La diabetes fulminante es un subtipo de diabetes tipo 1 (tipo 1B) que se caracteriza por una rápida destrucción de las células beta pancreáticas, resultando en un déficit absoluto de insulina en pocos días1.
Presentamos el caso de un paciente de 58 años, diagnosticado de melanoma metastásico estadio iv en 2010. Se trató inicialmente con un inhibidor de BRAF/MEK, con mala respuesta, por lo que se inició pembrolizumab 2mg/kg cada 3 semanas como tratamiento de segunda línea. Tres meses después del inicio de este fármaco acudió a urgencias por clínica de polidipsia, poliuria, anorexia y astenia de 4 días de evolución, con pérdida de 5kg de peso. La glucemia plasmática era de 602mg/dL, con cetonuria positiva, pH de 7,08 y bicarbonato de 10,1nmol/L. El péptido C era casi indetectable (0,007nmol/L) y la HbA1c era del 7,4%. El estudio de autoinmunidad pancreática fue negativo (anticuerpos anti-GAD y anti-IA2). Con todo ello el paciente fue diagnosticado de diabetes fulminante secundaria a pembrolizumab.
En el año 2000 se describió en Japón este nuevo subtipo de diabetes, caracterizado por un comienzo abrupto, la ausencia de anticuerpos relacionados con la diabetes y la elevación de enzimas pancreáticas. Se han propuesto 3 criterios necesarios para confirmar el diagnóstico: presencia de cetosis o cetoacidosis en los primeros 7 días desde el inicio de los síntomas de hiperglucemia, glucemia>288mg/dL (16mmol/L) con HbA1c<8,7% (unidades NGSP) y péptido C de<0,10nmol/L (basal) o<0,17nmol/L (estimulado)2,3.
Este tipo de diabetes tiene una incidencia igual en ambos sexos, y la edad media de presentación oscila entre los 35 y 45 años. Se desconoce la etiopatogenia exacta de la diabetes fulminante, pero se cree que factores medioambientales e inmunes tienen un papel importante. Desde el punto de vista histopatológico se ha descrito un infiltrado mononuclear que afecta tanto al páncreas endocrino como exocrino. La relación epidemiológica con determinados virus como posibles agentes desencadenantes es más constante que en la diabetes tipo 1A. Se ha encontrado asociación con el haplotipo de HLA DR4-DQ4 (DRB1*0405-DQA1*0302-DQB1*401). Este haplotipo es más frecuente en población japonesa, y no está asociado a diabetes tipo 1A en esta población. Es también diferente del haplotipo de HLA DR4 asociado a la diabetes tipo 1A en población caucásica (DR4-DQ3). Este último haplotipo, así como el DR3, son poco frecuentes entre la población japonesa. Estos datos pueden explicar la alta prevalencia, dentro de la diabetes tipo 1, de la diabetes fulminante en Japón, donde se estima que corresponde a un 20% de los pacientes diagnosticados de diabetes tipo 14.
Además del HLA, se han visto implicadas unas vías de regulación de la respuesta inmunitaria. Son vías de regulación negativa para la activación de los linfocitos T, y entre ellos se encuentran los receptores de membrana CTLA-4 y PD-1. Se ha observado una disminución de la expresión de estas moléculas en la diabetes fulminante, que puede estar relacionada con la hiperactivación de la respuesta inmune que ocurre en estos pacientes5.
Durante los últimos años existe un gran desarrollo de terapia inmunomoduladora para el tratamiento del cáncer. Se trata de anticuerpos monoclonales que inhiben puntos de control inmunitarios, entre los que podemos encontrar el pembrolizumab y el nivolumab (que inhiben el PD-1), y el ipilimumab (que inhibe el CTLA-4). Al bloquear estos puntos de control, permiten una respuesta inmunitaria frente a las células cancerosas, pero secundariamente provocan importantes efectos adversos6.
Mediante una búsqueda bibliográfica en PubMed, utilizando la palabra «diabetes» y el nombre de los 3 anticuerpos monoclonales, hemos encontrado 17 casos de diabetes secundaria a estos fármacos. Diez casos fueron secundarios a nivolumab (4 de ellos de diabetes fulminante) y 7 casos secundarios a pembrolizumab (uno de ellos diabetes fulminante). No se ha descrito ningún caso secundario a ipilimumab7–9. Estas diferencias pueden ser debidas a los distintos mecanismos por los que PD-1 y CTL-4 inhiben la respuesta inmunológica.
En conclusión, la diabetes mellitus fulminante es una entidad clínicamente importante y poco frecuente en nuestro medio. Con el auge de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer es previsible un aumento de su incidencia. El equipo oncológico, y los pacientes implicados en estos tratamientos, así como los endocrinólogos, deben estar familiarizados con los síntomas de alerta para su diagnóstico y tratamiento precoz.