La información acumulada en las últimas décadas gracias a múltiples estudios de los campos de la epidemiología, la genética, la biología celular yla investigación en modelos animales ha demostrado el papel del colesterol transportado en las lipoproteínas de baja densidad (cLDL) como uno de los principales agentes etiológicos de las enfermedades cardiovasculares provocadas por la arteriosclerosis (ECVA) 1. Los grandes ensayos clínicos randomizados (ECR) con estatinas en prevención primaria y secundaria y los más recientes IMPROVE-IT con ezetimiba 2 y FOURIER 3, SPIRE 4 y ODYSSEY OUTCOMES 5 con inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) nos han proporcionado una enorme información de las posibilidades, pero también de las limitaciones del tratamiento hipolipemiante en la prevención cardiovascular. La consistencia en los resultados hace inexcusable la reducción del cLDL en grandes grupos de la población con riesgo de desarrollar ECVA, y son imprescindibles unas directrices claras en las que apoyarse los profesionales de la salud para ayudarles a definir a quién, cuándo, y cómo tratar.
La interpretación de los resultados de los ECR es relativamente sencilla, sin embargo, su aplicación práctica es más difícil, como lo demuestra las diferencias de criterio de las recomendaciones de las principales sociedades científicas nacionales e internacionales, y, muy especialmente, en las indicaciones de los inhibidores de PCSK9 (iPCSK9) 6,7.
A nuestro juicio debemos cambiar el modo en el que utilizamos los fármacos hipolipemiantes en la actualidad. La mayor parte de recomendaciones están basadas en la consecución de objetivos de cLDL olvidando que cualquier cifra es arbitraria y que el esfuerzo terapéutico para obtener un determinado objetivo es un factor clave a la hora de indicar un tratamiento.
La indicación de cualquier tratamiento, y muy especialmente de aquellos tratamientos de factores de riesgo prevalentes, orientados a la prevención y en muchos casos en sujetos asintomáticos, debe estar basada en tres factores: beneficio obtenido por la intervención, efectos adversos de la intervención, y esfuerzo económico, social y personal de la intervención. De este modo, una intervención como las estatinas de potencia intermedia de bajo precio, por ejemplo, la simvastatina, reúne todos los requisitos: es eficaz, con escasos efectos secundarios, es muy coste-efectiva por el bajo precio de la medición, es fácil de implementar en la mayor parte de sistemas sanitarios con sus actuales estructuras sin costes adicionales, y de fácil cumplimento por parte de una población bien informada. Pero no todos los tratamientos eficaces tienen este perfil. En ocasiones por precio, por efectos secundarios, o por esfuerzo complementario no asumido por el sistema o por el individuo, un tratamiento eficaz, como puede ser un cambio de estilo de vida en el tratamiento de la obesidad y dislipemia, tiene un éxito muy pobre por el esfuerzo terapéutico que requieren 8.
Por ello tenemos que estratificar las intervenciones de acuerdo con criterios muchos más pragmáticos, y movernos con dos conceptos clave: el NNT (número necesario de pacientes a tratar para evitar un evento) y si el esfuerzo necesario para lograrlo compensa desde el punto de vista económico.
En el tratamiento de la hipercolesterolemia en la prevención cardiovascular tenemos, al menos, las siguientes evidencias:
- •
El beneficio es primordialmente dependiente de la reducción del cLDL 1.
- •
El beneficio no es dependiente del tipo de fármaco o del mecanismo que dicho fármaco utiliza en la reducción de cLDL 9.
- •
La intensidad del beneficio a 5 años, puede ser calculado de forma precisa gracias al trabajo de la colaboración conocida como CTT (Cholesterol Treatment Trialists) sabiendo que cada 38,7mg/dL de descenso en el cLDL logra una reducción del 21% de los episodios cardiovasculares 10.
- •
El beneficio relativo en la reducción de eventos es independiente de riesgo cardiovascular basal y de la concentración de cLDL si esta es superior a 50-70mg/dL 10.
- •
No existe un umbral donde desaparezca el beneficio de la reducción de cLDL al menos hasta 25mg/dL 3–5. Cuanto más bajo el cLDL mayor beneficio clínico.
- •
Los tres grupos farmacológicos con evidencias sólidas en la reducción de eventos: estatinas, ezetimiba y anticuerpos monoclonales anti PCSK9 son bien tolerados por la mayoría de los pacientes y la frecuencia de efectos secundarios no es sustancialmente diferente a placebo. La información sobre seguridad es muy sólida a largo plazo para estatinas, suficiente para ezetimiba, y limitada a 5 años para los iPCSK9.
- •
El cumplimiento terapéutico en los tres grupos es semejante con retiradas de fármacos en los ensayos clínicos inferiores a 5% al año.
- •
EL NNT de cada fármaco depende del riesgo absoluto del paciente a tratar, del descenso absoluto de cLDL que consigue el fármaco y de la concentración basal de cLDL previa al tratamiento.
- •
El esfuerzo de una intervención depende del NNT de la intervención para evitar un evento y del coste de su aplicación.
- •
Cada sistema sanitario debe decidir los recursos que quiere o puede pagar para evitar un evento.
En 2019 las Sociedades Europeas de Cardiología (ESC) y Aterosclerosis (EAS) publicaron sus recomendaciones de tratamiento de la dislipemia con dos hilos conductores principales: conocer el riesgo cardiovascular del paciente a tratar, y establecer el objetivo de cLDL de forma individualizada de acuerdo a ese riesgo calculado 7. El documento califica de muy alto riesgo a un grupo importante de pacientes entre los que incluye a toda la población con ECVA clínica o subclínica; cualquier sujeto con hipercolesterolemia familiar y ECVA o con un factor de riesgo cardiovascular; sujetos con riesgo SCORE a 10 años > 10%; pacientes con GFR <30ml/min; o pacientes con diabetes con afectación de órgano diana, o >2 factores de riesgo, o diabetes tipo 1 de duración > 20 años. Es decir, en aquellos sujetos dondedebemos estratificar de forma precisa el riesgo para conseguir ser eficientes, el documento los integra en un único grupo, les asigna un objetivo de cLDL <55mg/dL, y recomienda usar iPCSK9 cuando no se consigue con estatinas de alta potencia y ezetimiba. Las recomendaciones de la ESC/EAS obvian aspectos imprescindibles como son el coste de la intervención y el NNT, que pueden hacerlas inasumibles con los actuales precios de los fármacos y la estructura de los sistemas sanitarios en la mayor parte de países 11,12.
En 2018 se publicaron las recomendaciones de diferentes sociedades de EEUU involucradas en el riesgo cardiovascular 6. En ellas se hace una indicación mucho más moderada de los iPCSK9. En prevención primaria sólo considera con una indicación IIB, es decir puede considerarse, en sujetos con hipercolesterolemia familiar heterocigota entre 40-75 años con concentraciones de cLDL >100mg/dL tras dosis máxima toleradas de estatinas potentes y ezetimiba. En prevención secundaria, con una recomendación IIA (es razonable), las indica en sujetos de muy alto riesgo, con cLDL >70mg/dL tras dosis máxima tolerada de estatina potente y ezetimiba. Pero la definición de muy alto riesgo la limita a sujetos con ECVA recurrente o con un único episodio, pero con múltiples factores de riesgo cardiovascular.
Desde la Sociedad Española de Arteriosclerosis hemos propuesto recientemente unas indicaciones de prescripción de iPCSK9 valorando el NNT y por tanto el riesgo absoluto del paciente a tratar, el descenso absoluto de cLDL que vamos a conseguir, el tipo de intervención que estamos planteando, y la concentración basal de cLDL previa a la intensificación del tratamiento 13. De acuerdo al coste de otras intervenciones aceptadas en nuestro país establecimos como coste-efectivo y, por tanto, susceptible de indicación todo aquel NNT durante 5 años por debajo de 25. Lo que supone una cifra <100.000 euros por año de vida ganado ajustados por calidad [QALY] y un coste efectividad-incremental (ICER) <3 veces la renta per cápita española. Para el cálculo del NNT, utilizamos el beneficio en términos absolutos de los datos de los ensayos clínicos ODYSSEY OUTCOMES, FOURIER y SPIRE, así como los subanálisis de los resultados de dichos estudios en los diferentes subgrupos que se han venido publicando, extrapolando los resultados a 5 años. Resulta evidente que la estrategia propuesta por las sociedades científicas americanas se aproxima a dicho NNT y, sin embargo, las directrices europeas son difícilmente asumibles con el precio actual de los iPCSK9 y han demostrado no ser coste-efectivas. De acuerdo a este análisis los iPCSK9 serían coste-efectivos en prevención secundaria en sujetos con enfermedad estable si su cLDL se mantiene > 130mg/dL; en presencia de diabetes con algún factor de riesgo, o sujetos sin diabetes > 2 factores de riesgo, o tras síndrome coronario agudo de menos de 1 año de evolución si cLDL >100mg/dL; y por encima de 70mg/dL en la enfermedad recurrente o multivaso, lipoproteína(a) elevada (>50mg/dL), síndrome coronario agudo de menos de un año de evolución con diabetes, o enfermedad renal crónica con algún factor de riesgo adicional 14–16. En sujetos con hipercolesterolemia familiar, los iPCSK9 resultarían coste-efectivos con cLDL >160mg/dL en ausencia de factores de riesgo importantes, >130mg/dL en presencia de múltiples factores de riesgo; >100mg/dL si diabetes asociada; o bien >70mg/dL si se encontraran en prevención secundaria. Nuestro análisis también mostró que los iPCSK9 serían coste-efectivos en sujetos en prevención primaria con diabetes y enfermedad renal crónica (filtrado glomerular (GFR) <60mL/min) con cLDL >130mg/dL, aunque este supuesto no está contemplado entre los requisitos de financiación de nuestro Sistema Nacional de Salud.
El cLDL cuanto más bajo mejor en la prevención cardiovascular, pero no a cualquier precio. La inhibición de PCSK9 es una herramienta hipolipemiante muy potente, eficaz, efectiva, segura, sin apenas efectos secundarios y muy bien aceptada por los pacientes, que desgraciadamente, al menos por el momento, no podemos utilizar en todos los pacientes que pudieran beneficiarse de ella para poder ser eficientes. Son solo los pacientes de mayor riesgo cardiovascular y con concentraciones inaceptables de cLDL los que son susceptibles de estos fármacos en la actualidad; pero, no nos cabe duda, de que tienen un gran futuro y que sus indicaciones se irán ampliando en los próximos años.
Conflictos de interésFC y JP-B declaran haber recibido honorarios por asesoría científica y conferencias de Sanofi y Amgen.