Introducción: El estadio final de la esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD) es el carcinoma hepatocelular (CHC). Dada la alteración de los procesos de síntesis de ARN y proteínas en estas patologías, se analizó la desregulación de la familia de las aminoacil-tRNA sintetasas (ARS), enzimas esenciales para la síntesis proteica pero con función desconocida en cáncer, en la enfermedad hepática crónica y el CHC.

Métodos: Se analizó la desregulación de 27 ARS en cohortes in silico de enfermedad hepática crónica y CHC (GSE_65485, GSE_76427, GSE_77314, GSE_82177, GSE_94660, GSE_104310, GSE_84598, GSE_89377, GSE_98383, GSE_105130, GSE_114564, GSE_135631, GSE_176271, GSE_121248, GSE_124535, GSE_184733). El efecto funcional del silenciamiento de HARS2 y PARS2 se evaluó en líneas celulares de CHC (Hep3B y SNU-387).

Resultados: El análisis de la expresión de ARS citosólicas y mitocondriales en CHC mediante estudios transcriptómicos de múltiples cohortes mostró una desregulación significativa, destacando las ARS mitocondriales, especialmente HARS2 y PARS2, por su capacidad para discriminar tejido tumoral de tejido adyacente no tumoral. Se generaron modelos de knockout (KO) mediante CRISPR/Cas9 en líneas celulares de CHC (SNU387 y Hep3B). En Hep3B se obtuvo un KO para HARS2 con eficiencia del 95%. Se evaluó el impacto funcional mediante ensayos de proliferación, migración, formación de colonias y tumorosferas. La eliminación de HARS2 provocó una reducción significativa en todos estos parámetros, indicando un papel clave en la tumorigenicidad del CHC.

Conclusiones: Existe una fuerte desregulación de las ARS en la enfermedad hepática crónica y el CHC, donde HARS2 podría ejercer un papel relevante en la progresión de la enfermedad.

Financiación: ISCIII (PI23/00652; co-funded by the European Union), MINECO (FPU20/03957), JdA (PI-0046-2024, BIO-0139), FSEEN y CIBERobn/ehd.