La vitamina D está de moda en clínica, en investigación y para el público en general. Se recomienda su consumo por medicinas alternativas, por clínicos y hasta por el entorno social. Hoy en día, hacer una analítica general, por cualquier motivo, sin valorar el nivel de 25-hidroxicolecalciferol o 25-hidroxivitamina D o calcifediol (25-OHD) para conocer el estatus de vitamina D parece un estudio incompleto. El consumo de vitamina D como producto nutricional o prescripción farmacéutica y el uso de reactivos para la determinación del valor en sangre de 25-OHD experimentan un volumen de negocio de gran progresión desde hace años1,2. Su recomendación va más allá de la patología ósea. Sin embargo, la controversia a nivel científico es grande y afecta desde los valores en suero hasta su utilidad clínica extraósea, pasando por el cribado, monitorización, dosis y vía de administración.
La vitamina D, clásicamente, se considera un nutriente. Este concepto no transmite todo su potencial. También es un secosteroide lipofílico producido en la piel mediante la exposición solar; no más del 20% es de origen dietético. La primera hidroxilación es hepática, por la 25-hidroxilasa, produciendo 25-OHD; asumido por consenso como marcador del estado de vitamina D. La regulación de la actividad enzimática de la 25-hidroxilasa no está bien caracterizada. El metabolito activo de la vitamina D se produce por nueva 1α-hidroxilación renal principalmente, pero también en otros tejidos, formando 1-25 dihidroxicolecalciferol o calcitriol (1,25-OHD) con actividad paracrina y autocrina y configurando el concepto de hormona D. A diferencia de la 25-hidroxilasa, la 1α–hidroxilasa está regulada muy estrechamente. Tanto 25-OHD como 1,25-OHD son nuevamente hidroxilados por la 24-hidroxilasa-D presente en varios tejidos formando el metabolito inactivo 1,24,25-OHD.3
Se han encontrado receptores para la vitamina D en el citoplasma y en el núcleo celulares de hueso, riñón, paratiroides, adipocito, músculo, intestino, páncreas, retina, cerebro, hipófisis, pulmón, mama, músculo cardiaco, vascular y colon. Se relaciona de forma directa o indirecta con el 3% del genoma4. El 1,25-OHD actúa en los tejidos mediante 3 mecanismos: actividad rápida (unión a receptores en citoplasma celular, incrementando el nivel de calcio con efectos en la secreción hormonal), unión al receptor nuclear X retinoide (modulando la expresión génica) y, finalmente regulando cambios epigenéticos en diferentes estadios del desarrollo 5.
Numerosos estudios genéticos, moleculares, celulares e “in vivo” sugieren que la vitamina D es pleiotrópica, con efectos en la proliferación celular, función inmune, muscular, reproducción, vasculares y metabólicos 6,7. Los estudios observacionales en humanos muestran una asociación inversa entre el valor de 25-OHD y patologías extraóseas diversas, todas con el denominador común de inflamación de mayor o menor grado8,9. Por lo tanto, aunque es altamente plausible un vínculo entre el sistema endocrino de la vitamina D y la fisiopatología de algunas entidades clínicas, debe confirmarse con ensayos de intervención aleatorizados y controlados (RCT). Sin embargo, hasta la fecha, los RCT y los de randomización mendeliana son inconcluyentes, inconsistentes y, a veces, contrarios a la asociación causal 5,10.
En epidemiología, la correlación no es prueba de causalidad y se plantea la duda de si la relación de vitamina D y enfermedad extraósea es causal o la deficiencia es consecuencia del estado inflamatorio que en mayor o menor grado existe 11.
Aunque también pueden darse otras situaciones intermedias. Siguiendo a Autier y cols.8, podríamos establecer varias hipótesis entre los extremos anteriores. Por un lado, el envejecimiento se asocia con inflamación, enfermedad y valores más bajos de 25-OHD. Por otro, la edad, la inflamación y la enfermedad disminuyen la síntesis de 25-OHD. Por último, la inflamación local, la sistémica, o ambas, incrementan el riesgo de enfermedad crónica y disminuyen la síntesis de 25-OHD, independientemente de la edad. En todas las situaciones anteriores, los cambios del estilo de vida ocasionados por la enfermedad potencian la disminución de 25-OHD. En definitiva, un comportamiento de factor, confusor, mediador, modulador y covariable; bien de forma aislada o combinada en un mismo proceso. Un comportamiento nada extraño para un nutriente.
Además de los escenarios anteriores, también hay otros factores a considerar en las controversias entre los RCT y los estudios epidemiológicos de asociación. Por una parte, el valor de 25-OHD es un confusor potencial. Desde las recomendaciones del Institute of Medicine (IOM) y de la Endocrine Society (ES) en 2011, hay una pugna por definir el valor de corte. Ambas instituciones científicas se basan en métricas exclusivas de salud ósea para determinar el valor. El IOM estableció un valor de >20 ng/ml como valor objetivo en función de los “Dietary Reference Intakes” (DRI) en lugar de “Recommended Dietary Allowance” (RDA), siendo ambos criterios nutricionales de ingesta en la población sana. Por su parte, la ES estableció un valor >30 ng/ml para asegurar la salud ósea al 100%. Los criterios no son excluyentes. El primero sirve para estudios epidemiológicos poblacionales y el segundo es un criterio clínico; ambos referidos a salud ósea, no a una enfermedad extraósea 12,13.
Por otra parte, en los metaanálisis y en estudios de intervención no se considera en ocasiones la estandarización de los métodos de medida de la vitamina D que presentan variabilidades en el inmunoensayo entre el 7-19% y de la cromatografía líquida de alta resolución acoplada a la espectrometría de masas (HPLC-TMS) con valores hasta un 33% superiores al método anterior. Tampoco contemplan las variaciones estacionales de 25-OHD y no aportan datos previos que permitan establecer una línea de base del estatus real de un sujeto.
La vitamina D puede considerarse una hormona, pero su comportamiento cinético es el de un nutriente y, como tal, su administración dosis-respuesta sigue una cinética en sangre de una curva en S: repleción, incremento y saturación. El polimorfismo genético modifica la absorción, la unión a proteínas y la activación de la vitamina D, produciendo cambios de la curva dosis-respuesta esperada para el valor de 25-OHD con la administración de vitamina D por vía oral, incluso con variabilidades superiores a las inherentes a las metodologías de medición5.
Tampoco en los RCT se informa con claridad la ingesta de otros nutrientes, como calcio y magnesio, necesarios para una correcta actividad enzimática, o de la vitamina A que es necesaria para la actividad de la vía de la vitamina D, pero un excesivo consumo antagoniza su efecto. Por otra parte, la absorción de los suplementos de vitamina D varía en función de la cantidad de grasa concomitante ingerida y también disminuye con la edad.
Finalmente, hay datos que muestran que en obesidad y diabetes la hidroxilación hepática está disminuida y la catabolización del 1,25-OHD por la 24-OH hidroxilasa está aumentada5.
En conjunto, todos los aspectos descritos suponen que, para una misma dosis administrada, el nivel de 25-OHD que se alcance será diferente en función del valor basal y de las características del sujeto y su estilo de vida. Por lo tanto, conseguir un nivel final de 25-OHD similar en los RCT es complejo con la metodología clásica farmacológica de los ensayos clínicos. Para soslayar en parte este problema, se preconiza el uso de calcifediol y calcitriol con resultados también controvertidos en la actualidad 5.
¿Es lo mismo para la salud extraósea dar una dosis diaria que la misma cantidad de vitamina D en bolos mensuales o trimestrales? Al menos en lo relacionado con la salud ósea, tenemos datos que sustentan las diferencias 3.
Tomados en conjunto, los datos de los estudios de intervención no sugieren que el aporte de vitamina D mejore la salud extraósea de los sujetos con niveles vitamina D suficientes según la métrica ósea y los datos en deficientes son escasos 14.
En conclusión, aunque haya plausibilidad biológica, no hay datos que justifiquen el beneficio extraóseo de suplementar la vitamina D en la actualidad14. En este momento, las lagunas de conocimiento son más grandes y numerosas que las evidencias. La vitamina D es un nutriente complejo, con actividad parecida a la de una hormona, que interacciona con numerosos factores. La complejidad del metabolismo de la vitamina D, el polimorfismo, la relación con el estilo de vida y las alteraciones con la enfermedad aguda y crónica explican en parte la inconsistencia de los resultados de los RCT (fig. 1). El valor absoluto de un elemento es importante en nutrición, pero también su proporción relativa cuando hablamos de homeostasis global. En este contexto, distinguir causalidad, causalidad inversa, modulador o mediador no es nada fácil.
No podemos pasar de la hipótesis a la conclusión y acción sin la evidencia que aporta el método científico, aunque sólo sea por la idea de que la suplementación no es dañina y el beneficio extraóseo pueda ser grande. Si ponderamos la evidencia sobre la experiencia, más aún debemos hacerlo sobre la creencia.