La candidemia es una infección nosocomial de elevada mortalidad que se cifra entre el 40-60% en diferentes trabajos1-3. En los últimos años se ha producido un incremento en la incidencia de forma paralela al aumento de los pacientes de riesgo, así como cambios en el espectro etiológico con una disminución de Candida albicans (C. abicans) y un aumento de especies no albicans1,4-7, incluidas especies menos sensibles a fluconazol. Todos estos factores, junto con la aparición de nuevos antifúngicos, hacen necesario conocer la epidemiología clínica de las candidemias en nuestro medio. Para ello hemos realizado este estudio observacional que tiene como objetivos actualizar la epidemiología clínica (incidencia, factores predisponentes, etiología y sensibilidad de los aislamientos), manifestaciones clínicas, tratamientos y factores pronósticos de las candidemias en los hospitales andaluces.

Estudio prospectivo de vigilancia poblacional hospitalaria realizado en 17 hospitales de Andalucía (con un máximo de 1.330 camas y un mínimo 155 camas de los hospitales participantes) durante 12 meses, desde el 1 de octubre de 2005 hasta el 30 de septiembre de 2006. El estudio ha sido aprobado y apoyado por la Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI) y por la Sociedad Andaluza de Microbiología y Parasitología Clínica (SAMPAC). Se han incluido todos los episodios de candidemia en pacientes adultos (≥ 14 años) atendidos en 16 de los 17 hospitales participantes. Se define como candidemia el aislamiento de Candida spp. en uno o más hemocultivos. Los hemocultivos se procesaron por el sistema automático (Bactec: Becton Dickinson, USA, Bact/alert:bio Merieux, SA, España) en 15 centros y por el sistema Versatrek en un centro (Trek Diagnostic Systems Inc., Westlake, Ohio, suministrado en España por Izasa). La detección y la identificación de la candidemia se realizaron en cada uno de los laboratorios de los hospitales participantes según procedimiento local y se confirmó en el laboratorio del Hospital de Valme con el sistema Vitek 2 ID-YST (bioMerieux Vitek, Inc., Hazolwood, MO)8. Como control de calidad en el estudio de sensibilidad a los antifúngicos se utilizaron las cepas C. parapsilosis ATCC 22019 y C. krusei ATCC 6258, según se describe en el artículo previo9. Para los estudios de sensibilidad in vitro se utilizó el Sensititre YeastOne (Trek Diagnostic Systems Inc., Westlake, Ohio, suministrado en España por Izasa) o E-test. Se consideró Candida spp. sensible a fluconazol si la CMI ≤ 8μg/ml, sensible dependiente de la dosis si la CMI se encontraba entre 16 y 32μg/ml y resistente si la CMI ≥ 64μg/ml. Los resultados de los estudios de sensibilidad in vitro de los aislados de Candida han sido publicados previamente9.

Por cada episodio de candidemia se recogieron las siguientes variables: edad, sexo, presencia o ausencia de los siguientes factores de riesgo en el momento de la infección o en los 14 días previos (diabetes mellitus, neutropenia<500 PMN/mm3, cáncer, infección por el VIH, adicción a drogas por vía parenteral, traumatismo grave que requiera ingreso en UCI, trasplante de órgano sólido o de progenitores hematopoyéticos, insuficiencia renal con creatinina > 2mg/dl, hemodiálisis, diálisis peritoneal, cirugía, catéter vesical, catéter venoso central no tunelizado o tunelizado, nutrición parenteral, tratamiento antimicrobiano, tratamiento antifúngico, esteroides (> 1mg/kg/día durante < 7 días o > 0,5mg/kg/día durante más de 15 días), endoscopia (estancia hospitalaria previa a la candidemia, estancia en UCI), APACHE (en las 48h previas a la candidemia), manifestaciones clínicas en el momento del diagnóstico (sepsis, sepsis grave, shock séptico)10, origen de la candidemia, retinitis, endocarditis o complicaciones osteoarticulares (espondilitis, osteomielitis o artritis), tratamiento antifúngico administrado (tipo, dosis, duración, demora desde la extracción del hemocultivo diagnóstico, apropiado o inapropiado), retirada del catéter en el momento del diagnóstico, respuesta clínica al tratamiento valorada a los 7 días desde el inicio del tratamiento y respuesta microbiológica al tratamiento. Para evaluar esta última, se recomendó realizar a todos los pacientes tras el diagnóstico de candidemia un hemocultivo de control y repetirlo hasta que fuese negativo. Se evaluó asimismo la evolución a los 30 días. El tratamiento empírico se consideró apropiado cuando incluía un antifúngico activo y a las dosis correctas frente a la especie de Candida aislada. En el resto de los casos, se consideró inapropiado.

La incidencia se calculó usando como denominador los datos censales de cada hospital participante. Todos los datos se recopilaron en la base de SPSS. Para el análisis estadístico de los datos se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 15.0. Se realizó un análisis descriptivo de los datos, así como un análisis comparativo univariante de los factores pronósticos de muerte a los 30 días del diagnóstico utilizando las pruebas de la chi al cuadrado o exacta de Fisher para las variables categóricas y de la t de Student, ANOVA o no paramétricas para las variables numéricas/categóricas. Se consideró significativa una p<0,05. Se realizó un análisis multivariante de aquellos factores pronósticos significativos en el análisis univariante con p<0,05. Se introdujeron las variables una a una y se descartó que existiese interacción o confusión entre ellas. El modelo final contiene aquellas variables que tuvieron significación estadística en el análisis univariado y las que se consideraron con relevancia clínica, con una R2 elevada y que permite clasificar correctamente el mayor porcentaje de casos.

El número total de episodios de candidemia fue de 220. La incidencia global fue de 0,58 episodios/por cada 1.000 altas y 0,80 episodios/por cada 10.000 pacientes-día (tabla 1). Para el análisis se incluyó a 216 pacientes, 4 quedaron excluidos por falta de datos; ninguno presentó más de un episodio de candidemia. La mediana de edad fue de 65 años (14 a 87 años) y el 67% (n=145) eran varones.

Los factores de riesgo para la candidemia presentes con mayor frecuencia fueron: cáncer (88 pacientes, 41%), diabetes mellitus (63 pacientes, 29%) e insuficiencia renal (48 pacientes, 22%). Las instrumentaciones o tratamientos de riesgo presentes con mayor frecuencia fueron: tratamiento antibiótico (201 pacientes, 93%), catéter venoso central no tunelizado (146 pacientes, 68%), catéter vesical (129 pacientes, 59,4%), cirugía (110 pacientes, 50,7%), nutrición parenteral (108 pacientes, 50%) (tabla 2).

La identificación de la especie de Candida se realizó en 215 casos, en 193 mediante la tarjeta 4BC de Vitek en el centro de referencia y en 22 en el hospital de origen. En un caso no se pudo realizar. La etiología más frecuente fue C. albicans (113 casos, 52%) (tabla 3). La determinación de la sensibilidad se realizó en 211 casos de candidemia, con el método Sensititre en 205 casos y con E-test en 6 casos. La mayoría de las cepas, 188 (89%), fueron sensibles a fluconazol. En la tabla 3 se muestran los datos de sensibilidad estratificados por especies. La forma de presentación clínica más frecuente fue la sepsis en 142 pacientes (65,7%), siguiéndole en frecuencia la sepsis grave en 42 pacientes (19,4%) y el shock séptico en 32 pacientes (14,8%). Se realizó fondo de ojo en la primera semana a 77 pacientes y 5 (6,5%) mostraron signos de retinitis. Tres pacientes fueron diagnosticados de endocarditis (1,4%). Un paciente (0,5%) presentó un absceso de cadera como complicación osteoarticular.

Un segundo hemocultivo se realizó a 153 pacientes y fue positivo en 82 (53%). A 67 de los pacientes con el segundo hemocultivo positivo se les realizó un tercer hemocultivo y fue positivo en 33 (49%).

Ciento ochenta y nueve pacientes (87,5%) recibieron tratamiento antifúngico empírico y en 153 (80,9%) fue apropiado. El tratamiento empírico fue inapropiado en 63 pacientes del total (29,1% del total). Los antifúngicos administrados por orden de frecuencia fueron: fluconazol a 141 pacientes, caspofungina a 20, anfotericina B deoxicolato a 17, anfotericina B liposomal y voriconazol a cuatro respectivamente y anfotericina B liposomal más caspofungina a un paciente. La mortalidad en los 30 días que siguieron a la candidemia fue del 40% (n=87). En el estudio univariante (tabla 4) se asociaron a mayor mortalidad los siguientes factores: la edad > 60 años, la estancia en UCI en el momento del diagnóstico, la candidemia de foco desconocido, o con foco abdominal o de la herida quirúrgica frente a candidemia por catéter venoso o de origen urinario, la existencia de insuficiencia renal, la presencia de catéter vesical, la nutrición parenteral, también se asoció el índice de Pitt elevado y el APACHE II elevado, la presencia de shock séptico en el momento del diagnóstico, la persistencia del segundo hemocultivo positivo y la falta de respuesta clínica, el tratamiento empírico inapropiado y la no retirada del catéter venoso central. La persistencia de Candida spp. en el tercer hemocultivo no fue significativa. En cambio, el aislamiento de C. parapsilosis fue un factor de protección.

Se realizó análisis estadístico multivariante de los factores pronósticos que fueron significativos en el análisis univariante (tabla 5). El mejor modelo predictor de muerte fue aquel que incluía: edad mayor 60 años, índice de Pitt ≥ 2, especie diferente a C. parasilopsis y tratamiento empírico inadecuado. La R2 de Nagelkerke fue de 0,277. La ecuación permitiría pronosticar correctamente al 71,8% de los pacientes.

La incidencia de candidemia en los hospitales andaluces (0,58 episodios por cada 1.000 altas) es similar a la encontrada en otros estudios nacionales como el realizado en Barcelona11 (0,53 episodios por cada 1.000 altas) e internacionales como el realizado en Viena12 (entre 0,27 y 0,77 episodios por cada 1.000 ingresos entre los años 2001 y 2006) o el llevado a cabo por la Confederación Europea de Micología Médica13 (entre 0,2 y 0,38 episodios/1.000 ingresos). En este último estudio como en otros la incidencia de candidemia incrementa con el nivel de complejidad del hospital13,14. Sin embargo, en el presente trabajo la incidencia en cada hospital del estudio fue independiente del número de camas y, por tanto, de la complejidad de los pacientes atendidos (UCI especializadas, programas de trasplante, etc.), como también se observa en el trabajo de Almirante et al11.

Los factores de riesgo para el desarrollo de candidemia son similares a los publicados previamente11,15. Entre las enfermedades predisponentes que con mayor frecuencia se relacionan con la candidemia se encuentran las oncohematológicas (40,6%), la diabetes mellitus (29%) y la insuficiencia renal (22,2%), y entre los tratamientos recibidos se encuentra el tratamiento antibiótico previo que en nuestra serie alcanza el 93,1%, las intervenciones quirúrgicas (50,7%) o la nutrición parenteral (50,2%). La proporción de especies de C. no albicans es similar a estudios europeos previamente publicados1,6,7,11-13,15, así como la sensibilidad a fluconazol (89%). El 3,7% de los aislamientos fueron resistentes a fluconazol; C. krusei fue el 75% de las cepas resistentes. Estos resultados microbiológicos se analizan en mayor profundidad en otro artículo publicado por el grupo de trabajo en el que se analizan las CMI de diferentes antifúngicos para 197 de los 220 aislamientos de Candida spp. que se muestran en el actual trabajo9.

La mortalidad de las candidemias no se ha reducido a pesar de los avances alcanzados en los últimos años y la introducción de nuevos antifúngicos1,11-13; en nuestro estudio fue del 40%. La elevada mortalidad se relaciona con la gravedad y la complejidad de los pacientes que desarrollan una candidemia y con la edad de ellos; éstos son factores predictores de muerte tanto en el estudio uni como multivariante en el presente trabajo y en trabajos previamente publicados1,11,13. En algunos trabajos se ha relacionado la mortalidad con determinadas especies de Candida, como C. krusei15; sin embargo, en nuestro trabajo ninguna especie se relacionó con mayor mortalidad. Se confirma en el presente trabajo que la candidemia por C. parasilopsis es un factor de protección16. El tratamiento empírico inapropiado es un factor modificable, que depende del médico y que se asocia en todos los estudios a la mortalidad1,11,17. En nuestro estudio el tratamiento inapropiado se asocia a la mortalidad, tanto en el análisis uni como multivariante. La permanencia del catéter venoso es también un factor modificable asociado a la mortalidad en diferentes trabajos publicados1,11, en otros en cambio18, así como en el nuestro, no ha podido demostrarse dicha asociación en el estudio multivariante. El conocimiento de estos factores es muy relevante, ya que son susceptibles de modificarse con medidas de formación continuada, pudiendo de este modo mejorar el pronóstico de los pacientes.

Otro dato de interés de este trabajo es la utilidad pronóstica de los hemocultivos de control para el seguimiento de la candidemia. La persistencia de Candida en los segundos hemocultivos se relacionó con mayor mortalidad, al igual que se ha demostrado en la bacteriemia por S. aureus19. Por otra parte, la exploración del fondo de ojo a todos los pacientes con diagnóstico de candidemia es de importancia en el seguimiento20. En este trabajo, de los 77 pacientes en que se realizó fondo de ojo, el 6,5% presentaba lesiones retinianas. El seguimiento y/o el tratamiento intravítreo, si se requiere, de los pacientes con lesiones retinianas o vítreas por Candida permite evitar las posibles lesiones oculares irreversibles como puede ser la ceguera y condiciona la elección del tratamiento antifúngico21 y la duración de éste21. A pesar de ello, el estudio del fondo de ojo se realiza sólo entre el 35-50% en este y en otros trabajos11. En resumen, la incidencia de candidemia en nuestro medio es igual o inferior a otros hospitales españoles1,11. Afortunadamente, la proporción de especies de C. no albicans y la sensibilidad a fluconazol no se ha modificado en comparación con estudios previamente publicados1,11-13,15. La mortalidad de la candidemia en nuestro medio es elevada, similar a otros datos publicados, y el tratamiento inapropiado es el único factor pronóstico mejorable11. Creemos que es necesario incidir sobre estos últimos aspectos susceptibles de mejora no sólo con guías terapéuticas, sino también con programas de formación continuada dirigidas al personal facultativo no familiarizado con el tema o con programas de detección temprana de hemocultivos con Candida y pautas de tratamiento para los pacientes con candidemias por parte de los grupos dedicados a enfermedades infecciosas en cada hospital.

J.R.B. ha prestado servicios de asesoría, actuado como ponente y recibido financiación para proyectos de investigación de Pfizer y MSD. J.M.C. ha actuado como ponente para Pfizer y MSD. El resto de los autores declaran no tener conflicto de intereses.