Este estudio retrospectivo multicéntrico incluyó a los pacientes con CaP procedentes de siete hospitales españoles. Los pacientes elegibles (50-100 años) presentaban un CaP localizado (grupo de riesgo de la EAU) diagnosticado entre 2000-2017, sin metástasis en el momento del diagnóstico, sometidos a tratamientos curativos (PR, RT±TPA) y disponían de biopsias con aguja gruesa (BAG) e historias clínicas con datos clinicopatológicos relevantes. Criterios de exclusión: historias clínicas o material de BAG no disponibles, tejido insuficiente (<2mm), calidad inadecuada del ARN, metástasis en el momento del diagnóstico o muertes no relacionadas con el cáncer. Se examinó a un total de 154 pacientes y 93 fueron elegibles para el análisis final. Se obtuvieron BAG de tejido fijado en formol e incluido en parafina (FFIP) de cada hospital y se enviaron al Hospital Universitario La Paz para su análisis. La selección de la cohorte y la manipulación de las muestras se describen detalladamente en el material suplementario.

Los niveles de expresión de los genes IGFBP3, F3 y VGLL3 se evaluaron con el kit Prostatype® RT-qPCR, y el P-score se calculó como se describe en el material suplementario y en Söderdahl et al.12. Los pacientes se clasificaron en 3 grupos de riesgo P-score (riesgo bajo, intermedio y alto) en función de la puntuación calculada. Para el análisis comparativo, los pacientes también se clasificaron mediante los sistemas de estratificación del riesgo de la NCCN, D’Amico y EAU.

El criterio de valoración principal fue la MECP. Los criterios de valoración secundarios fueron el desarrollo de metástasis, el porcentaje de muestras de biopsia positivas (PPB), la presencia de enfermedad adversa (PA) y el grado según la International Society of Urological Pathology (ISUP).

Los análisis estadísticos se detallan en el material suplementario. Las características basales se compararon utilizando la prueba de Chi-cuadrado (para variables categóricas) o la prueba de Kruskal-Wallis (para variables continuas).

Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y las pruebas de rangos logarítmicos evaluaron la MECP en los grupos de P-score, NCCN, D’Amico y EAU.

La exactitud predictiva para MECP y PA se evaluó mediante curvas ROC (AUC con IC 95%).

La capacidad de predicción de cada sistema de estratificación tanto para la MECP como para el desarrollo de metástasis a lo largo del tiempo se evaluó mediante el índice de concordancia (índice C); un valor de 0,5 corresponde a «no mejor que el azar», un valor de 1 corresponde a «predicción perfecta».

El impacto del sistema de estratificación en la predicción del tratamiento se evaluó mediante puntuaciones de intensidad del tratamiento. Para la reclasificación, se analizaron las asignaciones de riesgo iniciales en los sistemas NCCN, D’Amico y EAU con la clasificación basada en el P-score y los cambios en las decisiones de tratamiento de los pacientes que habrían sido reclasificados. La probabilidad de cambios en el tratamiento se estimó mediante un modelo de simulación MonteCarlo (10.000 iteraciones).

Los diagramas de Sankey se generaron utilizando el paquete JavaScript® D3.

Todos los análisis se realizaron con la versión 2024-04-2+764 de RStudio®. Un valor p<0,05 se consideró estadísticamente significativo.

De 154 casos de CaP identificados inicialmente y elegibles para su inclusión en el estudio, 14 casos no tenían células tumorales en la biopsia, un paciente tenía metástasis en el momento del diagnóstico y 46 casos tenían ARN de mala calidad y no pudieron analizarse. Finalmente, 93 casos tuvieron resultados válidos (tabla 1). La mediana de edad en el momento del diagnóstico de los pacientes incluidos fue de 66 años (Q1-Q3: 61,0-71,0) y la mediana del tiempo de seguimiento fue de 8,51 años. Del total, 23 casos (24,73%) tenían un P-score de riesgo bajo, 41 (44,09%) un P-score de riesgo intermedio y 29 (31,18%) un P-score de riesgo alto. El P-score osciló entre 0 y 10, con una mediana de 4,0 (Q1-Q3: 3,0-6,0) (fig. S1 del material suplementario). Los datos clinicopatológicos y la asignación a los sistemas de puntuación de riesgo D’Amico, NCCN y EAU figuran en la tabla 1. De los 93 casos incluidos en el análisis final, 6 murieron por CaP.

La reclasificación se basó en 57 pacientes con ≥8 años de seguimiento y sin metástasis en el momento del diagnóstico. La NCCN clasificó a los pacientes en 5 grupos (fig. 1a). De 9 pacientes de bajo riesgo, 5 (56%) siguieron teniendo un P-score de bajo riesgo (uno desarrolló metástasis), mientras que 4 (44%) fueron reclasificados como de riesgo intermedio (2 desarrollaron metástasis). Todos sobrevivieron más de 8 años.

Figura 1.

Diagramas de Sankey que muestran la reclasificación de los pacientes de los grupos de riesgo de los sistemas: a) NCCN, b) D’Amico, c) EAU a los grupos de riesgo según P-score, n=57.

Entre los 13 pacientes con riesgo intermedio favorable según la NCCN, 6 (46%) fueron reclasificados a riesgo bajo según el P-score, 5 (38%) a riesgo intermedio y 2 (16%) a riesgo alto. Un paciente de bajo riesgo y otro de alto riesgo murieron por causas ajenas a al CaP, mientras que un paciente de alto riesgo murió de CaP. De los 21 pacientes de riesgo intermedio desfavorable según la NCCN, uno (5%) fue reclasificado como de bajo riesgo, 13 (62%) como de riesgo intermedio y 7 (33%) como de alto riesgo. Un paciente de riesgo intermedio desarrolló metástasis y murió de CaP. De los 12 pacientes de alto riesgo según la NCCN, 2 (17%) fueron reclasificados como de riesgo intermedio, mientras que 10 (83%) siguieron siendo de alto riesgo. Cuatro desarrollaron metástasis y 3 murieron de CaP. Ningún paciente fue reclasificado como de muy alto riesgo según la NCCN.

Los sistemas de clasificación de D’Amico y de la EAU estratificaron a los pacientes en 3 grupos (riesgo bajo, riesgo intermedio, riesgo alto) (figs. 1b y c). En los grupos de bajo riesgo, los 9 pacientes sobrevivieron al menos 8 años. De estos 9 pacientes, 4 (44%) fueron reclasificados a riesgo intermedio según el P-score, y 2 de ellos desarrollaron metástasis.

Entre los 29 pacientes de riesgo intermedio D’Amico/EAU, 4 (14%) pasaron a riesgo bajo (una muerte no relacionada con el CaP) y 9 (31%) pasaron a riesgo alto (2 desarrollaron metástasis).

De los 19 pacientes de alto riesgo D’Amico/EAU, 3 (16%) fueron reclasificados a riesgo bajo según el P-score y 4 (21%) a riesgo intermedio. Todos sobrevivieron más de 8 años. De los 12 pacientes de (63%) asignados al grupo de alto riesgo según P-score, 4 desarrollaron metástasis (3 de los cuales murieron de CaP).

Analizamos la puntuación referida a la intensidad del tratamiento para evaluar el impacto de la clasificación de riesgo en las decisiones de tratamiento. La PR y la RT fueron los tratamientos principales en todas las clasificaciones, con intensidades de tratamiento variadas (tabla S1 del material suplementario). Los pacientes de riesgo bajo (puntuación=2,00) recibieron principalmente PR o RT. Los pacientes de riesgo intermedio (puntuación=2,02-2,03) se sometieron a intervenciones ligeramente más agresivas (por ejemplo, RT+TPA). Los pacientes de alto riesgo (puntuación=2,38-2,41) tenían más probabilidades de recibir terapia multimodal. Para evaluar el impacto de la reclasificación de los sistemas NCCN, D’Amico y de la EAU al P-score en las decisiones de tratamiento, realizamos una simulación Monte Carlo, modelando los ajustes de tratamiento basados en probabilidades. En este análisis, el uso del P-score condujo a una probabilidad estimada de intensificación del tratamiento del 10,06% para la NCCN y del 9,94% para D’Amico/EAU, mientras que la probabilidad de desintensificación fue del 9,55% para la NCCN, del 9,49% para D’Amico y del 9,48% para el sistema de la EAU (fig. S2 del material suplementario). Los pacientes reclasificados de riesgo intermedio a alto por el P-score tenían más probabilidades de recibir un tratamiento intensificado, como la adición de TPA a RT. Sin embargo, el impacto global sobre la intensidad del tratamiento fue modesto, y la PR o la RT siguieron siendo las modalidades de tratamiento principales. Los pacientes cuyo grado se redujo de alto riesgo a riesgo intermedio o bajo por el P-score tuvieron resultados clínicos favorables, sin que se registraran metástasis durante el seguimiento. Los hallazgos sugieren que el uso del P-score en el momento del diagnóstico podría ayudar a prevenir el sobretratamiento al tiempo que se mantiene una gestión eficaz de la enfermedad.

De los 93 pacientes incluidos en el conjunto de datos, 6 (6,5%) murieron de CaP en los 10 años siguientes al diagnóstico. Uno de estos pacientes (1,1%) fue estratificado según el P-score como riesgo intermedio y los 5 pacientes restantes (5,4%) como de alto riesgo. Tres pacientes (3,2%) de este conjunto de datos fallecieron por causas ajenas al CaP. Todos los pacientes restantes (n=84) seguían vivos en el último seguimiento. Diez pacientes desarrollaron metástasis; según el P-score, 6 de ellos se había clasificado de alto riesgo, 3 en riesgo intermedio y uno en riesgo bajo. La clasificación según los sistemas NCCN, D’Amico y de la EAU figura en la tabla 1.

Entre todos los sistemas de estratificación del riesgo incluidos en este estudio, P-score demostró la mayor precisión en la predicción de la MECP a los 10 años, con un AUC de 0,81 (IC 95%: 0,61-1,00), mientras que el AUC para NCCN fue de 0,77 (IC 95%: 0,56-0,97), y tanto la clasificación de D’Amico como la de EAU tuvieron un AUC de 0,70 (IC 95%: 0,53-0,88) (fig. 2a). El índice de concordancia (índice C) fue de 0,75 (IC 95%: 0,58-0,89) para la puntuación P, de 0,69 (IC 95%: 0,62-0,93) para la NCCN, de 0,62 (IC 95%: 0,48-0,85) para D’Amico y de 0,62 (IC 95%: 0,50-0,86) para EAU (fig. 2b).

Figura 2.

Comparación de la precisión predictiva de la MECP entre los sistemas de estratificación de riesgo P-score, NCCN, D’Amico y EAU en: a) análisis AUC, b) índice C, n=93.

Los gráficos de Kaplan-Meier (KM) ilustran la supervivencia específica del CaP, en la que la muerte refleja el MECP. El P-score (fig. 3) proporcionó la mejor diferenciación entre los grupos de riesgo alto e intermedio durante los primeros 5 años posteriores al diagnóstico. En la clasificación según el P-score, 2 pacientes de alto riesgo murieron de CaP durante este periodo, sin que se produjera ninguna muerte en los grupos de riesgo intermedio o bajo. Según la clasificación de la NCCN (fig. S3 del material suplementario), estos 2 pacientes se clasificaron en el grupo de alto riesgo y en el grupo de riesgo intermedio favorable, mientras que, según los sistemas D’Amico (fig. S4 del material suplementario y EAU (fig. S5 del material suplementario), se clasificaron en los grupos de riesgo intermedio y alto, respectivamente. Las diferencias de supervivencia no fueron estadísticamente significativas, con p=0,068 para el P-score y p≥0,1 para los demás sistemas. Sin embargo, la combinación de los grupos de riesgo bajo e intermedio en el P-score arrojó un valor p estadísticamente significativo de 0,023 (fig. S6 del material suplementario).

Figura 3.

Gráfico de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia de los pacientes con CaP según el P-score, con mortalidad definida como mortalidad específica del CaP, n=93.

Alrededor del 10% de los pacientes con CaP recién diagnosticados presentan metástasis óseas, y este porcentaje aumenta hasta el 80% en estadios avanzados13. La diseminación metastásica dificulta el tratamiento y afecta al pronóstico. La evaluación de la precisión del modelo de riesgo mostró que el P-score tenía la mejor precisión predictiva de metástasis con un índice C de 0,77 (IC 95%: 0,31-0,96), mientras que el índice C de 0,58 (IC 95%: 0,35-0,81) era el mismo para los sistemas NCCN, D’Amico y EAU (fig. 4).

Figura 4.

Predicción de metástasis mediante los sistemas de estratificación del riesgo en un análisis de índice C, n=68.

El porcentaje de cilindros positivos en la biopsia (PPB) proporciona información sobre la extensión y la agresividad del CaP. En consonancia con ello, el PPB aumentó a medida que los grupos pasaban de bajo a alto riesgo (p=0,017; fig. 5a) según el P-score. Esto sugiere que el P-score puede predecir la carga tumoral en los cilindros de la biopsia.

Figura 5.

Análisis de las características patológicas, n=68: a) Porcentaje de cilindros positivos en la biopsia (PPB) en todos los grupos de P-score, b) comparación de la enfermedad adversa entre los sistemas P-score, NCCN, D’Amico y EAU en el análisis AUC, c) relación entre el grado ISUP en las muestras de biopsia y el grado ISUP en la PR, d) relación entre los grupos de riesgo según P-score en la biopsia y el grado ISUP en la PR.

Se evaluaron la enfermedad adversa (definida como GS≥4 o estadio patológico ≥T3 en las muestras quirúrgicas) y el grado ISUP en los pacientes sometidos a RP (n=66). El rendimiento predictivo para la PA se representa en curvas ROC (fig. 5b), que muestran que el P-score (AUC=0,74; IC 95%: 0,63-0,84) tiene una capacidad mayor para predecir la PA que los sistemas NCCN (AUC=0,68; IC 95%: 0,56-0,79) y D’Amico y EAU (AUC=0,58; IC 95%: 0,47-0,69).

El sistema de clasificación ISUP es una herramienta histopatológica utilizada para evaluar la agresividad tumoral. Consta de 5 grados, donde el grado 1 representa los cánceres menos agresivos y el grado 5, los más agresivos. La figura 5c muestra que la clasificación ISUP en las muestras de biopsia discrimina entre los grados observados en la PR, con un valor de p=0,033. Por su parte, el P-score categoriza los grados ISUP en la PR con una mayor significación estadística (p=0,0028; fig. 5d).