Introducción: El cáncer de próstata (CaP) es la patología tumoral más diagnosticada en hombres, en países desarrollados. Lamentablemente, un 20% de los pacientes desarrollan resistencia al principal abordaje farmacológico (deprivación androgénica), progresando al letal CaP resistente a la castración (CPRC). Por ello, son necesarias nuevas dianas terapéuticas que mejoren el tratamiento del CaP. En este sentido, la alteración del proceso de splicing ha emergido como una nueva huella molecular del cáncer.

Objetivos: Caracterizar el papel fisiopatológico del factor de splicing SRSF6 en CaP.

Métodos: Se analizaron los niveles de SRSF6 en dos cohortes [biopsias de CaP (n = 42) vs. control (n = 9); y región tumoral vs. región adyacente no tumoral, derivadas de prostatectomías radicales (n = 84)]. Además, se realizaron ensayos funcionales y mecanísticos en respuesta al silenciamiento de SRSF6 in vitro en modelos celulares no tumorales, CaP hormono-sensible y CPRC y en un modelo preclínico in vivo (xenógrafo).

Resultados: SRSF6 está sobreexpresado (ARNm y proteína) en muestras de CaP y se asocia con parámetros clínicos y moleculares de agresividad tumoral. Estos resultados se validaron in silico usando cinco cohortes adicionales. El silenciamiento de la expresión de SRSF6 disminuyó significativamente la agresividad células derivadas de CaP y de CPRC (proliferación/migración/tumorosferas/colonias). Asimismo, el silenciamiento de SRSF6 in vivo redujo el crecimiento de tumores derivados de CPRC. Desde un punto de vista molecular, el silenciamiento de SRSF6 alteró el mecanismo de la variante de splicing oncogénica AR-V7 (asociado a la resistencia a fármacos) y la actividad de rutas de señalización involucradas en la progresión del CaP (p.ej. E2F y reparación del ADN).

Conclusiones: SRSF6 podría representar una diana terapéutica efectiva para el tratamiento del CaP.

Financiación: MICINN (PID2019-105564RB-I00/FPU18-02485/FPU16-06190/FPU16-05059); JdA (BIO-0139); CIBERobn.