Los coxibs representan un nuevo grupo farmacológico dentro de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) que se caracterizan por una inhibición selectiva de la ciclooxigenasa-2 a las dosis farmacológicas, que han demostrado su eficacia clínica. En España, se han autorizado recientemente el rofecoxib y el celecoxib, con la indicación de alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis, enferme dad que afecta al 60-80% de la población mayor de 65 años. El celecoxib, además, está indicado para el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide, enfermedad que afecta a alrededor del 0,5% de la población de nuestro país.

Teniendo en cuenta la novedad de estos fármacos y sus características de eficacia, seguridad y coste, se ha considerado conveniente establecer unas recomendaciones de uso basadas en los datos disponibles hasta la fecha.

Los AINE, grupo en el que se incluyen los coxibs, son actualmente uno de los fármacos más utilizados. Se estima que en España los consumen anualmente más de 4 millones de personas, de las cuales un 30-40% son mayores de 65 años. En 1999, el consumo de AINE supuso un gasto de 37.000 millones de pesetas para el Sistema Nacional de Salud, y su consumo se ha incrementado notablemente en los últimos años.

Son eficaces en el alivio de los síntomas de la artrosis (dolor, rigidez) y en la mejoría de la capacidad funcional, aunque no modifican la historia natural de la enfermedad. No existen diferencias apreciables respecto a la eficacia de los distintos AINE en la artrosis, incluidos los coxibs. Es importante resaltar, por otra parte, que muchos pacientes con artrosis no requieren el uso de AINE y pueden controlarse con medidas no farmacológicas (educación, terapia física, pérdida de peso) y/o analgésicos simples como el paracetamol.

Los AINE son también ampliamente utilizados en la artritis reumatoide, para aliviar el dolor y la rigidez en fases de actividad de la enfermedad, aunque, a diferencia de los llamados modificadores de enfermedad o antirreumáticos de acción lenta (metotrexato, oro, salazopirina), no modifican su historia natural ni previenen el daño estructural articular.

¿Cómo actúan los AINE?

Los AINE actúan inhibiendo la ciclooxigenasa (COX), con lo que inhiben la producción de prostaglandinas (PG) a partir del ácido araquidónico. Existen dos isoformas de esta enzima, la COX-1 y la COX-2. La primera se expresa en condiciones normales en casi todo el organismo y es responsable en su mayor parte de las funciones fisiológicas de las PG, como por ejemplo el mantenimiento de la integridad de la mucosa gastrointestinal. La segunda se expresa fundamentalmente en respuesta a estímulos inflamatorios y es responsable de la producción de PG que participan en la inflamación.

Los AINE tradicionales inhiben tanto la COX-1 como la COX-2. Se presume que su acción antiinflamatoria dependería fundamentalmente de la inhibición de la COX-2, mientras que sus efectos secundarios sobre la mucosa gastrointestinal estarían en relación con la inhibición de la COX-1. La principal consecuencia de ello consiste en que fármacos que inhiban selectivamente la COX-2 podrían conseguir la misma eficacia antiinflamatoria que los AINE clásicos sin los efectos secundarios derivados de inhibir la COX-1. Aunque dicho planteamiento puede ser cierto, conviene señalar que la mayor seguridad gastrointestinal de estos fármacos no significa necesariamente que estén libres de todo riesgo. Además, la COX-2 desempeña un papel ho meostático importante en diversos órganos como el riñón, por lo que fármacos inhibidores selectivos de esta enzima presentan otros efectos secundarios típicos de los AINE clásicos, como alteraciones de función renal y del metabolismo hidroelectrolítico.

A diferencia de los AINE tradicionales, los inhibidores selectivos de la COX-2 no actúan sobre la agregación plaquetaria.

El rofecoxib y el celecoxib son inhibidores selectivos de la COX-2, por lo que actúan inhibiendo la síntesis de las PG que participan en la inflamación. No inhiben la COX-1 a las dosis farmacológicas recomendadas.

Perfil de seguridad

AINE clásicos

El principal problema de los AINE son las complicaciones gastrointestinales graves, úlcera sintomática, hemorragia, perforación (PUH). No obstante, aunque la incidencia de úlceras endoscópicas es elevada (15-29%), sólo una pequeña proporción de los consumidores habituales de AINE, alrededor del 1-2%, presentan una complicación grave. El riesgo relativo de dichas complicaciones es cuatro-cinco veces superior en los tratados con AINE que en los no consumidores de estos fármacos. Este riesgo se incrementa linealmente con la dosis presentando cierta variabilidad entre los distintos AINE.

Los AINE son los responsables del 40% de los ingresos hospitalarios por sangrado gastroduodenal, con una tasa de mortalidad del 5-10%. Para disminuir estos efectos, en los pacientes con factores de riesgo de desarrollar toxicidad gastrointestinal, se utilizan gastroprotectores como omeprazol o misoprostol. Estos fármacos han demostrado ser eficaces en la disminución de úlceras endoscópicas durante la terapia con AINE.

La prevalencia de dispepsia es muy variable (5-50%) y constituye una de las principales causas de abandono del tratamiento.

Los AINE también pueden producir toxicidad hematológica y renal potencialmente grave.

Coxib

1. Complicaciones gastrointestinales graves. El análisis de los datos de los ensayos clínicos de rofecoxib y celecoxib evidencia una reducción de los efectos adversos gastrointestinales graves en los pacientes tratados con coxibs, en comparación con AINE clásicos.

El riesgo relativo de aparición de complicaciones gastrointestinales graves (perforaciones, úlceras sintomáticas y hemorragias) parece reducirse alrededor de un 50% cuando se utilizan coxibs en vez de AINE clásicos, datos que se han confirmado en estudios recientes de seguridad a 12 y 6 meses de tratamiento con rofecoxib (en comparación con naproxeno) y celecoxib (en comparación con diclofenaco e ibuprofeno), respectivamente.

No obstante, dada la baja frecuencia de estas complicaciones, sería necesario tratar a 200 pacientes con coxibs en vez de con AINE clásicos para evitar un efecto adverso grave. Asumiendo que los coxibs reducen a la mitad el riesgo relativo de complicaciones graves, tal como demuestran los ensayos clínicos, su uso en pacientes seleccionados que presentan un alto riesgo de estas complicaciones (5%), evitaría un efecto adverso grave cada 40 pacientes tratados con coxibs en lugar de con AINE clásicos.

2. Úlceras endoscópicas. La frecuencia de úlceras endoscópicas en estudios a corto y medio plazo es significativamente menor y similar a placebo en los pacientes tratados con coxibs en comparación a los tratados con AINE clásicos (4-8% frente a 15-29%). En cualquier caso, los resultados endoscópicos obtenidos en estos ensayos no deben ser interpretados, por ellos mismos, como predictores de una clara reducción de complicaciones gastrointestinales clínicamente relevantes.

3. Síntomas gastrointestinales menores. Los efectos adversos gastrointestinales más comunes (dolor abdominal, dispepsia, náusea, diarrea) aparecen con similar o algo menor incidencia en los pacientes tratados con coxibs respecto a otros AINE. La incidencia de abandono de tratamiento debido a este tipo de complicaciones es similar en ambos grupos.

4. Otros efectos adversos. Los coxibs pueden presentar algunas de las manifestaciones renales propias de los AINE clásicos, en especial retención hidrosalina y sus consecuencias, como edemas periféricos o incremento en las cifras de presión arterial.

Los coxibs no tienen efecto sobre la agregación plaquetaria, por lo que no incrementan el tiempo de sangría. De la misma manera, tampoco protegen frente a posibles sucesos tromboembólicos.

Recomendaciones de uso

Por el momento, se desconocen varios aspectos acerca del tratamiento con rofecoxib o celecoxib; la relación coste/eficacia, los efectos adversos a largo plazo de la inhibición selectiva de COX-2, la mayor seguridad gastrointestinal con el uso crónico o extendido. Es por ello que se debería evitar el uso indiscriminado de estos fármacos en todos los pacientes con artrosis y/o artritis, reservándolo como alternativa para aquellos pacientes que requieran un AINE y que además tengan un mayor riesgo de desarrollar complicaciones graves gastrointestinales por AINE.

Los pacientes en los que se puede considerar el uso de rofecoxib o celecoxib deberán estar incluidos, al menos, en alguno de los siguientes grupos de riesgo de desarrollar toxicidad gastrointestinal:

­ Historia de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal.

­ Terapia concomitante con anticoagulantes.

­ Terapia concomitante con corticoides orales.

­ Edad superior a 65 años, en particular si con curren otros factores de riesgo.

No obstante, hay que tener en cuenta que en los pacientes tratados con rofecoxib o celecoxib, no se garantiza de forma absoluta la ausencia de manifestaciones gastrointestinales graves, por lo que es preciso efectuar el seguimiento adecuado de estos pacientes.

Es importante leer detenidamente la ficha técnica aprobada de ambos productos para obtener información detallada en cuanto a farmacocinética, interacciones y demás apartados.

Conclusiones

­ El rofecoxib y el celecoxib son nuevos AINE inhibidores selectivos de la COX-2 indicados para el alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis y también de la artritis reumatoide en el caso del celecoxib.

­ En ensayos clínicos se ha demostrado una eficacia comparable a dosis antiinflamatorias de otros AINE como ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco.

­ Han mostrado una incidencia significativamente menor que otros AINE de efectos adversos gastrointestinales graves (perforaciones, úlceras sintomáticas, hemorragias), mientras que la diferencia fue menos relevante para dispepsia.

­ Su uso debe limitarse a pacientes con factores de riesgo de desarrollar toxicidad gastrointestinal por AINE.

­ El rofecoxib o el celecoxib en monoterapia suponen una alternativa a la asociación de AINE más gastroprotector en pacientes de riesgo.

­ Los efectos adversos en otros sistemas e interacciones son similares a los de otros AINE y deben ser considerados.