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Perfil farmacológico del ácido gammahidroxibutírico (GHB)
Pharmacologic profile of gammahydroxybutyric acid
C. Pedrazaa, JF. Navarroa
a Área de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga.

INTRODUCCIÓN

Los primeros estudios sobre las funciones biológicas del ácido gammaaminobutírico (GABA), principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central (SNC), no pudieron llevarse a cabo ya que era incapaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Este hecho motivó la búsqueda en el laboratorio de una sustancia que actuase como un agonista potencial. En un intento por producir un análogo que pudiese entrar fácilmente en el cerebro, Laborit1 sintetizó en 1960 el ácido gammahidroxibutírico (GHB). Poco tiempo después se descubrió que esta sustancia, que cuando se obtiene por síntesis es un polvo blanco, cristalino, soluble en agua y de sabor salino, estaba presente de modo natural en el sistema nervioso de los mamíferos2. Este compuesto atravesaba fácilmente la barrera hematoencefálica, accediendo al SNC, donde parece ejercer distintos efectos farmacológicos, lo que constituye una particularidad para una sustancia que está presente de modo endógeno en el cerebro, postulándose que podría actuar como un regulador del sistema dopaminérgico cerebral3.

En un primer momento el GHB fue utilizado como un agente anestésico general. Aunque su administración inducía un estado hipnótico, presentaba un pobre control del dolor necesitando el uso conjunto de un analgésico opioide o de óxido nitroso. Al escaso efecto analgésico se añadía el inusual patrón EEG de crisis de ausencia producido en animales experimentales y el riesgo de inducir delirio, lo que condujo a una clara reducción de su uso como anestésico4,5.

Más recientemente, se han realizado varios ensayos clínicos utilizando esta sustancia en la deshabituación al alcohol y en el tratamiento del síndrome de abstinencia a opiáceos. Este hecho ha abierto la posibilidad de su posible uso terapéutico en el tratamiento farmacológico de la adicción a drogas6. Asimismo, se ha utilizado para el tratamiento de la narcolepsia, produciendo una clara disminución de los síntomas narcolépticos y del número de ataques de cataplejía y de despertares nocturnos7.

En los EE.UU., a finales de los años ochenta, comenzó a emplearse con fines no médicos. Dada su capacidad para estimular la secreción de la hormona del crecimiento8, fue utilizado por culturistas y otros deportistas para incrementar la masa muscular. Igualmente, se fomentó su empleo como inductor natural del sueño9. Poco después se describieron casos de intoxicación aguda, por lo que rápidamente fue retirado del mercado.

A partir de 1990, se ha extendido su empleo como nueva droga de abuso en discotecas y fiestas. Según sus consumidores, presenta un efecto similar al "popper" mezclado con "éxtasis" y es habitual tomarlo conjuntamente con heroína. Los efectos buscados y/u obtenidos por sus usuarios son, principalmente, desinhibición, incremento del sentido del tacto y deseo de tocar, mayor capacidad de erección, orgasmos más intensos, aumento de la sociabilidad, placidez, sensualidad, mayor capacidad de comunicación, ligera euforia y aumento de la percepción tridimensional10,11. En 1995, comenzaron a describirse los primeros cuadros de sobredosis que típicamente se presentan como un estado de somnolencia y fuerte sedación, seguido por un coma profundo, en general de corta duración, con hipoventilación más o menos intensa, describiéndose en los últimos años un número creciente de casos de intoxicación por GHB11-14.

El GHB es un ácido graso formado por una cadena corta de cuatro carbonos, con un grupo alcohol y un grupo carboxilo como grupos funcionales. Este grupo carboxilo tiene que estar protonado para el reconocimiento y la unión a su receptor. En el SNC se ha constatado la presencia de GHB; sin embargo, las concentraciones de este compuesto difieren en distintas especies. Así, se ha observado que las concentraciones de GHB en el cerebro de animales pequeños de laboratorio (ratón y cobaya) son menores que en el cerebro de animales mayores (oveja y mono), evidenciándose los mayores valores en el cerebro humano tras la realización de autopsias15. El GHB está presente en todas las regiones cerebrales analizadas. En el cerebro de la rata adulta las mayores concentraciones de este compuesto se han localizado en la sustancia negra, el hipotálamo y el tálamo. La amígdala, los núcleos del rafe, el hipocampo y el estriado contienen valores intermedios, observándose bajas cantidades en el cerebelo, el puente y bulbo raquídeo, así como en algunas regiones corticales. Concentraciones similares se han encontrado en el cerebro del cobaya. Los valores detectados en el cerebro de humanos y del mono son bastante mayores, especialmente en el estriado16.

En el cerebro en desarrollo las concentraciones de GHB son mayores que en animales adultos. Concretamente, en la rata se han encontrado las mayores concentraciones de este compuesto en el hipotálamo y en la corteza inmaduros, disminuyendo entre los días 12 y 14 del desarrollo posnatal. En el SNC humano, las mayores concentraciones de este compuesto se observan en el recién nacido, descendiendo a partir del primer año de vida y manteniéndose a valores bajos en la edad adulta17.

La distribución, síntesis y liberación del GHB en el cerebro de distintas especies, y particularmente la presencia de receptores específicos para el GHB, sugieren la existencia de un sistema GHBérgico cerebral16,18-20. Sin embargo, no existen muchos datos sobre su papel neurofisiológico dentro del SNC.

La existencia de este compuesto también ha sido documentada en tejido periférico, especialmente en hígado, riñón, corazón y músculo, en cantidades mucho mayores que en el sistema nervioso, no habiéndose observado lugares específicos de unión para el GHB en estos órganos21.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS

EL GHB en humanos sólo se ha administrado por vía oral dado que no existen preparados inyectables22, habiéndose planteado que esta vía de administración puede ser la más deseable23. En animales de experimentación la administración de GHB se ha realizado por diferentes vías. Así, puede ser inyectado intraperitonealmente, de modo subcutáneo, siendo las concentraciones sanguíneas del GHB mayores cuando se utiliza esta vía24. Igualmente, se ha administrado intragástricamente23, por vía intracerebroventricular y por infusión directa en diferentes estructuras del SNC25,26.

Numerosos trabajos han constatado que la absorción del GHB es rápida27,28, observándose tras su administración oral un valor medio tmax (tiempo en el que se alcanza la concentración máxima tras una dosis única) de 40 min aproximadamente28. En humanos, tras la administración oral de dosis crecientes de GHB, se ha encontrado un aumento del valor tmax y una disminución en la Cmax (concentración plasmática máxima), lo que parece indicar que la absorción del GHB es de capacidad limitada. Dado que la modificación del valor del Cmax no es tan prominente como la del tmax se puede sugerir que la absorción del GHB es saturable27. Así, en ratas, se ha observado que el transporte de GHB a través de la mucosa intestinal es saturable29. Igualmente, en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas y severas se produce una prolongación del tmax, lo que indica una menor velocidad de absorción del GHB22. Esto podría explicar, al menos en parte, por qué en este grupo de sujetos el valor del Cmax no aumenta proporcionalmente al valor del área aparente bajo la curva (AUC). Una disminución en la velocidad de absorción en sujetos con alteraciones hepáticas puede ser atribuido a que la enfermedad puede inducir alteraciones en la motilidad intestinal30. Tras la administración oral de GHB, el AUC aumenta de modo desproporcionado al incrementar la dosis, alcanzando un pico de concentración y disminuyendo al aumentar las dosis por encima de este pico, mientras que el correspondiente pico temporal aumenta. Asimismo, el valor del aclaramiento oral aparente que ha sido calculado como la dosis/AUC disminuye al aumentar la dosis27. Todos estos datos parecen indicar que la absorción del GHB tras su administración oral es rápida y no lineal28.

El patrón de disminución de las concentraciones plasmáticas del GHB sugiere que esta sustancia sufre el efecto del metabolismo del primer paso. Aunque las vías metabólicas del GHB no han sido suficientemente estudiadas31, la presencia de un trasporte activo celular saturable ha sido documentado en ratas32. Una vez el GHB alcanza la corriente sanguínea, no se une a proteínas plasmáticas, apreciándose que la fracción libre del GHB en el plasma tiene un valor aproximado de 127. Su volumen de distribución aparente no varía con la dosis; en cambio, se ha observado que disminuye cuando ha sido administrado oralmente en pacientes con cirrosis22. La disminución del volumen de distribución después de la administración oral puede indicar un aumento tanto en la biodisponibilidad como una disminución del espacio de distribución de esta sustancia. Dado que no existen preparados inyectables del GHB su biodisponibilidad absoluta en el hombre no se conoce. En animales de experimentación se ha evidenciado que ésta es buena, pero incompleta. Teniendo en cuenta esta biodisponibilidad del GHB, la disminución del volumen de distribución en pacientes cirróticos puede ser atribuido, al menos en parte, a alteraciones en la penetración celular33. Cuando este parámetro se ha comparado en sujetos cirróticos con o sin ascitis se ha observado que es relativamente mayor en sujetos con ascitis. Este aumento del volumen de distribución puede ser debido a un mayor volumen de fluidos corporales en estos pacientes22. Por otra parte, se ha constatado que el GHB atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. Su paso de la corriente sanguínea al cerebro es rápido, produciéndose aquí una concentración 10 veces mayor a los valores endógenos de este compuesto20.

En animales de experimentación se ha descrito una cinética de eliminación del GHB no lineal29,32. Estos resultados han sido confirmados en estudios realizados con humanos. La eliminación del GHB de la circulación sistémica es de capacidad limitada, no detectándose concentraciones plasmáticas de este compuesto a las 6 h de su administración28. La aparente vida media terminal es de aproximadamente 50 min. Este parámetro aumenta relativamente al incrementarse las dosis de GHB, lo que parece indicar que la vida media de eliminación no es totalmente dependiente de la dosis27. La vía fisiológica de eliminación del GHB resulta confusa. Así, por un lado se ha postulado que esta sustancia no es eliminada por vía renal27, pudiendo ser completamente metabolizada en el hígado a un sustrato natural de dióxido de carbono y agua34. En cambio, utilizando espectrometría de masas con cromatografía de gases se ha evidenciado que aproximadamente el 1% de la dosis de GHB administrada es eliminada por la orina13, siendo indetectable en dicho fluido 12 h después de su consumo. Estas discrepancias en la vía de eliminación del GHB pueden explicarse, al menos en parte, por problemas técnicos. Así, en la actualidad no se disponen de técnicas analíticas cuantitativas o cualitativas como parte de la analítica toxicológica sistemática en los centros asistenciales que detecten concentraciones de este compuesto en la orina11. Igualmente, en estudios realizados en sujetos con problemas hepáticos se ha observado una modificación en el aclaramiento renal del GHB22, lo que parece indicar que existe una correlación entre alteración en el metabolismo hepático de un fármaco y eliminación por vía renal en sujetos con cirrosis. Todos estos datos sugieren que el aclaramiento hepático del GHB presenta un bajo coeficiente de extracción. Igualmente, se ha postulado que este compuesto puede ser eliminado por vía respiratoria como dióxido de carbono29,35.

En suma, puede constatarse que tanto la absorción como la eliminación de GHB es rápida, de capacidad limitada, presentando un patrón no lineal. En función de sus características farmacocinéticas, el GHB es un fármaco bien tolerado. Sin embargo, su utilización abusiva puede provocar graves efectos secundarios como mareos, vértigos, crisis convulsivas e incluso coma11,36, que suelen revertir rápidamente tras la interrupción de su administración37. A pesar de ello, en ocasiones se puede administrar fisostigmina y neostigmina para revertir los efectos inducidos por la intoxicación con GHB13.

¿ES EL GHB UN NEUROTRANSMISOR?

Numerosos trabajos han postulado que el GHB actúa como un neurotransmisor o un neuromodulador cerebral. La distribución, la síntesis y la liberación del GHB en el cerebro de distintas especies, el transporte, el turnover y la degradación enzimática y, especialmente la presencia de receptores específicos para el GHB, sugieren la existencia de un sistema GHBérgico cerebral5,16,18-20.

Biosíntesis del GHB

En un intento por determinar la vía biosintética del GHB, Roth y Giarman38 demostraron que el [3H]GABA es convertido a [3H]GHB. En esta reacción existe un paso intermedio, el GABA es convertido a semialdehído succínico a través de la enzima GABA-aminotransferasa. En este sentido, se ha observado que la administración de inhibidores de la enzima GABA-aminotransferasa disminuye los valores de GHB en el cerebro39. El semialdehído succínico es principalmente oxidado a succinato por medio de la enzima mitocondrial semialdehído succínico deshidrogenasa40. El succinato entraría dentro del ciclo de Krebs en el tejido cerebral16. Sin embargo, el semialdehído succínico también puede ser reducido a GHB en el cerebro. Numerosas enzimas oxido-reductasas que catalizan esta reacción han sido identificadas como aldehído reductasas. Debido al bajo nivel de actividad de las enzimas semialdehído succínico reductasa, se ha cuestionado si la reducción de semialdehído succínico a GHB tiene algún significado in vivo. A pesar de ello, dada la alta especificidad de las enzimas purificadas por su sustrato puede postularse que esta vía reductiva es importante in vivo40.

Estas enzimas han sido aisladas en el cerebro de la rata, del cerdo41, de la oveja40 y del hombre42. Sin embargo, se han observado diferencias biológicas entre distintas especies. Así, en la rata esta enzima es monomérica con un Mr comprendido entre 43.000 y 45.000. Igualmente, la enzima aislada del cerebro de la oveja es una proteína monomérica con un Mr de 28.00040. En cambio, en el hombre y en el cerdo es una proteína dimérica con un Mr comprendido entre 82.000 y 110.00041,42.

Estudios farmacológicos han puesto de manifiesto que la administración de algunos compuestos antiepilépticos como el valproato, etosuccimida y los barbitúricos, así como de ácidos grasos, inhiben la enzima semialdehído succínico reductasa con KM elevada41. Cuando estos compuestos son administrados in vivo producen un aumento en los valores de GHB, lo que parece indicar que la enzima semialdehído succínico reductasa con elevada KM no está implicada en la síntesis de GHB in vivo43. Dado que se ha descrito una interconversión entre GHB y semialdehído succínico, posiblemente esta enzima pueda estar implicada en la degradación del GHB.

El papel de la enzima semialdehído succínico reductasa con menor KM ha sido caracterizado mediante la inhibición selectiva de esta enzima en preparaciones de tejido cerebral y bajo condiciones fisiológicas. En ese sentido, se ha constatado que la biotransformación de [3H]GABA a [3H]GHB es reducida cuando la actividad de la enzima es inhibida44, lo que parece indicar que está implicada en la biosíntesis de GHB in vivo.

La distribución celular de esta enzima continúa siendo confusa. Por un lado, se ha observado que está localizada en el citosol. Sin embargo, otros autores han postulado que la actividad de la enzima semialdehído succínico reductasa está presente en las mitocondrias. Así, el GHB sintetizado en la mitocondrias sería transportado al citosol, antes de ser liberado como neurotransmisor45. En cambio, estudios inmunocitoquímicos realizados con anticuerpos policlonales frente a la enzima semialdehído succínico reductasa han puesto de manifiesto que esta enzima está sólo presente en el citoplasma neuronal, así como en pequeñas cantidades en la fracción sinaptosomal46. Desde un punto de vista neuroanatómico, utilizando técnicas inmunohistoquímicas, se ha observado que la enzima semialdehído succínico reductasa se encuentra ampliamente distribuida en el SNC, particularmente en el cerebelo, hipotálamo y colículos42,44.

Aunque la distribución de esta enzima es similar a la de GHB, no existe correlación entre su localización y la de GABA en el SNC47. Asimismo, la localización del GHB durante el desarrollo ontogenético es casi totalmente diferente a la de GABA48. Por otro lado, se ha constatado la presencia de GHB en tejido periférico, principalmente en el corazón, el riñón y el hígado, donde las concentraciones de GHB son superiores a las de GABA21, lo que parece indicar la existencia de una potencial fuente extraneuronal para la síntesis de GHB, independiente de la de GABA.

En suma, todos estos datos parecen indicar que el GHB no es exclusivamente un derivado del neurotransmisor GABA, por lo que debe existir otra vía alternativa para la síntesis de este compuesto. Así, se ha planteado que también puede producirse GHB a través de la reducción de 14-butanediol por medio de la acción de la enzima alcohol-deshidrogenasa insensible a pirazol49. Igualmente, se ha observado que las concentraciones cerebrales de GHB pueden aumentar tras la administración periférica de gamma-butirolactona; posiblemente, este compuesto, que es utilizado frecuentemente como precursor del GHB en estudios farmacológicos, se transforme periféricamente a GHB, puesto que no se ha descrito actividad lactonasa en células del SNC16. El GHB atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y, de este modo, puede incrementar las concentraciones centrales de este compuesto.

Liberación y transporte del GHB

Una vez que el GHB es sintetizado se almacena en las vesículas sinápticas. Aunque un proceso de liberación controlada constituye un criterio importante para considerar al GHB como neurotransmisor, este mecanismo no ha sido suficientemente evaluado. Estudios realizados con GHB marcado radiactivamente han puesto de manifiesto la existencia de un mecanismo de liberación evocado por despolarización y dependiente del Ca2+16. Esta despolarización puede ser evocada por K+, disminuida en un medio libre de Ca2+, pero rico en Mg2+ y EGAT, y casi completamente eliminada tras la administración de verapamilo, un antagonista de los canales de calcio, o con tetrodoxina, un veneno que bloquea potente y selectivamente los canales de sodio. La administración de veratridina induce una fuerte liberación de GHB mediada por un proceso de despolarización celular. Igualmente, en trabajos realizados con células del tipo NCS20 diferenciadas con dibutiril adenosina 3',5'-monofosfato cíclico se ha observado una liberación de GHB evocada por K+ y dependiente de Ca2+, estando ausente este proceso en células no diferenciadas. La cantidad de GHB acumulado en estas células desempeña un papel importante en la intensidad de la liberación evocada por potasio50.

La liberación de GHB depende de la región examinada. Así, se ha observado que tras la administración de veratridina tiene lugar una intensa liberación del GHB en el hipocampo, estriado y corteza frontoparietal, siendo entre un 70 y un 80% menor en el puente-bulbo o cerebelo, lo que parece indicar que existe una distribución heterogénea de la liberación dependiente de calcio en distintas regiones del sistema nervioso, postulándose que en la parte rostral del encéfalo tiene lugar una liberación del GHB a través de un proceso de exocitosis, siendo insignificante en la parte más caudal. En esta última región posiblemente el GHB se comporte únicamente como un intermediario metabólico con un limitado papel funcional16.

Una vez el GHB alcanza el espacio sináptico, pueden tener lugar dos procesos diferentes. Por un lado, puede unirse principalmente a sus lugares de reconocimiento específicos o unirse a un sistema de transporte específico, cuya función principal es retirar el GHB del espacio sináptico45. La existencia de un sistema de recaptación ha sido demostrado en preparaciones de fracción sinaptosomal "cruda", de vesículas de membrana aislada19 y en cultivos de células diferenciadas50. La determinación de las constantes cinéticas ha revelado la existencia de dos sistemas de recaptación, uno con alta y otro con baja afinidad. La acumulación de GHB marcado radiactivamente en vesículas sinápticas de rata es lineal, sugiriendo que únicamente el ion Na2+ es necesario para la recaptación. La administración de sodio o de potasio estimula el transporte en el sistema de baja afinidad. Asimismo, este sistema de transporte puede ser estimulado por la administración de piridoxal-fosfato51.

La administración de venenos metabólicos o de sustancias análogas estructuralmente al GHB, en particular el GABA o el THCA, inhibe este sistema de recaptación16. La expresión de este sistema de transporte en cultivos celulares es mucho mayor en células no diferenciadas que en células tratadas con dibutiril-adenosina 3',5'-monofosfato cíclico. La reducción de la cantidad de GHB transportado en células diferenciadas puede ser debida a la formación de sinapsis que estabiliza sólo las moléculas transportadoras dentro de la hendidura sináptica; alternativamente, el sistema de transporte puede ser desensibilizado después mediante un mecanismo de fosforilización dependiente del adenosín monofosfato cíclico (AMPc)50.

La determinación de la velocidad de recaptación ha revelado que es máxima en el estriado y el hipocampo, correlacionando con las concentraciones cerebrales de GHB16.

Receptores para el GHB

La presencia de receptores específicos para el GHB en el sistema nervioso ha sido identificada mediante la utilización de GHB marcado radiactivamente, observándose que el [3H]GHB se une a fracciones de membrana de un modo saturable y reversible18. La especifidad de los lugares de unión ha sido evidenciada mediante estudios de competición. Así, la unión de [3H]GHB sólo ha sido desplazada tras la administración de GHB y compuestos análogos estructuralmente, pero no por el GABA, baclofeno, muscimol, isoguacina, bicuculina, dopamina, naloxona o por fármacos antiepilépticos. La unión ligando-receptor alcanza el equilibrio a los 15-20 minutos de la administración de GHB, en un medio tamponado. La unión máxima tiene lugar con un pH de 5,5, pero normalmente se realiza con un pH más fisiológico de 6,5 o 7. La presencia o ausencia de iones específicos en el medio de incubación parece que no afecta a la capacidad de unión, pero algunos aniones pueden inhibir la unión de GHB a sus receptores52.

Mediante la realización del análisis de Scatchard o de análisis de regresión no lineal, a partir de los datos obtenidos de la unión específica del GHB, se ha constatado la presencia de dos lugares de unión para el GHB diferentes en el sistema nervioso19,53: uno de alta afinidad, con una Kd comprendida entre 30 y 580 nM y un Bmax con un rango que oscila entre 0,5 a 1,8 pmol/mg de proteína, y otro lugar de baja afinidad, con una Kd de 2,3-16 mM y un Bmax comprendido entre 11 y 46 pmol/mg de proteína. Realizando lavados de membrana con pequeñas cantidades de detergente se modifican los parámetros cinéticos de estos lugares de unión para el GHB, determinándose un único lugar de unión para este compuesto con una Kd aproximada de 1-8 mM.

Estos dos lugares específicos de unión para el GHB que no poseen afinidad por el GABA son selectivamente inhibidos por la administración de NCS382, un antagonista de los lugares de unión para el GHB16,54, presentando un Ki de 30,9-64 nM y un Ki de 5,28 M para los sitios de alta y baja afinidad, respectivamente14, lo que parece indicar que estos lugares de reconocimiento podrían constituir dos receptores diferentes para el GHB.

En el SNC, la distribución de los receptores para el GHB es exclusivamente neuronal, constatándose mediante la utilización de cultivos celulares que las células gliales carecen de estos lugares de reconocimiento16. Estudios realizados con preparaciones de tejido cerebral han puesto de manifiesto que a nivel subcelular los lugares de unión para el GHB se localizan con alta densidad en las terminales nerviosas y con una densidad 10 veces menor en el núcleo y en las mitocondrias55.

La utilización de técnicas de autorradiografía ha aportado bastante información sobre la distribución de los receptores para el GHB dentro del SNC. Los resultados indican que estos receptores se encuentran localizados en algunas regiones cerebrales56. Así, el GHB se halla densamente distribuido en la corteza cerebral. Aunque no se han identificado las capas celulares que contienen cantidades elevadas de receptores para el GHB, se ha postulado que principalmente se localiza en las células piramidales de la corteza. Así, el [3H]GHB se distribuye en dos capas en la parte anterior de la corteza frontal y en tres capas en la parte posterior de la corteza frontal, temporal y del parietal. Asimismo, este receptor se halla distribuido en dos capas en la parte posterior de la corteza cingulada localizándose en una sola capa en la corteza entorrinal y la corteza piriforme. En el hipocampo se ha observado la presencia de receptores para el GHB en el septum y en la capas CA1, CA2 y CA3, posiblemente en las neuronas piramidales56. En este contexto, la utilización de técnicas de autorradiografía en combinación con lesiones neuroanatómicas de la vía septohipocámpica ha puesto de manifiesto que aproximadamente la mitad de los receptores para el GHB están situados en las neuronas intrínsecas a estas estructuras57. En el tálamo, la distribución de los receptores de alta afinidad para el GHB es muy heterogénea. La región más intensamente marcada con [3H]GHB es el núcleo posterolateral, observándose un número menor de estos receptores en el núcleo ventrolateral, centromedial, interanteromedial, núcleo geniculado, reuniens, mediodorsal, intralaminar y reticular talámico. La sustancia negra y el estriado contienen elevadas cantidades de receptores para el GHB56. La determinación de los lugares de alta afinidad para el GHB en el estriado se ha llevado a cabo mediante la utilización de autorradiografía cuantitativa en combinación con lesiones anatómicas y neurotóxicas con 6-hidroxidopamina de la vía nigroestriatal. Con esta denervación no se produce una disminución de los lugares de unión para el [3H]GHB en el estriado, pero en esta estructura las lesiones poducidas con ácido caínico induce entre un 45 y un 50% de disminución en esos lugares de unión, lo que parece indicar que aproximadamente la mitad de la población de receptores para el GHB localizadas en el caudado/putamen están ubicados en las neuronas intrínsecas a esta estructura.

Sin embargo, esta distribución de los receptores para el GHB no está presente desde el nacimiento. Así, en ratas, la unión de [3H]GHB no ha sido observada hasta el día 17 del período posnatal. El primer lugar de aparición es en el hipocampo, posteriormente pueden observarse en la corteza prefrontal. Entre los días 18 y 28 tiene lugar un aumento rápido de estos lugares de unión en la corteza y el hipocampo, alcanzando el 50% de los valores de [3H]GHB detectados en animales adultos. Estos lugares de unión no se han observado hasta el día 28 en el tálamo medial. Sin embargo, en el núcleo talámico ventroposterolateral alcanza el 50% de los valores adultos. En este período también existen diferencias en la densidad de estos receptores localizadas en la corteza cerebral. Así, es mayor en la corteza parietal que en la frontal, temporal u occipital. Entre los días 40 y 70 el patrón de unión del [3H]GHB es equivalente al observado en animales adultos17.

Se ha evidenciado que en el hipocampo y en la corteza prefrontal el GHB induce una modificación del contenido de guanosín monofosfato cíclico (GMPc) en función de la dosis administrada54. El óxido nítrico (NO) es el principal activador de la enzima guanilciclasa soluble, responsable de la conversión de guanosín trifosfato (GTP) a GMPc, lo que podría sugerir que el GHB modula la síntesis de NO. En trabajos realizados ex vivo se ha encontrado que la administración de GHB produce una inhibición de la enzima constitutiva óxido nítrico sintasa neuronal (NOSn). Esta enzima es dependiente de calcio/calmodulina y su actividad está regulada por las concentraciones intracelulares de calcio58. La disminución intracelular de calcio inactiva la enzima, resultando en una disminución en la síntesis de NO. La activación de la enzima constitutiva NOSn está mediada por el flujo de calcio a través del receptor NMDA, facilitado por la activación de los receptores no NMDA. En este sentido, estudios electrofisiológicos han establecido que el GHB reduce la amplitud de los potenciales postsinápticos excitatorios mediados por la activación de los receptores NMDA y AMPA/cainato59, siendo bloqueado este efecto tras la administración de NCS-382, lo que parece indicar que esta acción inhibitoria está mediada por la activación de los receptores GHB. Sin embargo, se ha sugerido que posiblemente los receptores para el GHB regulen directamente la activación de la enzima NOSn, a través de una modulación en el flujo de calcio celular54.

El efecto del GHB en la liberación basal de GABA y la evocada por potasio de GABA y glutamato60 no ha sido aclarado. Así, estudios in vivo han puesto de manifiesto que la administración de GHB reduce la liberación basal de GABA y evocada de GABA y de glutamato. Igualmente, con estudios electrofisiológicos, se ha observado que paralelamente al efecto depresor en los potenciales postsinápticos excitatorios mediados por los receptores AMPA tras la administración de GHB tiene lugar un aumento en la facilitación del pulso apareado en células piramidales hipocámpicas. Estos efectos inducidos por la administración de GHB pueden ser antagonizados por NCS-38261, lo que sugiere que el receptor GHB puede localizarse a nivel presináptico en estas estructuras, modulando la liberación de GABA y de glutamato59. Sin embargo, en estudios in vitro la administración de NCS-382 no sólo no antagoniza la disminución de los potenciales postsinápticos excitatorios inducidos por la administración de GHB, sino que los potencia. Esta acción del NCS-382 también se ha observado cuando el baclofeno se ha utilizado en lugar del GHB60. Una posible explicación para las diferencias farmacológicas observadas tras la administración de NCS-382 y de los efectos del GHB entre los experimentos electrofisiológicos in vitro y los estudios bioquímicos in vivo puede estar relacionada con el hecho de que los receptores GHB situados en neuronas talamocorticales y en el hipocampo no puedan ser estimulados in vitro. Dado que se ha postulado que el GHB posee una débil afinidad por los receptores GABAB, podría sugerirse que bajo estas condiciones experimentales la administración de GHB sólo activaría los receptores GABAB en el tálamo y en el hipocampo. Estudios de unión han constatado que el NCS-382 no tiene afinidad por los receptores GABAB, lo que explicaría las diferencias farmacológicas en los estudios in vitro e in vivo. Barnejee y Snead61 proponen una explicación alternativa, postulando que el GHB se une a nivel presináptico a un macrocomplejo receptor GHB/GABAB, cuya función es modulada por una proteína G. Sin embargo, son necesarios más estudios dirigidos a aclarar esta última hipótesis.

Degradación del GHB

Estudios realizados con isótopos radiactivos han puesto de manifiesto que el GHB es transformado a semialdehído de ácido succínico (SSA)62. Asimismo, se han evaluado los intermediarios del ciclo del ácido cítrico en tejidos de animales administrando [14C]GHB, observándose que el esqueleto de carbono del GHB entra en el ciclo de ácido cítrico como succinato más que como acetil-CoA63, lo que parece indicar que el GHB es metabolizado a través de la vía de la beta-oxidación. Se han descrito dos enzimas, una citosólica y otra mitocondrial, implicadas en la catabolización del GHB45, postulándose que ambas desempeñan un papel diferente a lo largo del desarrollo. Así, la enzima citosólica, llamada GHB deshidrogenasa, es la principal enzima involucrada en la degradación del GHB en el feto y en el animal joven. La segunda enzima, denominada GHB-quetoácido transhidrogenasa, está implicada principalmente en la metabolización del GHB en el animal adulto64. Mediante la determinación de la vida media del GHB en el cerebro se ha constatado que estas dos enzimas (la citosólica y la mitocondrial) actúan combinadamente para inducir la metabolización del GHB.

Por otra parte, dada la coexistencia en el cerebro de GHB y ácido transhidroxicrotonato (T-HCA), se ha sugerido otra posible ruta en la degradación del GHB47. El THCA comparte algunas de las funciones del GHB en el cerebro y tiene una alta afinidad por los lugares de unión para el GHB65. Estudios realizados in vitro han evidenciado que el T-HCA puede ser un sustrato de la enzima GHB deshidrogenasa y posiblemente sea transformado a aminocrotonato por medio de la enzima GABA-T16.

Igualmente, las alteraciones en la metabolización del GHB puede producir diversas enfermedades. Así, la aciduria 4-hidroxibutírica es una enfermedad genética producida por una acumulación anormal de GHB y de semialdehído succínico, inducida por un defecto en la enzima cerebral semialdehído succínico deshidrogenasa. En condiciones normales, el semialdehído succínico es metabolizado principalmente a succinato. Sin embargo, en la aciduria 4-hidroxibutírica, una cantidad inusual de semialdehído succínico es transformada en GHB45. Los síntomas incluyen retraso mental ligero o moderado, ataxia, convulsiones y problemas del lenguaje66,67, aunque también se han descrito síntomas neurológicos graves, principalmente neuropatía periférica, daño en la retina y signos extrapiramidales68. En un intento por disminuir las concentraciones cerebrales de GHB se ha administrado gamma-vinil-GABA, un inhibidor de la enzima GABA aminotransferasa con propiedades antiepilépticas. Aunque este compuesto disminuye las concentraciones urinarias de GHB, apenas produce modificaciones en el curso de la enfermedad, por lo que resultan necesarios estudios dirigidos a buscar fármacos inhibidores más específicos de la enzima GABA-T.

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