Editado por: Andrea Gallioli
Fundació Puigvert
Marco Moschini
San Raffaele Hospital
Última actualización: Junio 2025
Más datosLos pacientes con cáncer de vejiga no músculo invasor (CVNMI) presentan un alto riesgo de recidiva y progresión tras la resección transuretral, lo que hace necesarias las terapias adyuvantes. Las terapias intravesicales asistidas por dispositivos, como la termoquimioterapia inducida por radiofrecuencia (RITE, por sus siglas en inglés), han mostrado resultados prometedores en la mejora de la eficacia de la quimioterapia intravesical. El objetivo de este estudio fue evaluar los resultados oncológicos en pacientes con CVNMI tratados con RITE en un entorno real, incluyendo a pacientes que no respondieron a quimioterapia previa con bacilo de Calmette-Guérin (BCG) o quimioterapia intravesical, así como a los que rechazaron o no fueron elegibles para BCG o cistectomía radical (CR).
MétodosSe realizó un análisis multicéntrico retrospectivo de los pacientes con CVNMI tratados con RITE entre 2015 y 2024. Los criterios principales de valoración fueron la supervivencia libre de recidiva intravesical (SLR) y la supervivencia libre de recidiva intravesical de alto grado (SLR-AG). Los criterios de valoración secundarios fueron la supervivencia libre de cistectomía radical (SL-CR), la supervivencia global (SG), la supervivencia cáncer específica (SCE) y los eventos adversos (EA).
ResultadosSe incluyeron 59 pacientes consecutivos en los análisis finales. En total, 12 (20%) y 45 (76%) pacientes no habían sido sometidos a quimioterapia intravesical previa ni a inmunoterapia con BCG, respectivamente. La SLR y la SLR-AG a los 24 meses tras el tratamiento con RITE fueron del 68,6% (IC 95%: 0,568, 0,828) y del 74,8% (IC 95%: 0,632, 0,885). La RC-FS a los 24 meses fue del 93,8% (IC 95%: 0,872, 1,000). La probabilidad de SG a los 24 meses fue del 91%, con una SCE del 97,8%. Los EA más frecuentes fueron disuria y tenesmo en 27 (45,7%) pacientes, espasmos vesicales limitantes del tratamiento en 11 (19%) pacientes, baja acomodación vesical en 11 (19%) pacientes y estenosis uretral en 5 (8%) pacientes.
ConclusionesEn nuestros análisis, el tratamiento con RITE demostró una actividad antitumoral significativa lo que permite evitar terapias más agresivas y limitantes de la calidad de vida, como la cistectomía radical. La RITE podría considerarse como una opción de tratamiento conservador de segunda línea en pacientes en los que hayan fracasado terapias intravesicales previas. Se requiere un seguimiento a largo plazo y datos a mayor escala para validar nuestros hallazgos.
Patients with non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) face a high risk of recurrence and progression after transurethral resection, making adjuvant therapies necessary. Intravesical device-assisted therapies, such as radiofrequency-induced thermochemotherapy (RITE), have shown promise in enhancing the effectiveness of intravesical chemotherapies. This study aimed to evaluate oncological outcomes in patients with NMIBC treated with RITE in a real-world setting, encompassing those unresponsive to prior Bacillus Calmette-Guérin (BCG) or intravesical chemotherapy, as well as those who declined or were ineligible for BCG or radical cystectomy (RC).
MethodsA retrospective multicenter analysis of patients treated with RITE for NMIBC between 2015 and 2024 was performed. Co-primary endpoints of the study were intravesical recurrence free survival (RFS) and high-grade intravesical recurrence free survival (HG-RFS). Secondary endpoints included radical cystectomy-free survival (RC-FS), overall survival (OS), cancer-specific survival (CSS), and adverse events (AEs).
ResultsFifty-nine consecutive patients were included in the final analyses. Overall, 12 (20%) and 45 (76%) patients failed previous intravesical chemotherapy, and immunotherapy with BCG, respectively. The 24-months RFS and HG-RFS following RITE were 68.6% (95% CI: 0.568, 0.828) and 74.8% (95% CI: 0.632, 0.885). RC-FS at 24 months was 93.8% (95% CI: 0.872, 1.000). The OS probability at 24 months was 91%, with a CSS of 97.8%. Most common AEs were dysuria and urgency in 27 (45.7%) patients, treatment limiting bladder spasms in 11 (19%) patients, low bladder compliance in 11 (19%) patients and urethral strictures in 5 (8%) patients.
ConclusionsIn our analyses, RITE resulted in notable antitumor activity and allows for the avoidance of more aggressive and quality-of-life-limiting therapies, such as radical cystectomy. RITE might be considered as a second-line bladder-sparing option in patients failing previous intravesical therapies. Long-term follow-up and larger-scale data are required to validate our findings.
El tratamiento de referencia del cáncer de vejiga no músculo invasor (CVNMI) es la resección transuretral de la vejiga (RTUV), seguida de tratamiento intravesical adyuvante, según el riesgo de recidiva y progresión del paciente1. En los pacientes de riesgo intermedio, las guías clínicas internacionales recomiendan la quimioterapia intravesical con mitomicina-C (MMC), mientras que en los de alto riesgo se indica la inmunoterapia con bacilo de Calmette-Guérin (BCG)2–5. A pesar de recibir el mejor tratamiento, hasta un 70% de los pacientes con CVNMI experimentarán recidiva de la enfermedad y progresión a cáncer de vejiga músculo invasor (CVMI)6–8. En estos casos, las guías clínicas actuales recomiendan la cistectomía radical (CR); sin embargo, esta cirugía puede asociarse a importantes complicaciones y afectar negativamente la calidad de vida de los pacientes1,9.
La termoquimioterapia inducida por radiofrecuencia (RITE), que incrementa la eficacia de la MMC como agente quimioterápico intravesical mediante hipertermia inducida por microondas, ha mostrado una eficacia antitumoral prometedora en pacientes con fracaso a terapias intravesicales previas10. La hipertermia local potencia el efecto citotóxico de la quimioterapia en diversos tumores sólidos11. Cuando la temperatura supera los 40,5°C, se reduce la producción de ARN y ADN, e inhibe el proceso de reparación del ADN12. Al superar los 43°C, se produce vasodilatación, lo que favorece la distribución de los fármacos quimioterapéuticos13. Este estudio presenta los resultados oncológicos de pacientes con CVNMI tratados con hipertermia inducida por radiofrecuencia y MMC en el contexto real de 2 hospitales universitarios.
MétodosPoblación del estudioSe realizó un análisis retrospectivo de pacientes consecutivos sometidos a tratamiento con RITE para CVNMI entre 2015 y 2024 en 2 instituciones académicas europeas. Los datos fueron extraídos de las historias clínicas, se seudonimizaron y posteriormente se utilizaron como base para el análisis estadístico.
Las indicaciones para RITE incluyeron CVNMI no respondedor a BCG previa (n=45, 76%) o quimioterapia intravesical (n=12, 20%), así como el rechazo o la contraindicación para BCG o CR (n=9, 15%).
TratamientoLa RITE se administró en los 2 centros utilizando el dispositivo Synergo® SB-TS 101.3 (Medical Enterprises LTD). El tratamiento se administró de acuerdo con las directrices del fabricante. Los pacientes recibieron 2 ciclos de tratamiento por sesión, cada uno de 30min de duración, con 40mg de MMC diluidos en 50ml de agua destilada con un objetivo de temperatura de 42±2°C.
El esquema de tratamiento incluía una fase de inducción de 8 sesiones semanales, seguida de 3 sesiones de mantenimiento a los 3, 6, 9 y 12 meses. En 2023, el esquema de tratamiento en el Departamento de Urología de la Universidad de Medicina de Viena se adaptó a 6 ciclos semanales de inducción, seguidos de una instilación de RITE cada 6 semanas durante el primer año y una instilación cada 8 semanas durante el segundo año. El número de pacientes que recibieron 8 frente a 6 ciclos de Synergo® es demasiado pequeño para permitir un análisis de subgrupos. Tras el tratamiento con RITE, se realizaron controles de seguimiento periódicos según la categoría de riesgo de los pacientes y sus necesidades clínicas individuales, que variaban entre pacientes. Este seguimiento incluía evaluaciones clínicas exhaustivas, cistoscopias y pruebas de imagen para monitorizar la recidiva y evaluar la eficacia del tratamiento.
Criterios de valoraciónLos criterios de valoración primarios del estudio fueron la supervivencia libre de recidiva intravesical y la supervivencia libre de recidiva intravesical de alto grado. Los criterios de valoración secundarios fueron la supervivencia libre de cistectomía radical (SL-CR), la supervivencia global (SG), la supervivencia cáncer específica (SCE) y los eventos adversos (EA) asociados al tratamiento. Debido al diseño retrospectivo del estudio, la evaluación de los EA no se estandarizó, sino que se obtuvo de las historias clínicas.
Análisis estadísticosEl seguimiento se calculó desde la fecha de la última RTUV hasta la fecha de la última revisión o la muerte del paciente. El tiempo hasta la CR se calculó desde la fecha de la última RTUV hasta la fecha de la CR. La probabilidad de supervivencia se representó mediante gráficos de Kaplan-Meier. La diferencia en la supervivencia se estimó mediante la prueba de rangos logarítmicos. Se realizaron análisis de subgrupos previamente establecidos según el tratamiento intravesical previo, el estadio tumoral o la terapia de mantenimiento. Se ajustaron modelos de regresión de Cox para evaluar la asociación entre la recidiva y las covariables, incluido el tratamiento intravesical previo, el grado tumoral, la presencia de CIS o la terapia de mantenimiento.
Los análisis estadísticos se realizaron con R (The R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria). Todas las pruebas fueron bilaterales. La significación estadística se fijó en p<0,05.
ResultadosUn total de 60 pacientes con CVNMI fueron sometidos a tratamiento con RITE. Tras excluir a los pacientes con datos clínicos incompletos para el criterio de valoración principal (n=1), se incluyeron 59 pacientes en los análisis finales. Las características de los pacientes se muestran en la tabla 1. Un resumen detallado de los datos relacionados con el tratamiento se muestra en la tabla 2.
Características de los pacientes tratados con termoquimioterapia por radiofrecuencia para el cáncer de vejiga no músculo invasor
| Variable | N=59a |
|---|---|
| Edad | 74 (63, 78) |
| Sexo | |
| Femenino | 9 (15%) |
| Masculino | 50 (85%) |
| CUTS previo | 4 (6,9%) |
| Tabaquismo | |
| Fumador | 32 (74%) |
| No fumador | 11 (26%) |
| Desconocido | 16 |
| Recidivas anteriores | |
| 0 | 9 (15%) |
| 1 | 9 (15%) |
| 2 | 15 (25%) |
| 3 | 9 (15%) |
| ≥4 | 17 (29%) |
| Estadio patológico | |
| T0 | 1 (1,7%) |
| T1 | 9 (15%) |
| Ta | 30 (51%) |
| Tis | 15 (25%) |
| Grado | |
| Alto grado | 40 (70%) |
| Grado bajo | 17 (30%) |
| Tamaño del tumor (cm) | 2,00 (1,00, 2,50) |
| Número de tumores | |
| 1 | 14 (30%) |
| 2-5 | 27 (59%) |
| >5 | 5 (11%) |
| Cis | |
| Sí | 17 (32%) |
| No | 36 (68%) |
| Detrusor en muestra RTU | 47 (94%) |
| Re-RTU | 9 (18%) |
| Estadio patológico en re-RTU | |
| No comunicado | 1 (8.3%) |
| T0 | 10 (83%) |
| Tis | 1 (8.3%) |
| Quimioterapia intravesical previab | 12 (20%) |
| Terapia BCG previa | 45 (76%) |
BCG: bacilo de Calmette-Guérin; CUTS: carcinoma urotelial del tracto superior; RTU: resección transuretral del tumor de vejiga.
Características del tratamiento de los pacientes tratados con termoquimioterapia por radiofrecuencia para el cáncer de vejiga no músculo invasor
| Variable | N=59a |
|---|---|
| Ciclos de inducción (n) | |
| ≤7 | 24 (41%) |
| 8 | 34 (58%) |
| 9 | 1 (1,7%) |
| Ciclos de mantenimiento (n) | |
| 0 | 27 (46%) |
| 1-8 | 23 (39%) |
| 9-14 | 9 (15%) |
| Inducción | |
| Potencia media de radiofrecuencia durante la inducción (W) | 16,6 (9,4-19,7) |
| Temperatura media durante la inducción (°C) | 39,9 (37,4-41,6) |
| Tiempo de radiofrecuencia durante la inducción (min) | 50,6 (27,0-60,8) |
| Tiempo por encima de 40,5°C durante la inducción (min) | 34,0 (0,0-49,7) |
| Tiempo por encima de 41,5°C durante la inducción (min) | 19,2 (0,0-42,5) |
| Mantenimiento | |
| Potencia media de radiofrecuencia durante el mantenimiento (W) | 16,9 (11,8-22,1) |
| Temperatura media durante el mantenimiento (°C) | 39,6 (30,3-40,8) |
| Tiempo de radiofrecuencia durante el mantenimiento (min) | 57,4 (43,3-63,0) |
| Tiempo por encima de 40,5°C durante el mantenimiento (min) | 42,9 (35,3-59,0) |
| Tiempo por encima de 41,5°C durante el mantenimiento (min) | 29,5 (15,3-54,0) |
En una mediana de seguimiento de 38,47 (RIQ: 21,2-56,7) meses, un total de 23 (39%) pacientes experimentaron una recidiva intravesical, 16 (27%) pacientes experimentaron una recidiva de alto grado (AG) y 3 (5%) evolucionaron a CVMI. La mediana de la SLR en la cohorte global fue de 95,1 (IC 95%: 29,3, no alcanzada) meses (fig. 1A). La mediana de la SLR-AG fue de 95,1 (IC 95%: 56,7, no alcanzada) meses (fig. 1B). Un total de 40 (89%) pacientes con fracaso a la terapia previa con BCG tuvieron una respuesta mantenida a la RITE y, por tanto, pudieron conservar su vejiga. No se alcanzó la mediana de la SG durante el periodo de estudio, ya que cerca del 50% de los pacientes fallecieron. Por lo tanto, no se pudo calcular una mediana de SG (fig. 1C). Durante el periodo de seguimiento, 6 pacientes se sometieron a CR a los 12, 14, 14, 24, 25 y 38 meses, respectivamente. Además, un paciente fue tratado con CR después de 9,5 años, tras el fracaso al tratamiento previo con BCG. La mediana del tiempo transcurrido hasta la CR fue de 114 meses (fig. 1D).
Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de recidiva, la supervivencia libre de recidiva de alto grado, la supervivencia global y la supervivencia libre de cistectomía radical de 59 pacientes tratados con quimiohipertermia por radiofrecuencia para el cáncer de vejiga no músculo invasor.
En los análisis comparativos previamente planificados, se definieron subgrupos según los parámetros clínicos: 45 (76%) pacientes se habían sometido a terapia previa con BCG, en 17 (29%) pacientes se identificó la presencia de CIS, 40 (68%) pacientes presentaban enfermedad de alto grado y 32 (54%) pacientes recibieron ciclos de mantenimiento, que oscilaron entre 1 y 14 ciclos (mediana: 6; media: 6). Los pacientes con tratamiento previo de BCG mostraron una menor supervivencia libre de recidiva (SLR), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,217). Del mismo modo, los pacientes con CIS mostraron un riesgo de recidiva ligeramente menor, que tampoco alcanzó significación estadística (p=0,755). Los pacientes con enfermedad de alto grado presentaron un riesgo moderadamente mayor de recidiva; sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,71) (fig. 2A-C). Los pacientes tratados con un ciclo de mantenimiento experimentaron una ligera reducción en el riesgo de recidiva; sin embargo, esta reducción no fue estadísticamente significativa (p=0,72) (fig. 3). En consecuencia, es crucial reconocer que los HR no significativos, como los observados en este estudio, no constituyen predictores independientes de recidiva.
Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de recidiva de 59 pacientes tratados con quimiohipertermia por radiofrecuencia para el cáncer de vejiga no músculo invasor, analizados por subgrupos según el tratamiento previo con BCG, la incidencia de CIS y el grado tumoral.
En los análisis de regresión de Cox, el tratamiento previo con BCG se asoció con un mayor riesgo de recidiva, reflejado por un HR de 2,16 (IC 95%: 0,64; 7,35); sin embargo, este aumento no alcanzó significación estadística (p=0,217). Del mismo modo, los pacientes con CIS mostraron un riesgo ligeramente menor de recidiva con un HR de 0,86 (IC 95%: 0,33, 2,24), aunque esta diferencia tampoco fue estadísticamente significativa (p=0,755). Los pacientes con enfermedad de alto grado presentaron un aumento moderado del riesgo de recidiva, con un HR de 1,20 (IC 95%: 0,47; 3,07), pero esta diferencia tampoco alcanzó significación estadística (p=0,71). Es crucial reconocer que los HR no significativos no representan predictores independientes de recidiva.
El análisis de regresión de Cox de la terapia de mantenimiento indicó una ligera reducción en el riesgo de recidiva, HR de 0,86 (IC 95%: 0,37; 1,98) asociado al tratamiento de mantenimiento. Sin embargo, esta reducción no fue estadísticamente significativa (p=0,72). En consecuencia, es crucial reconocer que los HR no significativos, como los observados en este estudio, no representan predictores independientes de recidiva.
Eventos adversosUn total de 59 pacientes fueron incluidos en los análisis de seguridad. El EA notificado con mayor frecuencia fue disuria o tenesmo vesical, en 27 pacientes (45,7%). Se observaron espasmos vesicales en 11 pacientes (18,6%), que requirieron la interrupción del tratamiento en 2 casos. Además, se identificó una baja acomodación vesical en 11 pacientes (18,6%), con molestias asociadas de aumento de la frecuencia y urgencia urinarias. Se registró estenosis uretral en 5 pacientes (8,5%). Un paciente desarrolló una erupción cutánea tras el tercer ciclo de inducción, que derivó en la interrupción del tratamiento. En la tabla 3 se muestra un resumen de los eventos adversos clasificados según los Criterios de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE), versión 5.0 (v5.0)14.
Eventos adversos asociados a la quimiohipertermia por radiofrecuencia, clasificados según CTCAE
| Evento adverso | Frecuencia n (%) | Grado CTCAE | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Disuria o tenesmo vesical | 27 (45,7%) | Grado 1-2 | Tratamiento sintomático |
| Espasmos vesicales | 11 (18,6%) | Grado 2-3 | Interrupción del tratamiento en 2 casos |
| Baja acomodación vesical | 11 (18,6) | Grado 2 | - |
| Estenosis uretral | 5 (8,5%) | Grado 3 | - |
| Erupción cutánea | 1 (1,7%) | Grado 3 | Suspensión del tratamiento |
CTCAE: Criterios de Terminología para Eventos Adversos.
En este estudio realizamos un análisis retrospectivo de los pacientes con CVNMI sometidos a tratamiento con RITE y observamos una tasa de respuesta del 50,2% a los 5 años. Los hallazgos de nuestro estudio están en consonancia con los de Brummelhuis et al., que notificaron una tasa de respuesta mantenida a 5 años del 40,3% en pacientes con CIS tratados con quimioterapia inducida por radiofrecuencia, y una tasa de SLR del 37,2% en pacientes con tumores papilares15. En nuestro estudio observamos una tasa global de conservación de la vejiga del 88% en pacientes tratados con RITE, con una tasa del 89% en aquellos que habían sido sometidos previamente a terapia BCG. Observamos una SLR ligeramente mejor en comparación con la observada en un reciente ensayo controlado aleatorizado16. Esto podría atribuirse a diferencias en la selección de los pacientes, las terapias previas y la propia biología del tumor. Estos resultados son especialmente relevantes si se comparan con los recientes ensayos de fase II de terapias alternativas de conservación de la vejiga. Por ejemplo, el ensayo de fase II KEYNOTE-057 de pembrolizumab en pacientes con CVNMI no respondedores a BCG demostró una tasa de respuesta completa (RC) mantenida del 41% a los 3 meses. Sin embargo, la eficacia de pembrolizumab disminuyó con el tiempo, lo que evidencia las dificultades asociadas a la conservación de la vejiga a largo plazo mediante el uso de inhibidores de puntos de control inmunitario17. Al compararlo con los resultados del seguimiento a 5 años del ensayo de fase 3 de nadofaragene firadenovec, que informó de una tasa de preservación de la vejiga de aproximadamente el 53% en pacientes con CVNMI no respondedores a BCG18, nuestros hallazgos sugieren que RITE puede proporcionar un resultado prometedor de preservación de la vejiga a largo plazo. Si bien nadofaragene firadenovec ha demostrado su eficacia, especialmente en pacientes no respondedores a BCG, las tasas de preservación observadas con RITE, particularmente en aquellos tratados previamente con BCG, destacan su potencial como alternativa para mantener la integridad de la vejiga durante más tiempo. Es fundamental realizar más estudios para comprender mejor los beneficios de cada opción de tratamiento. Al compararlo con el superagonista de IL-15 NAI (Nogapendekin alfa inbakicept), combinado con BCG en pacientes con CVNMI no respondedores a BCG, nuestros resultados muestran fuertes paralelismos. En los pacientes con CIS tratados con NAI y BCG, se alcanzó una RC en el 71%, con una mediana de duración de la respuesta de 26,6 meses. Además, a los 24 meses, la probabilidad estimada según las curvas de Kaplan-Meier de evitar la cistectomía fue del 89,2%, con una tasa de supervivencia específica de la enfermedad del 100%19. Nuestro estudio incluyó pacientes no respondedores a la quimioterapia inicial, muchos de los cuales también se sometieron a terapia con BCG, lo que refleja historias clínicas complejas. Aunque las guías de la EAU recomiendan la reintroducción de BCG para los pacientes que no han obtenido respuesta a la quimioterapia20, con frecuencia es necesario realizar ajustes debido a factores individuales, como la preferencia del paciente y la tolerancia al tratamiento. Esto subraya la necesidad de estrategias de tratamiento adaptables en entornos reales. Nuestro análisis no está exento de limitaciones, que son principalmente inherentes a su diseño retrospectivo. Los cambios en los planes de tratamiento y los protocolos de seguimiento podrían sobreestimar la eficacia del tratamiento. No realizamos un análisis comparativo con un grupo de control ni otras modalidades de tratamiento, como BCG o quimioterapia intravesical convencional, lo que limita la capacidad para atribuir de manera definitiva la tasa de respuesta a los 5 años del 50% únicamente a RITE. Aunque el tamaño de nuestra cohorte refleja un entorno del mundo real, también puede limitar la generalizabilidad de nuestros hallazgos en comparación con ensayos prospectivos de mayor tamaño. El número limitado de pacientes que recibieron 8 frente a 6 ciclos de Synergo® impide realizar un análisis viable de subgrupos. Además, el amplio intervalo de confianza observado en nuestro análisis de subgrupos subraya la considerable incertidumbre en la estimación del HR, probablemente debido al tamaño relativamente pequeño de la muestra. A pesar de estas limitaciones, nuestros análisis proporcionan datos clínicos relevantes que podrían utilizarse para informar a los pacientes sobre los tratamientos de preservación vesical tras el fracaso a BCG.
ConclusiónEn este estudio se evaluaron los resultados oncológicos del tratamiento con RITE en pacientes con CVNMI en un entorno real, incluyendo aquellos no respondedores a BCG ni a quimioterapia intravesical previa, así como los que rechazaron o no eran aptos para BCG o CR. Según nuestros hallazgos, RITE demuestra una eficacia antitumoral significativa, y ofrece resultados favorables en términos de supervivencia y altas tasas de preservación vesical. Además, la terapia RITE permite evitar tratamientos más invasivos y perjudiciales para la calidad de vida, como la CR, lo que la convierte en una opción viable para la conservación vesical en pacientes cuyo tratamiento intravesical previo ha fracasado. Aunque estos resultados subrayan el potencial de la RITE como estrategia terapéutica de segunda línea, su validación mediante un seguimiento a largo plazo y ECA a mayor escala es esencial para optimizar su aplicación clínica y definir su papel en los paradigmas de tratamiento.
Conflicto de interesesLos autores no declararon ningún posible conflicto de intereses.
Queremos expresar nuestro agradecimiento al equipo del Departamento de Urología de los Hospitales Universitarios de Ginebra por su apoyo y por proporcionarnos los datos necesarios para este estudio.
