de amiloide en las glándulas suprarrenales66. Con base en los estudios publicados, queda patente la importancia de evaluar este eje hormonal. Es recomendable realizar un test de estimulación con ACTH para determinar la reserva adrenal, teniendo presente que una respuesta subóptima de cortisol a la estimulación con ACTH puede ser secundaria a un bajo nivel de globulina fijadora de cortisol causada por una fuerte proteinuria. En tales casos, son obligatorias las determinaciones de ACTH y renina para excluir insuficiencia suprarrenal primaria.
GónadasEn las mujeres, los casos reportados sobre depósito de amiloide en los ovarios son extremadamente raros67. Sin embargo, sí se ha descrito depósito de amiloide en los testículos asociado en algunos casos a azoospermia e hipogonadismo hipergonadotropo, tanto en la amiloidosis AA como AL68. Un estudio incluso evaluó la biopsia testicular como herramienta para el diagnóstico de amiloidosis sistémica en pacientes con amiloidosis renal ya confirmada y la consideró como un método válido más sensible que la biopsia rectal69 (tabla 4).
Pruebas complementarias a solicitar al diagnóstico en la amiloidosis
| Tiroides | TSH y T4 libre |
| Glándulas suprarrenales | ACTH, cortisol plasmático basal, test de estimulación con 1-24 ACTH |
| Gónadas | Si síntomas de hipogonadismo (varones): FSH, LH, testosterona |
| Pruebas de imagen | Si crecimiento tiroideo/nódulos: ecografía/PAAFSi alteración función suprarrenal: TC/RMN abdominal |
ACTH: hormona corticotropa; FSH: hormona folículo estimulante; LH: hormona luteinizante; PAAF: punción-aspiración con aguja fina; RMN: resonancia magnética; T4: tetrayodotironina; TC: tomografía computarizada; TSH: hormona tirotropa.
Nota: priorizar el eje adrenal. Según resultados, valorar intervalo de seguimiento de acuerdo a práctica clínica habitual.
Es importante conocer estas entidades ya que, aunque no sean muy frecuentes, se asocian con una gran cantidad de alteraciones endocrinológicas. En cada una de ellas es fundamental el diagnóstico precoz y tratamiento de los déficits hormonales más prevalentes. Además, es posible que la endocrinopatía constituya el debut de la enfermedad, lo que supone un reto diagnóstico. Por lo expuesto con anterioridad, el endocrinólogo debe posicionarse como una de las partes fundamentales del manejo multidisciplinar de estos pacientes.
Como posibles limitaciones de esta revisión encontramos que algunos artículos expuestos son antiguos y con escaso número de participantes dada la baja prevalencia de estas enfermedades. En el futuro se necesitarán más estudios para entender con mayor profundidad el papel patogénico de éstas y de otras enfermedades infiltrativas en los diversos trastornos endocrinológicos.
FinanciaciónNo se recibió patrocinio de ningún tipo para llevar a cabo este artículo.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.