El término hipofisitis se emplea para designar un conjunto heterogéneo de lesiones hipofisarias caracterizadas por una infiltración inflamatoria de la adenohipófisis, neurohipófisis o ambas. Aunque las hipofisitis son poco frecuentes, la forma clínica más común es la hipofisitis linfocítica, una forma de hipofisitis primaria caracterizada por infiltración linfocitaria, que afecta predominantemente a mujeres. Otras formas de hipofisitis primaria se asocian a distintas enfermedades autoinmunes. La hipofisitis puede ser también secundaria a otros trastornos, como lesiones selares y paraselares, enfermedades sistémicas, síndromes paraneoplásicos, infecciones y fármacos, entre los que destacan los inhibidores de los puntos de control inmunitarios. La evaluación diagnóstica debe incluir siempre pruebas de función hipofisaria y otras pruebas analíticas en función de la sospecha diagnóstica. La resonancia magnética hipofisaria es la prueba de elección para la valoración morfológica de la hipofisitis. Los glucocorticoides son la base del tratamiento de la mayoría de las hipofisitis sintomáticas.
The term hypophysitis is used to designate a heterogeneous group of pituitary conditions characterized by the presence of inflammatory infiltration of the adenohypophysis, neurohypophysis, or both. Although hypophysitis are rare disorders, the most common in clinical practice is lymphocytic hypophysitis, a primary hypophysitis characterized by lymphocytic infiltration, which predominantly affects women. Other forms of primary hypophysitis are associated with different autoimmune diseases. Hypophysitis can also be secondary to other disorders such as sellar and parasellar diseases, systemic diseases, paraneoplastic syndromes, infections, and drugs, including immune checkpoint inhibitors. The diagnostic evaluation should always include pituitary function tests and other analytical tests based on the suspected diagnosis. Pituitary magnetic resonance imaging is the investigation of choice for the morphological assessment of hypophysitis. Glucocorticoids are the mainstay of treatment for most symptomatic hypophysitis.
La hipofisitis se define como una inflamación de la glándula hipofisaria que puede acompañarse de diferentes grados de deficiencia hormonal. Según la extensión anatómica, la inflamación puede afectar a la hipófisis anterior (adenohipofisitis) (∼65%), al infundíbulo e hipófisis posterior (infundibuloneurohipofisitis) (∼10%) o a la totalidad de la glándula hipofisaria (panhipofisitis) (∼25%)1–6. En ocasiones, la afectación se puede extender al hipotálamo o, incluso, afectarlo de forma aislada (hipotalamitis)6. Según su etiología, se distinguen las hipofisitis primarias (autoinmune o idiopática) y las secundarias a diferentes lesiones, que afectan al área selar o paraselar, enfermedades sistémicas, neoplasias, infecciones y fármacos5–7 (tabla 1). Las hipofisitis secundarias son más frecuentes (75,1%) que las lesiones inflamatorias idiopáticas (15,4%)8. Desde el punto de vista histopatológico la hipofisitis se clasifica en 5 tipos: linfocítica, granulomatosa, relacionada con IgG4 (IgG4-HR), xantomatosa y necrosante, aunque también hay formas mixtas5,6 (tabla 2).
Clasificación etiológica de las hipofisitis
| Primaria |
| Aislada |
| Hipofisitis linfocítica |
| Asociada a enfermedades autoinmunes |
| Síndromes poliglandulares autoinmunes |
| Tiroiditis autoinmune |
| Adrenalitis autoinmune |
| Diabetes mellitus tipo 1 |
| Parotiditis linfocítica |
| Miopatía inflamatoria idiopática |
| Lupus eritematoso sistémico |
| Síndrome de Sjögren |
| Artritis reumatoide |
| Cirrosis biliar primaria |
| Gastritis crónica atrófica |
| Neuritis óptica |
| Miocarditis |
| Arteritis temporal |
| Enfermedad de Behçet |
| Fibrosis retroperitoneal |
| Eritema nudoso |
| Púrpura trombocitopénica idiopática |
| Dacrioadenitis |
| Trombocitopenia autoinmune |
| Encefalitis autoinmune |
| Secundaria |
| Enfermedades selares/paraselares |
| Germinoma |
| Quiste de la bolsa de Rathke |
| Craneofaringioma |
| Adenoma hipofisario |
| Apoplejía hipofisaria |
| Glioma |
| Meningioma |
| Pituicitoma |
| Cordoma |
| Teratoma |
| Linfoma hipofisario |
| Enfermedades sistémicas |
| Enfermedad relacionada con IgG4 |
| Sarcoidosis |
| Granulomatosis con poliangitis |
| Histiocitosis de células de Langerhans |
| Enfermedad de Erdheim-Chester |
| Enfermedad de Rosai-Dorfman |
| Pseudotumor inflamatorio |
| Síndrome de Tolosa-Hunt |
| Arteritis de Takayasu |
| Síndrome de Cogan |
| Enfermedad de Crohn |
| Síndromes paraneoplásicos |
| Síndrome anti-PIT1 |
| Deficiencia aislada ACTH |
| Infecciones |
| Bacterianas (Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Tropheryma whipplei, Borrelia, Brucella) |
| Víricas (SARS-CoV-2, citomegalovirus, herpes simple, varicela zóster, influenza, coronavirus, enterovirus, Coxsackie) |
| Micóticas (Aspergillus, Nocardia, Candida albicans, Pneumocystis jirovecii) |
| Parasitarias (Toxoplasma gondii) |
| Fármacos |
| Inhibidores de los puntos de control inmunitarios (anti-CTLA-4, anti-PD1 y anti-PD-L1) |
| Interferón-α |
| Ribavirina |
| Ustekinumab |
Adaptada y modificada de Prete y Salvatori5.
Características de la hipofisitis según su clasificación histopatológica
| Linfocítica | Granulomatosa | Relacionada con IgG4 | Xantomatosa | Necrosante | |
|---|---|---|---|---|---|
| Prevalenciaa (%) | 68 | 19 | 8 | 4 | <1 |
| Edad (años) | 30 (mujer)40 (varón) | 44 | 70 (varón)20-30 (mujer) | 40 | 33 |
| Relación mujer:varón | 3:1 | 3:1 | 1:2 | 3:1 | 1:2 |
| Relación con embarazo | 70% en relación con embarazo o posparto | No | No | No | No |
| Histopatología | Infiltración difusa de linfocitos (principalmente células T) de la hipófisis. Ocasionales folículos linfoides, células plasmáticas, eosinófilos y fibroblastos. La fibrosis y la atrofia hipofisaria pueden ocurrir en etapas tardías de la enfermedad | Gran número de células gigantes multinucleadas e histiocitos con formación de granulomas | Extensa infiltración glandular por células plasmáticas con alto grado de positividad a IgG4. Se observa fibrosis estoriformeb. La fibrosis y la atrofia hipofisaria ocurren en etapas posteriores de la enfermedad, si no se tratan | Histiocitos espumosos (macrófagos ricos en lípidos) sin presencia de granulomas. También se observan células plasmáticas y linfocitos maduros pequeños y redondos. La fibrosis hipofisaria se puede ver en etapas posteriores de la enfermedad | Necrosis difusa no hemorrágica con linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos circundantes |
Adaptada y modificada de Prete y Salvatori5.
El diagnóstico de hipofisitis se basa en datos clínicos, de laboratorio y radiológicos. Aunque la biopsia hipofisaria es la prueba definitiva para el diagnóstico de hipofisitis primaria, esta no se realiza de rutina y se suele reservar solo para casos seleccionados, en los que se requiere tratamiento quirúrgico descompresivo, o en los que el diagnóstico histopatológico específico cambie la conducta a seguir6,9. Por lo tanto, la sospecha clínica se sustenta en la presencia de un hipopituitarismo con o sin diabetes insípida central, junto con un agrandamiento de la glándula hipofisaria visible en la resonancia magnética (RM) que puede, además, ir o no acompañado de cefalea y, en algunos casos, de compresión de las vías ópticas y/o pares craneales, con las consiguientes consecuencias neurooftalmológicas. Sin embargo, tal como veremos más adelante, una RM normal no descarta la sospecha diagnóstica, especialmente en pacientes oncológicos en tratamiento con inhibidores de los puntos de control inmunitario (IPCI) y en las fases tardías de este proceso. Dada la posibilidad de que la hipofisitis pueda ser secundaria a una enfermedad sistémica, es importante realizar una detallada historia clínica, exploración física y pruebas complementarias orientadas a descartar estas posibilidades diagnósticas. Es fundamental revisar toda la medicación que tome el paciente, especialmente en los oncológicos, sobre todo aquellos tratados con inmunoterapia.
Orientación diagnósticaEstudios analíticosEstudios hormonales y bioquímicosEn la evaluación diagnóstica deben estudiarse todos los ejes anterohipofisarios mediante un estudio basal que incluya cortisol corticotropina (ACTH), tirotropina (TSH), tiroxina libre, prolactina, hormona luteinizante (LH), hormona folículoestimulante (FSH), estradiol en mujeres premenopáusicas, testosterona en varones y factor de crecimiento insulinoide tipo 16,10. Debe prestarse atención también al volumen urinario, a los electrólitos y a la osmolalidad en suero y en orina, ya que puede presentarse hiponatremia por insuficiencia suprarrenal secundaria, hipotiroidismo severo o síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), o bien hipernatremia y deshidratación en casos de diabetes insípida central6,11.
Para el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal secundaria puede ser necesaria la prueba de estímulo con ACTH a dosis bajas o altas, pero debe recordarse que esta prueba no está diseñada para el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal secundaria, ya que puede no detectar una deficiencia de ACTH de corto tiempo de evolución. El diagnóstico de la deficiencia de hormona del crecimiento (GH) también requiere pruebas de estímulo, pero no es necesario si existen 3 ejes hormonales afectados. Los niveles de prolactina en la hipofisitis pueden encontrarse disminuidos por deficiencia de esta hormona o aumentados por compresión del tallo. La valoración de la función neurohipofisaria es necesaria en pacientes con poliuria y puede requerir una prueba de restricción hídrica o la determinación de copeptina12. La diabetes insípida central puede estar enmascarada por una deficiencia concomitante de ACTH no sustituida, ya que los glucocorticoides son necesarios para eliminar una sobrecarga de agua e inhiben la secreción de hormona antidiurética.
Otros marcadores diagnósticosEn ocasiones pueden ser necesarias determinaciones analíticas adicionales que sirvan de guía para un diagnóstico diferencial de las hipofisitis, especialmente si se sospecha una hipofisitis secundaria. La cuantificación de marcadores sistémicos de inflamación, hemograma y niveles de inmunoglobulinas pueden ser útiles para este propósito.
Una valoración general debe incluir hemograma completo, velocidad de sedimentación, proteína C reactiva, calcemia, función renal, sistemático de orina y enzimas hepáticas. Una valoración más específica debe orientarse según las características clínicas y puede incluir determinación de IgG4, enzima de conversión de la angiotensina, anticuerpos anti-neutrófilo, anticuerpos antinucleares, otros autoanticuerpos, β2-microglobulina, alfa-fetoproteína, gonadotropina coriónica o prueba de tuberculina6. Si se sospecha una infección o una neoplasia y los resultados iniciales resultan negativos puede ser útil la extracción de líquido cefalorraquídeo para bioquímica, cultivo, citología y citometría de flujo6,13.
Pruebas de imagenResonancia magnética hipofisariaLa RM hipofisaria sin y con contraste con gadolinio es la prueba de imagen de elección para el diagnóstico de la hipofisitis. Las imágenes deben obtenerse mediante instrumentos de más de 1,5T con un protocolo estandarizado. Debe conseguirse una alta resolución espacial con cortes de 2-3mm o menores y un tamaño de matriz de 256×512 o superior. El uso de técnicas de 3D con cortes ultrafinos presenta importantes ventajas con respecto a las imágenes convencionales14.
Los hallazgos más habituales en la RM en los pacientes con hipofisitis son los siguientes7,14: 1) moderado aumento del tamaño glandular; 2) extensión glandular supraselar simétrica; 3) captación de contraste generalmente homogénea, y 4) silla turca vacía como respuesta atrófica después de un proceso inflamatorio. Otras características que se presentan con menos frecuencia son: tallo hipofisario engrosado, pero no desviado, ausencia de señal brillante en hipófisis posterior en imágenes ponderadas en T1, agrandamiento de la dura adyacente y engrosamiento de la mucosa del seno esfenoidal (fig. 1).
Hipofisitis inducida por ipilimumab. RM hipofisaria con secuencia en T1 coronal (A) y T1 sagital (B) con contraste paramagnético en un varón de 59 años afecto de melanoma uveal con metástasis hepáticas que desarrolló hipofisitis por ipilimumab. RM hipofisaria T1 coronal (C) y T1 sagital (D) con contraste paramagnético en una mujer de 46 años afecta de melanoma uveal que desarrolló hipofisitis por ipilimumab.
El aumento de tamaño de la hipófisis suele describirse como de forma simétrica, isointenso con el cerebro en T1 y con frecuencia heterogéneo en imágenes ponderadas en T215. El suelo selar suele estar intacto en las hipofisitis, al contrario de lo que sucede en los pacientes con adenomas hipofisarios. En algunos pacientes con hipofisitis se ha descrito también la afectación del seno cavernoso con parálisis extraocular16. En los casos de resolución espontánea de la hipofisitis pueden no encontrarse alteraciones en la RM. Es importante destacar que una RM normal no descarta el diagnóstico de hipofisitis.
Otras pruebas de imagenEn pacientes con sospecha de hipofisitis secundaria están indicadas otras pruebas de imagen para identificar posibles afectaciones orgánicas17. En el diagnóstico de la sarcoidosis, la tuberculosis, enfermedades del tejido conectivo o tumores malignos es útil la tomografía computarizada torácica o abdominopélvica6.
La tomografía por emisión de positrones /tomografía computarizada con 18F-fluorodesoxiglucosa ha sido descrita por algunos autores como útil en pacientes con hipofisitis inducida por IPCI, con la detección de aumento focal de captación en la glándula hipofisaria y su resolución tras tratamiento esteroideo18. Esta prueba de imagen ha sido útil también para confirmar la afectación sistémica de pacientes con la hipofisitis relacionada con IgG4 (IgG4-RH) y evitar la biopsia hipofisaria19,20.
BiopsiaEn la práctica clínica el diagnóstico de la hipofisitis continúa siendo un diagnóstico de exclusión que se realiza a través de los datos clínicos, bioquímicos y de imagen antes comentados21. La hipofisitis debe considerarse una enfermedad no quirúrgica y, por tanto, la biopsia debe evitarse si el diagnóstico ha sido posible por otros medios.
El diagnóstico de la enfermedad relacionada con IgG4 (IgG4-RD) se basa en la combinación de hallazgos clínicos, serológicos, radiológicos e histopatológicos22,23. El diagnóstico de la IgG4-RD se establece esencialmente en la histopatología de la pieza, en la que se observa infiltración linfoplasmocitaria densa, fibrosis estoriforme y/o flebitis obliterante junto con células plasmáticas positivas para IgG4 (>10-50 por campo de gran aumento según el órgano o una proporción de IgG4/IgG>40%)24.
El diagnóstico definitivo de histiocitosis de células de Langerhans es la infiltración de la hipófisis con células de Langerhans con eosinófilos, neutrófilos, linfocitos pequeños e histiocitos.
No existen criterios establecidos para la biopsia hipofisaria en adultos. Solo en una minoría de los pacientes con supuesta hipofisitis estaría justificada la biopsia hipofisaria para confirmar el diagnóstico si los hallazgos clínicos y morfológicos no son completamente convincentes o bien en los casos en los que el resultado histopatológico sea necesario para tomar una decisión sobre el tratamiento (inmunosupresión, quimioterapia y/o corticoterapia prolongada)6,7. La biopsia hipofisaria estaría indicada cuando existen dudas sobre el diagnóstico diferencial con otras enfermedades con tratamiento diferente, como los adenomas hipofisarios o las metástasis selares. Antes de la toma de una decisión sobre la biopsia hipofisaria es importante la valoración multidisciplinar de los pacientes por parte de endocrinólogos, neurocirujanos, neurorradiólogos y patólogos cuando sea preciso, que estén familiarizados con esta rara enfermedad12.
Diagnóstico diferencialLa hipofisitis se debe diferenciar de los tumores selares y paraselares, fundamentalmente adenomas, meningiomas, craneofaringiomas, astrocitomas y germinomas. También se deben incluir en el diagnóstico diferencial las metástasis, especialmente de cánceres de pulmón, mama, próstata y riñón. Los procesos linfoproliferativos como el plasmocitoma o el linfoma, la apoplejía hipofisaria, el síndrome de Sheehan agudo y la hiperplasia hipofisaria fisiológica, como la que se presenta en el hipotiroidismo primario grave no tratado, se deben diferenciar igualmente de la hipofisitis6. En la tabla 3 se muestra el diagnóstico diferencial de la hipofisitis.
Diagnóstico diferencial de la hipofisitis
| Diagnóstico diferencial | Clínica | Pruebas complementarias útiles para el diagnóstico |
|---|---|---|
| Tumores selares y paraselares: adenoma hipofisario, craneofaringioma, meningioma, astrocitoma y germinoma | Craneofaringioma: diabetes insípida, imágenes quísticas intra o supraselaresGerminoma: varón joven y DIC | Niveles α-fetoproteína y β-gonadotrofina coriónica humana. Estudios de imagen cerebral. Biopsia con o sin cirugía |
| Metástasis, sobre todo de mama, pulmón, próstata y riñón | Masa selar con o sin extensión supraselar. Hipopituitarismo y diabetes insípida. Afectación visual y de pares craneales | Tomografía computarizadaPET FDGBiopsia |
| Enfermedades linfoproliferativas | Afectación de pares craneales y diabetes insípida. La hipófisis puede ser el único lugar afecto, pero puede haber manifestaciones fuera de la hipófisis | Hemogramaβ2-microglobulinaLactato deshidrogenasaPET FDGBiopsia tisular o médula ósea |
| Apoplejía hipofisaria | Cefalea aguda o subaguda. Defecto visual o de pares craneales. Panhipopituitarismo sin diabetes insípida. Anticoagulación (factor de riesgo) | RM con imagen característica |
| Síndrome de Sheehan agudo | Panhipopituitarismo agudo sin diabetes insípida. Historia de parto con sangrado intenso | Diagnóstico posparto |
| Hipertrofia hipofisaria secundaria | Aumento homogéneo hipófisis. Ausencia hipopituitarismo. Causa subyacente: hipotiroidismo primario no tratado, embarazo, adolescencia | Resolución tras desaparición de la causa |
DIC: diabetes insípida central; FDG: 18F-fluorodesoxiglucosa; PET: tomografía por emisión de positrones; RM: resonancia magnética.
La hipofisitis puede simular clínica y radiológicamente un adenoma hipofisario no funcionante, pero a diferencia de este, en la mayoría de los casos de hipofisitis se observa una buena respuesta al tratamiento inmunosupresor.
Algunos estudios se han dedicado a evaluar sistemas para diferenciar ambas entidades, como el aprendizaje automático (en inglés, machine learning)25. En 2022, Wright et al. proponen un score clínico de 6 puntos: +2 para diabetes insípida; +2 para ausencia de invasión del seno cavernoso; +1 para engrosamiento infundibular; +1 para ausencia de síntomas visuales. Las puntuaciones≥3 apoyaron un diagnóstico de hipofisitis (área bajo la curva 0,96, sensibilidad 100% y especificidad 75%). El sistema de puntuación identificó el 100% de los casos de hipofisitis con una tasa estimada de falsos positivos del 24,7%26.
Tratamiento y seguimientoEl tratamiento debe ser causal y tener en cuenta la gravedad del cuadro clínico (tabla 4). En los pacientes con grado leve, se puede iniciar tratamiento sustitutivo y hacer seguimiento clínico radiológico. Dada su potente acción antiinflamatoria, los glucocorticoides se consideran la base del tratamiento de la hipofisitis primaria con clínica compresiva. La recuperación de la función hipofisaria no parece vinculada al tratamiento con glucocorticoides. El uso de glucocorticoides en hipofisitis asociadas a la inmunoterapia debe equilibrar el beneficio clínico en formas graves de hipofisitis con la necesidad de interrumpir la inmunoterapia durante su administración. Esta decisión debe consensuarse con el servicio de Oncología27.
Orientación terapéutica y seguimiento de la hipofisitis
| Tipo de hipofisitis | Tratamiento | Evolución y seguimiento |
|---|---|---|
| Linfocitaria | En casos leves o moderados: observación. Glucocorticoides en casos moderados o graves. En casos resistentes a glucocorticoides: inmunosupresión, cirugía o radioterapia | Es la hipofisitis primaria más frecuente. La evolución es generalmente favorable |
| Secundaria a inmunoterapia | En casos leves o moderados: glucocorticoides a dosis de sustitución. En casos graves: glucocorticoides a dosis altas y retirada de la inmunoterapia | La evolución radiológica suele ser buena y los déficits suelen ser permanentes |
| Granulomatosa | Los glucocorticoides suelen ser poco eficaces. En casos resistentes a glucocorticoides: inmunosupresión, cirugía o radioterapia. Quimioterapia en HCL/EEC. Si infecciosa: tratamiento antimicrobiano | Puede ser primaria o secundaria a sarcoidosis, tuberculosis, granulomatosis con poliangitis, HCL/EEC. La evolución es variable |
| Necrosante | Cirugía para la clínica compresiva. El papel de los glucocorticoides e inmunosupresores es desconocido | Muy rara. Las deficiencias hipofisarias suelen persistir |
| Xantomatosa | Se suele necesitar cirugía. La respuesta a glucocorticoides es limitada | La evolución es variable, se ha descrito recuperación completa |
| Relacionada con IgG4 | Los glucocorticoides a dosis suprafisiológicas suelen ser muy eficaces desde el punto de vista radiológico | El hipopituitarismo puede ser permanente |
| Otras autoinmunes | El papel de los glucocorticoides es desconocido. Tratar la enfermedad de base | Anticuerpos contra células hipofisarias específicas. Las deficiencias hipofisarias persisten |
EEC: enfermedad de Erdheim-Chester; HCL: histiocitosis de células de Langerhans.
En pacientes con hipofisitis primaria, manejados exclusivamente con observación, Honegger et al.28 encontraron que un 46% de ellos presentaron mejoría radiológica y un tercio mostraron recuperación hormonal. En la fase crónica, cuando han ocurrido cambios irreversibles, el tratamiento antiinflamatorio es probable que no afecte a la función hormonal o los cambios radiológicos29. No existen ensayos clínicos controlados y aleatorizados que demuestren beneficios del tratamiento con glucocorticoides en comparación con la no intervención terapéutica, sobre la recuperación de la función hipofisaria y del efecto masa. Por otra parte, los glucocorticoides tienen importantes efectos secundarios, por tanto, los riesgos y beneficios deben ser cuidadosamente sopesados para decidir el tratamiento de los casos leves de hipofisitis primaria. Los datos clínicos deberían guiar la decisión de manejar al paciente solo mediante vigilancia. La observación puede ser adecuada en los pacientes con cefalea leve a moderada, disfunción hipofisaria leve, sin efecto masa sobre la vía óptica y probable hipofisitis linfocítica28,30. La vigilancia clínica se puede realizar con RM cada 3-6 meses, con prolongación de este intervalo si la evolución es buena. Sin embargo, si las lesiones causan efecto masa significativo, se debería realizar tratamiento con glucocorticoides, biopsia o ambos10. Durante la observación se debe evaluar la función hipofisaria de forma periódica. Por otra parte, se debe vigilar la posible aparición de datos de afectación de otros órganos que apunten a sarcoidosis, histiocitosis de células de Langerhans, IgG4-RD u otras enfermedades sistémicas, que pueden presentarse más tarde31,32.
La respuesta de la hipofisitis primaria a glucocorticoides es muy variable28,30,33–40. La respuesta en cuanto a reducción de tamaño tumoral puede acercarse al 75%; la mejoría hormonal suele ser menor28,30,33,34,36–40. El tratamiento precoz con glucocorticoides se ha visto que mejora la recuperación hormonal40. Donegan et al.41, en un reciente metaanálisis y revisión sistemática sobre el manejo de la hipofisitis linfocítica autoinmune, encontraron que el tratamiento con altas dosis de glucocorticoides se asoció con una probabilidad mayor de recuperación hormonal y disminución de las lesiones presentes en la RM cuando se comparó con la observación. Sin embargo, el tratamiento con glucocorticoides se asoció con una mayor probabilidad de necesidad de tratamiento adicional después de su disminución o retirada; por lo tanto, es necesaria una vigilancia cuidadosa en estas circunstancias.
La dosis óptima y la duración del tratamiento con altas dosis de glucocorticoides no están claramente establecidas41. Se han empleado dosis iniciales muy variables para el tratamiento de la hipofisitis primaria, desde 20mg/día de prednisona hasta bolos de 1g de metilprednisolona. La dosis exacta, la duración e incluso la indicación del tratamiento con glucocorticoides es objeto de debate. No existen estudios que comparen las dosis altas o bolos con las dosis bajas de glucocorticoides. Una dosis de prednisona de 1mg/kg/día con una retirada lenta y progresiva puede ser adecuada para reducir los efectos secundarios y el riesgo de recurrencia35,42.
En los pacientes refractarios al tratamiento con glucocorticoides o como opción alternativa se puede utilizar la inmunosupresión con azatioprina, rituximab o metotrexato. El medicamento más estudiado es la azatioprina y parece ser más eficaz en la reducción del tamaño hipofisario que en la mejoría hormonal17,33. Resultados similares se han encontrado con metotrexato y micofenolato de mofetilo17. El rituximab se puede emplear en las enfermedades en las que predominan los linfocitos B y en la IgG4-RD recidivante43–45.
La cirugía se puede emplear cuando es necesario confirmar el diagnóstico, para la descompresión del quiasma y en los casos resistentes a glucocorticoides. En una serie amplia de hipofisitis primaria, los pacientes sometidos a cirugía presentaron unos resultados peores30. Sin embargo, es probable que los pacientes sometidos a cirugía tuvieran una enfermedad más grave.
La radioterapia fraccionada y la cirugía estereotáctica se ha empleado con éxito en pocos pacientes que requirieron tratamiento múltiple17,28. La radiocirugía es una opción para los pacientes con hipofisitis linfocítica recurrente y resistente al tratamiento; este tratamiento permite el control del efecto compresivo y la retirada de la inmunosupresión46,47.
Por otra parte, es muy importante tener en cuenta que las diferentes deficiencias hormonales de la hipófisis anterior y posterior deben ser adecuadamente tratadas11.
El tratamiento de elección de la hipofisitis linfocítica en presencia de cefalea grave y efecto compresivo significativo son las altas dosis de glucocorticoides; la respuesta a este tratamiento suele ser buena48.
En la hipofisitis secundaria a inmunoterapia se recomienda la sustitución rápida con hidrocortisona y, posteriormente, evaluar otras posibles deficiencias hormonales de la hipófisis anterior y considerar el tratamiento sustitutivo. Posiblemente es conveniente retrasar la inmunoterapia durante el cuadro agudo, pero interrumpir el tratamiento parece que no mejora la función hipofisaria y puede agravar el cáncer49–52. Las dosis altas de glucocorticoides se deben emplear cuando hay síntomas severos compresivos, pérdida de visión o insuficiencia suprarrenal aguda. La función suprarrenal se recupera rara vez, pero la función tiroidea y gonadal puede recuperarse, por lo cual debe evaluarse periódicamente. Se ha propuesto una monitorización hormonal inicial antes del comienzo de la inmunoterapia y un seguimiento hormonal durante esta, con un algoritmo común para todos los efectos adversos inmunomediados endocrinos, que podría permitir a los oncólogos hacer más fácilmente un diagnóstico temprano de la hipofisitis inducida por IPCI53,54.
El tratamiento de elección de la hipofisitis granulomatosa son los glucocorticoides; también se pueden emplear inmunosupresores como la ciclofosfamida55,56. La tuberculosis hipofisaria se trata con una combinación de tuberculostáticos57. El resto de las hipofisitis infecciosas bacterianas se tratan con terapia antimicrobiana58–60.
Es polémica la clasificación de las histiocitosis y la enfermedad de Erdheim-Chester como enfermedades infiltrativas o verdaderas neoplasias6,61. Sin embargo, existe acuerdo en cuanto al tratamiento, que incluye cirugía, glucocorticoides, inmunosupresores, quimioterapia, radioterapia y terapias dirigidas (inhibidores BRAF e inhibidores MEK)62.
En las enfermedades de depósito como la hemocromatosis se ha descrito que la función gonadal puede mejorar o normalizarse si se instaura una terapia de depleción de hierro de forma precoz63, y el tratamiento con quelantes de cobre puede conducir a la recuperación hormonal en la enfermedad de Wilson64.
La IgG4-RH responde muy bien a las dosis farmacológicas de glucocorticoides y además evitan la fibrosis65. Habitualmente se administran dosis de 30-40mg de prednisona al día durante 1-2 meses y luego se disminuyen de forma progresiva en 2 a 6 meses48. Las recidivas son infrecuentes y el rituximab es una buena alternativa en estas situaciones45,66.
En la rara hipofisitis paraneoplásica autoinmune67,68, el hipopituitarismo es permanente y el tratamiento debe dirigirse al cáncer y es precisa la sustitución hormonal hipofisaria.
ConclusionesEn conclusión, la hipofisitis es un trastorno infrecuente que puede manifestarse en diferentes formas clínicas y acompañarse de distintas deficiencias hormonales hipofisarias. El examen histológico de la hipofisitis es la única prueba que permite un diagnóstico de certeza de las diferentes lesiones inflamatorias, que incluyen la hipofisitis linfocítica, granulomatosa, IgG4-RD, xantomatosa y necrosante. No obstante, a la mayoría de los pacientes no se les realiza biopsia hipofisaria y pueden ser manejados sin demostración histológica en función de un juicio clínico basado en la anamnesis, la exploración, las pruebas funcionales hipofisarias y las pruebas de imagen, así como en la respuesta al tratamiento.
Recientemente, la frecuencia de presentación de las hipofisitis en la práctica clínica se ha incrementado debido al creciente empleo de los IPCI en pacientes oncológicos, por lo que tanto oncólogos como endocrinólogos deben sospechar este trastorno ante pacientes tratados con inmunoterapia que presenten síntomas o signos compatibles con deficiencia hormonal hipofisaria o con síntomas de compresión local.
