¿ Introducción
La enterocolitis neutropénica es un síndrome clínico que se desarrolla principalmente en pacientes con neoplasias hematológicas sometidos a tratamiento con altas dosis de quimioterapia, y que se caracteriza por dolor abdominal y fiebre. Como dato universal existe neutropenia y aumento del grosor de la pared intestinal a nivel de colon principalmente. Esta entidad se conoce también como colitis neutropénica, enterocolitis necrotizante, síndrome ileocecal, colitis granulocitopénica o tiflitis neutropénica.1,2 Utilizaremos el término Enterocolitis Neutropénica (EN).
¿ Epidemiología
No se conoce la incidencia exacta de la EN; la gran mayoría de los informes publicados en la bibliografía médica mundial son casos clínicos,3 algunos estudios retrospectivos y muy pocos estudios prospectivos.4 Incluso varía la incidencia, según el tipo de neoplasia a tratarse; por ejemplo, se señala mayor incidencia en pacientes que reciben quimioterapia para leucemias agudas5,6 y menor incidencia en quienes recibieron quimioterapia para tumores sólidos.7 La incidencia de EN tiene un rango amplio: 0.8% a 26%, hecho que depende de los criterios diagnósticos utilizados para confirmarla.3 En una revisión sistematizada hecha por Gorchluter y colaboradores3 que incluyó 5058 pacientes adultos en tratamiento por neoplasias hematológicas, altas dosis de quimioterapia para tumores sólidos o anemia aplásica, se calculó la incidencia de EN en 5.3% (266/5058, 95% IC 4.7% - 5.9%).
La EN ha sido informada por estudios de autopsia hasta en 46% de los niños que mueren por leucemia.8,9 En otro informe, fue diagnosticada en 3.5% de 317 episodios de neutropenia severa.10 En México, la mayoría de los estudios se limita a informes de caso. Recientemente, en nuestro centro hospitalario informamos una incidencia de 7.27% en pacientes exclusivamente con neoplasia hematológica.6 Un dato interesante que se encontró en este estudio, fue que los pacientes con leucemia mieloblástica aguda M4 tienen mayor riesgo de padecer EN, comparados con otras neoplasias hematológicas.6 Otro hospital de concentración en México ubicó una prevalencia similar (6.8%) en pacientes con leucemia.11 Diversos estudios señalan que la incidencia reportada en niños con neoplasias hematológicas es similar.12
La mortalidad de la EN varía de 50% a 100%.1-3,13 Según varios informes, la mortalidad es mayor cuando los pacientes se conducen a cirugía sin una completa justificación, en comparación con aquellos que se les ofrece un manejo conservador; sin embargo, dicho tópico es controvertido. 2,14 Se han señalado cifras de mortalidad más altas en pacientes con neoplasias hematológicas.6 También se ha descrito que la mortalidad es mayor en mujeres (50%) que en hombres (28%).15 La principal causa de muerte se debe a perforación intestinal y sepsis.
¿ Etiología
No se puede afirmar si existe un agente causal específico. Dada la gran variedad de microorganismos que se han aislado, podemos considerar una probable etiología polimicrobiana.4,16 Se han identificado en tejidos de muestras quirúrgicas y en líquido peritoneal microorganismos Gram negativos, cocos Gram positivos, enterococos, Candida spp., Clostridium septicum y citomegalovirus. La bacteremia y fungemia se señalan frecuentemente.1,17 Los hongos son causa de EN hasta en 6.2% de los casos,17 de ellos se han reportado con mayor frecuencia Candida albicans y Aspergillus fumigatus.18 Se ha detectado ocasionalmente en las heces fecales a Clostridium difficile, aunque muchos estudios de EN admiten este hallazgo como criterio de exclusión si resulta positivo.3,5 Cabe señalar que Clostridium diffícile puede detectarse en 1% a 3% de las personas sanas.19
Los agentes quimioterápicos relacionados con EN implican especialmente los empleados para el tratamiento de leucemias agudas como arabinósido de citosina, daunorrubicina,5 y vincristina;6 pero también se ha presentado en el tratamiento de otras neoplasias hematológicas y de tumores sólidos en los que se emplean agentes como ciclofosfamida, prednisona, metotrexate, ectopósido, taxanos, carboplatino, cisplatino, gemcitabina y 5-fluorouracilo.20
La EN ocurre con mayor frecuencia después de un tratamiento intensivo de quimioterapia para manejo de leucemias; también se ha descrito en mieloma múltiple, anemia aplásica, síndromes mielodisplásicos, granulocitopenias de otras causas, síndrome de Felty, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, talasemia menor, lupus eritematoso sistémico, tratamiento de tumores sólidos3 y en pacientes inmunocomprometidos.21 Incluso se ha relacionado con pacientes con hepatitis C sometidos a tratamiento con ribavirina e interferón pegilado.22 De manera rara se ha reportado en pacientes adultos sanos que ingirieron comida contaminada con Clostridium perfringens tipo A.23
¿ Patogenia y anatomía patológica
La patogenia de este síndrome es poco comprendida. El desarrollo de la enfermedad parece resultar de múltiples factores que incluyen lesión de la mucosa colónica por los fármacos quimioterápicos, neutropenia, defensa del huésped deteriorada para combatir los microorganismos de la flora intestinal,1,24 cambios intrínsecos del íleon, ciego y apéndice cecal, infiltración de la serosa y mucosa por células linfoproliferativas anómalas que suelen ulcerarse durante el tratamiento quimioterápico.2,24,25 Todos los factores anteriores facilitan la multiplicación de bacterias y producción de endotoxinas a nivel local, con subsecuente bacteriemia, necrosis y hemorragia. Primero se observa edema de la mucosa intestinal, hasta abarcar toda la pared intestinal, con hipoperfusión y desarrollo de ulceraciones mucosas, hemorragia focal y necrosis transmural; de esta manera se favorece traslocación bacteriana y perforación intestinal (Figura 1).3,21,25
¿ Figura 1. Fisiopatogenia propuesta para desarrollo de EN.
El ciego es la porción del intestino grueso que más frecuentemente se afecta; le siguen el colon ascendente y el colon en su porción descendente; la enfermedad puede extenderse al íleon y a otras partes del intestino delgado. Los hallazgos histológicos en los informes de autopsia de estos pacientes denotan edema, ausencia de leucocitos en la pared intestinal, congestión vascular de la mucosa y en algunos casos necrosis focal o extensa acompañada de hemorragia a nivel de la submucosa, colonización bacteriana y en ocasiones colonización por hongos.2,26
¿ Cuadro clínico y diagnóstico
En la práctica clínica puede ser difícil diferenciar la EN de otras condiciones gastrointestinales infecciosas y no infecciosas en pacientes que reciben altas dosis de quimioterapia. Un paciente con neutropenia severa (neutrófilos totales menores de 500/mm3) que tiene dolor abdominal y fiebre es muy probable que tenga EN.3,6
El dolor abdominal puede ser generalizado, o localizado en fosa iliaca derecha, de intensidad variable, con o sin datos de irritación peritoneal, y a menudo confunde con apendicitis;1,27 puede haber síntomas acompañantes como náusea, vómito, diarrea la cual se ha reportado en ocasiones sanguinolenta.6,27,28 Otros signos y síntomas reportados incluyen distensión abdominal, hipotermia y hematemesis. Signos de choque y datos de irritación peritoneal pueden presentarse en caso de perforación intestinal. Los síntomas a menudo se presentan 10 a 14 días después de iniciar la quimioterapia citotóxica.1,6 Se debe tener en cuenta diferentes entidades como diagnóstico diferencial entre ellas colitis pseudomembranosa,29 otras colitis infecciosas,30 colitis isquémica, enfermedad inflamatoria intestinal, apendicitis aguda,12 mucositis intestinal y efectos tóxicos de la quimioterapia (Tabla 1).
Concomitante al cuadro clínico de la EN se presenta cierta sintomatología característica de las citopenias inducidas por la quimioterapia como hemorragias, infección a otros niveles como neumonía nosocomial, infección de tejidos blandos y abscesos periamigdalinos o anorrectales.6
En pacientes con neutropenia y cuadro clínico sugestivo de EN, debe realizarse estudio radiológico, preferentemente tomografía31 o ultrasonido abdominal para medir el grosor de la pared intestinal (GPI).3,32 Puede preferirse la tomografía abdominal (TA) ya que ayuda a diferenciar esta patología de otras entidades comentadas arriba. Las alteraciones documentadas en la TA incluyen colección líquida, dilatación del ciego, cambios inflamatorios en tejidos blandos pericecales, masa inflamatoria en el cuadrante inferior derecho, neumatosis intestinal y aumento en el grosor de la pared del ciego.1,32 Los hallazgos en las radiografías simples de abdomen son totalmente inespecíficos, puede observarse en ellas niveles hidroaéreos, aumento en el grosor de la paredes intestinales, edema interasa y gas libre en zona hepática ante perforación intestinal.
Gorchluter y colaboradores4 demostraron que en pacientes con datos clínicos de EN (dolor abdominal y fiebre), el grosor de la pared intestinal es mayor de 4 mm medido por ultrasonido, lo anterior es muy raro en patologías como colitis no infecciosas, mucositis intestinal, y daño intestinal por efectos tóxicos de la quimioterapia. Dietrich y colaboradores33 confirmaron la utilidad del ultrasonido abdominal para diagnóstico de EN y su valor pronóstico. Otros autores proponen como dato diagnóstico de EN un GPI igual o mayor de 5mm.16 De esta manera se han referido los siguientes criterios diagnósticos de EN de acuerdo a la revisión sistematizada realizada por Gorchluter:3
1) Presencia de fiebre (temperatura axilar mayor de 38° centígrados o temperatura rectal mayor de 38.5° centígrados).
2) Dolor abdominal (al menos un valor de tres, referido por el paciente, en una escala visual análoga con puntaje ascendente de dolor del 0 al 10).
3) Demostración del GPI de más de 4 mm (en medición transversal) sobre más de 30 mm (de medición longitudinal) en cualquier segmento, por ultrasonido o tomografía computada.
A pesar de los criterios y datos comentados acerca del GPI, los hallazgos de diferenciación entre EN, mucositis no infecciosas y otras colitis infecciosas se deben investigar en futuros estudios prospectivos. En un estudio retrospectivo34 se compararon los hallazgos tomográficos en pacientes con EN, colitis por Clostridium difficile, enfermedad de trasplante contra huésped, colitis por citomegalovirus y colitis isquémica; el GPI fue significativamente más prominente en pacientes con colitis por Clostridium difficile comparado con los otros grupos.
El enema con bario puede ser peligroso por el alto riesgo de perforación intestinal y está contraindicado en todos los pacientes en quienes se sospeche EN, está contraindicado de igual manera la realización de tacto rectal que además podría lesionar más la mucosa colónica e inducir bacteremia; la colonoscopía raramente se utiliza ya que la mayoría de los pacientes tienen trombocitopenia y por lo tanto riesgo de hemorragia,3 además existe la posibilidad en producir perforación o introducción de infecciones que puedan ocasionar necrosis de la pared intestinal.35 En informes aislados de pacientes a los que se les ha realizado colonoscopía se ha observado irregularidad de la mucosa, con nódulos, ulceraciones, fragilidad hemorrágica así como una masa que semeja un carcinoma.36
Se ha tratado de investigar el valor pronóstico al medir la pared intestinal por ultrasonido y de esta manera ayudar a determinar el desenlace del paciente; Cartoni y colaboradores37 señalaron que en pacientes con EN y un GPI mayor de 10 mm detectado por ultrasonido tubo una mortalidad más alta (60%), comparada con aquellos en que el GPI fue menor o igual a 10 mm (4.2%); además este estudio reveló también que la duración promedio de los síntomas fue significativamente mayor (7.9 días) en pacientes con engrosamiento de la pared intestinal que en aquellos sin dicho engrosamiento (3.8 días). En otro estudio,33 se señalaron resultados diferentes a los comentados previamente, pues sólo tres de 14 pacientes con GPI mayor de 10 mm fallecieron, por ello el valor pronóstico del GPI necesita ser confirmado. Otros factores que señalan pronóstico adverso incluyen presencia de choque, síndrome séptico persistente, y neutropenia prolongada.27,38 Los pacientes que desarrollan EN durante un ciclo de quimioterapia están en riesgo de desarrollar esta complicación durante tratamientos subsecuentes.1
El estudio de gabinete preferido de acuerdo a los factores señalados es la TA, además tiene la tasa más baja de falsos negativos (15%), comparado con ultrasonido 23% y radiografías abdominales 48%.39
¿ Tratamiento
Aunque no hay evidencia científica que recomiende un manejo estratégico, la mayoría de los estudios, reportes de caso y revisiones recomiendan un tratamiento individualizando a cada paciente;18 ante la ausencia de complicaciones (perforación intestinal, peritonitis, hemorragia severa que no se resuelve con la corrección de la trombocitopenia y de los tiempos de coagulación) se recomienda manejo conservador (Tabla 2) con base en reposo intestinal, succión con sonda nasogástrica, corrección de desequilibrio hidroelectrolítico, nutrición parenteral total y antibióticos de amplio espectro (imipenem o meropenem más metronidazol).1,3,18,20,32,35,40 Los inhibidores de secreción ácida del estómago deben considerarse en caso de tratamiento quimioterápico previo con corticoesteroides, dolor epigástrico, diagnóstico de úlcera gástrica o gastritis.3 Los pacientes con EN ya sea con manejo conservador o quirúrgico deben tener una recuperación completa antes de administrar nuevamente la quimioterapia (Tabla 2).
En el caso de niños con neutropenia que desarrollan EN y presencia de complicaciones u otra patología concomitante como la apendicitis aguda, hay informes que señalan estar a favor del tratamiento conservador junto con la combinación de antibióticos de amplio espectro que incluya meropenem.12,41 La valoración frecuente por el cirujano es necesaria dado que el complejo problema al que se enfrenta el paciente requiere de un manejo multidisciplinario.42
El tratamiento quirúrgico se recomienda en pacientes con perforación intestinal, deterioro clínico durante la terapia médica, hemorragia gastrointestinal que persiste a pesar de la corrección de citopenias y coagulopatía, en caso de duda diagnóstica con otras causas de abdomen agudo,1,32 y en presencia de obstrucción intestinal o íleo.3 Algunos autores han considerado el tratamiento quirúrgico si después de 24 horas de haber iniciado el tratamiento antibiótico no hay mejoría.43 En pacientes que han desarrollado choque séptico, el pronóstico es poco favorable y se considera sólo tratamiento conservador.20 El tratamiento quirúrgico estándar es hemicolectomía derecha con ileostomía y fístula mucosa; en pacientes muy seleccionados la anastomosis primaria puede llevarse a cabo.35 La extracción incompleta del tejido necrótico puede conducir a la muerte.1
Las guías para el tratamiento de neutropenia y fiebre del National Comprehensive Cancer Network (NCCN),44 señalan que para terapia de pacientes con neutropenia e infección gastrointestinal se debe tener en cuenta una probable infección polimicrobiana y la presencia de flora gastrointestinal anaeróbica endógena; y que las opciones terapéuticas aceptables incluyen monoterapia con un carbapenem (imipenem, meropenem) o una cefalosporina (como cefepime o ceftazidima), más un agente con actividad anaeróbica (metronidazol). En el caso específico de EN se señala que todos los pacientes deben ser tratados con antibióticos de amplio espectro y que además deben tener cobertura para infección por Clostridium difficile, así como para patógenos aerobios y anaerobios. Estas guías no señalan el empleo de agentes antimicóticos en la EN específicamente.
Ciertos autores proponen que en pacientes neutropénicos con cáncer los esfuerzos de tratamiento deben enfocarse a mejorar la cuenta de neutrófilos y al tratamiento de las comorbilidades que son frecuentes y serias. Señalan que la cirugía debe retrasarse cuando sea posible hasta permitir una recuperación en la cifra de los neutrófilos.38
Las guías de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas45,46 recomiendan para pacientes con neutropenia y fiebre monoterapia con cefepime o ceftazidima o un carbapenem; también consideran una terapia doble con un antibiótico beta lactámico antipseudomona en combinación con un aminoglucósido. Señalan que debe utilizarse anfotericina B u otro antimicótico si el paciente continúa febril y profundamente neutropénico por más de cinco días después de la administración de los antibióticos señalados. Al respecto otros autores recomiendan agregar antimicótico (fluconazol) si los pacientes continúan con fiebre después de 72 horas de haber iniciado antibióticos.47 Una revisión reciente17 señaló que la frecuencia de hongos como agentes causales de EN fue de 3.4 a 6.2%, siendo Candida spp. el agente asociado en 94% con mortalidad de 81.8%, ésta debido principalmente a que no se emplearon medicamentos antimicóticos. Otros informes concuerdan en que debe usarse desde su inicio antimicóticos, ya que de no ser así la mortalidad incrementa de manera importante.15
El empleo de factor estimulante de colonias granulocito (FEC-G) y el factor estimulante de colonias granulocito/monocito está en debate, no hay reportes aleatorizados que señalen un empleo y resultados benéficos en EN,3 las guías de NCCN comentan que el empleo de estos factores puede ser benéfico en neumonía, infección progresiva de cualquier tipo e infección micótica invasiva (categoría 2B o basado en bajo nivel de evidencia), sin comentar sobre el empleo de éstos medicamentos en EN.44 La historia natural de la EN puede ser muy variable, y considerando que la EN se comporta como una infección progresiva, pueden utilizarse estos factores estimulantes de colonias; la mayoría de los casos señalados en la literatura reportan la utilización de FEC-G.3,31
¿ Conclusiones
La EN es una complicación poco frecuente, pero con alta mortalidad que se presenta en pacientes sometidos a tratamiento con dosis altas de quimioterapia; en estos pacientes que desarrollan neutropenia se debe considerar la posibilidad diagnóstica en caso de que presenten dolor abdominal y fiebre, seguido del estudio de medición del grosor de la pared intestinal (con criterio mayor de 4 mm) por tomografía abdominal.
No podemos señalar a un agente microbiológico causal específico tomando en cuenta que es difícil el aislamiento de microorganismos ya que todos o la mayoría de los pacientes que desarrollan EN cuentan previamente con tratamiento antimicrobiano prescrito para el manejo de la neutropenia.6 Es necesario establecer si algunos esquemas específicos de quimioterapia o si ciertos tipos de leucemias conllevan a un riesgo mayor.
Aunque está establecido el empleo de antimicóticos además de antibióticos de amplio espectro para manejo de enterocolitis neutropénica, consideramos que no existe un esquema antimicrobiano ideal para su manejo, ya que es necesario tomar en cuenta otras infecciones agregadas que pudiera presentar el paciente; hemocultivos y en caso de reportarse con desarrollo, el antibiograma; alergias a antimicrobianos; disponibilidad en el centro hospitalario; costo beneficio, etcétera.
La EN es una complicación que observan más frecuentemente oncólogos médicos y hematólogos, sin embargo es necesario contar con la valoración del paciente por cirugía general en forma constante dadas las posibilidades de complicación quirúrgica observadas; así mismo brindar manejo multidisciplinario por otras especialidades médicas como gastroenterología, medicina interna e infectología con el fin de lograr mejores resultados terapéuticos.
Correspondencia: Dr. Edgar Gerardo Durán Pérez.
Dr. Balmis N° 148, Colonia Doctores. México, D.F.
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