La bronquiolitis, causada por virus como el virus respiratorio sincitial (VRS) y el rinovirus, es la principal causa de infecciones de las vías respiratorias bajas en los lactantes1-4. La bronquiolitis provoca una importante morbilidad en los lactantes, con unas 120.000 hospitalizaciones anuales en Estados Unidos entre los niños menores de un año de edad2,3. Está bien demostrado que los niños con situaciones como prematuridad, neumopatía crónica y cardiopatía congénita corren mayor riesgo de hospitalización por bronquiolitis5. Los factores de riesgo implicados en el desarrollo de bronquiolitis grave son la corta edad, el nacimiento al principio de la estación del VRS, el sexo masculino, la carencia de lactancia materna y la exposición pasiva al humo6-9. Sin embargo, el 50% de las hospitalizaciones por bronquiolitis afecta a neonatos a término o casi a término, por lo demás sanos, entre los que son escasos los factores de riesgo de bronquiolitis demostrados5.
Los virus como el VRS infectan a la mayoría de los niños durante la lactancia, aunque sólo el 20-30% desarrolla bronquiolitis y sólo cerca del 3% resulta hospitali-2,5,10. Los lactantes que desarrollan una bronquiolitis grave muestran mayor riesgo de sibilancias recurrentes, asma, o ambas circunstancias, más adelantada la vi-11-15. No está claro si la predisposición al desarrollo del asma es un factor de riesgo de desarrollo de bronquiolitis o si la infección viral interviene en el principio del asma11,16-19. Numerosos estudios, típicamente con pequeño tamaño de la muestra, han buscado la asociación entre asma en un familiar de primer grado y bronquiolitis grave al inicio de la vida11-13,20-24. Sin embargo, la mayoría no encontró asociación. El tabaquismo materno durante el embarazo y/u otra exposición al humo de tabaco ambiental (HTA) se ha asociado con la gravedad de la bronquiolitis6,7,25-30. Sin embargo, no se han realizado grandes estudios poblacionales que examinen la interacción de los factores, como el tabaquismo materno durante el embarazo y el asma materna, sobre el desarrollo de bronquiolitis en neonatos sanos a término sin los factores de confusión de enfermedad cardíaca o pulmonar previa. Los objetivos de este estudio fueron estimar la asociación del asma y el tabaquismo materno durante el embarazo con una bronquiolitis clínicamente significativa en una gran población de neonatos a término, por lo demás sanos, del programa Medicaid de Tennessee entre 1995 y 2003. Supusimos que el tabaquismo materno durante el embarazo y el asma materna se asocian con la incidencia y la gravedad de la bronquiolitis durante la lactancia, independientemente de la enfermedad pulmonar o cardíaca preexistente.
PACIENTES Y MÉTODOSRealizamos un estudio poblacional retrospectivo de una cohorte de más de 100.000 mujeres y lactantes incluidos en el Tennessee Medicaid Program entre 1995 y 2003. El Tennessee Medicaid Program sustituyó al programa federal de Medicaid en 1994 como programa estatal de asistencia sanitaria gestionada que cubre a los individuos elegibles para Medicaid y a los no asegurados31. Cerca del 50% de los lactantes nacidos en Tennessee son hijos de mujeres incluidos en el Tennessee Medicaid Program. Los hijos de mujeres de raza negra o blanca, de 1544 años de edad e incluidas sostenidamente en el programa Tennessee Medicaid, fueron elegibles para la inclusión en el estudio. Los hijos de madre de otra raza no fueron suficientes para ser estudiados, por lo que se excluyó al 2,13% de los lactantes por lo demás elegibles. También se excluyó a los hijos de mujeres con historia tabáquica desconocida (0,2%). Definimos la inclusión sostenida como la comprendida entre el año anterior al embarazo (fecha de la última regla en los 365 días) y la de la fecha de parto sin más de 45 días sin inclusión. Para superar la posible confusión asociada con la enfermedad cardíaca o pulmonar preexistente, sólo incluimos a los neonatos sanos nacidos a las 37 o más semanas de edad gestacional estimada (EGE) con un peso al nacimiento µ 2.500 gramos. Los Comités de Ética de la Vanderbilt University y del Tennessee Department of Health aprobaron el protocolo.
Obtuvimos los datos del estudio mediante la aplicación de métodos descritos previamente al cruce de los archivos de datos administrativos de Medicaid de Tennessee y los registros vitales del estado de Tennessee32,33. Los archivos analizados no contuvieron identificadores personales y los resultados del estudio se notifican en conjunto, sin que puedan ser relacionados con los individuos. Determinamos la EGE en semanas por la fecha de la última regla del certificado de nacimiento (91,7%), o la calculamos a partir de la mediana del período gestacional en semanas según la raza, el peso al nacer y el año de nacimiento del neo-nato (8,22%) o asignamos la fecha de la última regla como 270 días antes del nacimiento34,35 (0,04%). Se excluyó a los lactantes con cualquiera de las siguientes situaciones durante los tres primeros meses de vida: código de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9.ª revisión (CIE-9) o de la Terminología Actual de Procedimientos indicador de cardiopatía congénita o cirugía de cardiopatía congénita respectivamente, un código CIE-9 indicador de neumopatía crónica o de anomalía congénita de las vías respiratorias altas, el esófago o ambos puntos, o de la recepción de una o más dosis de profilaxis del VRS (palivizumab o inmunoglobulina al VRS).
Durante el período de selección previo al parto identificamos, aplicando un método validado con anterioridad35, el asma materna mediante las visitas de salud y las peticiones de farmacia. Las mujeres con un código CIE-9 493 (asma) en cualquiera de los nueve campos diagnósticos para pacientes ingresados, otra asistencia hospitalaria (observación durante 23 horas) o visita ambulatoria al médico fueron consideradas como afectas de asma. Además, las mujeres con dos prescripciones de cualquier agonista beta de corta duración o una sola prescripción de cualquier otra medicación para el asma (agonista beta de acción prolongada, corticoides inhalados, agentes modificadores de los leucotrienos) fueron consideradas afectas de asma. Las características demográficas identificadas en los archivos de inclusión en Tennessee Medicaid fueron: autonotificación materna de la raza (negra, blanca) y la región de residencia (urbana, suburbana, rural). El número de mujeres de raza distinta a la negra o la blanca fue demasiado pequeño para su estudio. Las variables demográficas determinadas a partir del certificado de nacimiento del neo-nato fueron: autonotificación de tabaquismo materno durante el embarazo, edad materna al parto, grado de escolarización materna, estado civil (soltera, casada), hermanos (ninguno, uno, dos o más) y sexo del neonato. Determinamos las visitas de asistencia sanitaria del lactante por bronquiolitis durante un año utilizando los códigos CIE-9 de bronquiolitis (466.1), neumonía por VRS (480.1) o ambos. Para determinar la gravedad de la bronquiolitis aplicamos una jerarquía: los lactantes hospitalizados fueron clasificados en el grupo de hospitalización, los lactantes con visita al servicio de urgencias (SU) no hospitalizados fueron clasificados en el grupo SU, los lactantes con visitas únicamente a la consulta fueron clasificados en el grupo de consulta y los lactantes sin visitas de asistencia sanitaria por bronquiolitis fueron clasificados en el grupo sin visita. También determinamos el riesgo de estancia hospitalaria prolongada, definido por una estancia de > 3 días, según los informes anteriores de que la mediana de la estancia por bronquiolitis en los niños estadounidenses es de 3 días2.
Las principales variables de predicción fueron la historia de asma materna y el tabaquismo materno durante el embarazo. La estadística descriptiva de las variables categóricas se expresó como proporciones y la de las variables continuas como media y desviación estándar o mediana y rangos intercuartil para las variables sin distribución normal. Todos los lactantes de la cohorte de estudio fueron seguidos hasta el año de edad, hasta que estuvieron más de 21 días sin inclusión en Tennessee Medicaid, o hasta la muerte. Para justificar la edad en el momento del diagnóstico utilizamos análisis de supervivencia en los que la edad fue la variable dependiente. Utilizamos las curvas de Kaplan-Meier para estimar la incidencia acumulativa de una visita de asistencia sanitaria por bronquiolitis (en la consulta, el SU, observación durante 23 horas y/u hospitalización). Comparamos la incidencia acumulativa de la bronquiolitis clínicamente significativa por estado de asma y tabaquismo materno mediante la prueba bilateral de log-rank36. Incluimos las variables en el modelo según su importancia clínica y la asociación con el asma materna, el tabaquismo materno y la bronquiolitis, y fueron: estado del tabaquismo materno durante el embarazo y del asma materna, región de residencia, edad materna, grado de escolarización materna, raza/etnia materna, otros hermanos vivos, peso al nacer del lactante y sexo5,37. Evaluamos la interacción entre asma materna y tabaquismo materno mediante la inclusión de un producto cruzado en el modelo. Mediante el modelo de regresión logística multinómico, estimamos el riesgo de tener una visita a la consulta, al servicio de urgencias o una hospitalización (incluyendo la observación durante 23 horas) comparado con ninguna por estado de asma y tabaquismo materno. Estimamos la incidencia poblacional acumulativa de hospitalización prolongada (> 3 días) por bronquiolitis utilizando el análisis de supervivencia y obtuvimos el riesgo relativo de hospitalización prolongada utilizando la regresión de riesgos proporcionales de Cox. Confirmamos que la suposición de riesgos proporcionales era razonable para nuestros datos utilizando gráficos log-log. Para el análisis de los datos se utilizó el paquete informático R versión 2.11 (www.r-project.org), SAS versión 8.2 (SAS Institutes; Cary, NC) y Stata versión 8.2. Utilizamos un valor de significación bilateral del 5% para todas las inferencias estadísticas.
RESULTADOSEl estudio incluyó a 101.245 dúos madre-hijo; el 42% de las madres era afroestadounidense (tabla 1). La mediana de edad de las mujeres al parto fue de 22 años, y el 65% de las mujeres eran solteras. El 42% de las mujeres tenía una escolarización inferior a la enseñanza secundaria. Las mujeres vivían en las regiones urbanas (44%), suburbanas (23%) y rurales (33%) del estado. Cerca del 7% de las mujeres cumplía los criterios de asma durante el período inicial anterior al parto y el 28% de las mujeres informó de fumar durante el embarazo. La mayoría de las mujeres no fumaba ni tenía asma (67,9%), mientras que el 25,3% de las mujeres fumó durante el embarazo pero no tenía asma, el 4,4% de las mujeres tenía asma y no fumaba y el 2,5% de las mujeres fumó durante el embarazo y tenía un diagnóstico de asma. Entre los lactantes, el 51% fueron varones, la mediana de la EGE fue de 39,6 semanas y la mediana de peso al nacimiento fue de 3.289 gramos (tabla 1). Cerca del 29% de los lactantes no tenía hermanos vivos, el 37% tenía uno y el 34% dos o más hermanos.
TABLA 1. Características maternas y neonatales de una cohorte de neonatos a término, por lo demás sanos, incluidos en Tennessee Medicaid, 1995-2003, por tabaquismo materno y asma materna
En conjunto, el 20% de los lactantes tuvo al menos una visita por bronquiolitis (visita a la consulta, visita al SU y/u hospitalización por bronquiolitis). Hubo diferencias de frecuencia de diagnóstico de bronquiolitis durante la lactancia por estado de asma y tabaquismo materno. Las proporciones de lactantes con diagnóstico de bronquiolitis en el primer año de vida fueron del 18% en los niños sin asma ni tabaquismo materno, el 24% en los niños sólo con asma materna, el 24% en los niños con sólo tabaquismo materno y 30% en los niños con asma y tabaquismo materno. Las diferencias de la incidencia no ajustada de bronquiolitis se muestran mediante curvas de Kaplan-Meier (figura 1). Los lactantes con ambos factores de riesgo mostraron el máximo riesgo de visita a asistencia sanitaria por bronquiolitis (razón de riesgo [RR] 1,47 IC del 95% 1,36-1,59), ajustada respecto a la región de residencia en el estado, la edad materna, el grado de escolarización materna, la raza materna, otros hermanos vivos, el peso al nacimiento y el sexo del lactante, seguido por los lactantes sólo con asma materna (RR ajustada 1,39 IC del 95% 1,30-1,48) y con tabaquismo materno únicamente (RR ajustada 1,14 IC del 95% 1,10-1,18), comparado con los lactantes sin ninguno de los factores de riesgo (tabla 2).
Fig. 1. Incidencia acumulativa de bronquiolitis clínicamente significativa en los neonatos a término, por lo demás sanos incluidos en Tennessee Medicaid, 1995-2003.
TABLA 2. Riesgo de tener un diagnóstico de bronquiolitis en los neonatos a término por lo demás sanos incluidos en Tennessee Medicaid, 1995-2003
La tabla 3 muestra los riesgos de las visitas a la consulta, las visitas al SU o las hospitalizaciones por bronquiolitis entre los lactantes cuyas madres fumaron o no durante el embarazo o tenían asma. Los hijos de madre que fumó y tuvo asma tuvieron más probabilidades de realizar visitas al SU por bronquiolitis que los lactantes sin ninguno de estos factores de riesgo (OR ajustada 2,18, IC del 95% 1,87-2,54). Los lactantes cuya madre tuvo sólo uno de estos factores de riesgo mostraron un riesgo menor, pero significativamente elevado de visitas a la consulta, hospitalizaciones o ambos episodios. El asma materna fue el más importante de estos dos factores de riesgo y se asoció con una OR de 1,20 y 1,74 para las visitas a la consulta y las hospitalizaciones, respectiasma y tabaquismo materno. La mediana de la duración de la estancia en nuestro estudio fue de 3 días. En conjunto, el 2,26% de los más de 100.000 lactantes de la cohorte tuvo una estancia hospitalaria superior a los 3 días. La figura 2 muestra que los lactantes con uno o ambos factores de riesgo tuvo mayor riesgo de estancia hospitalaria superior a 3 días por bronquiolitis que los lactantes sin ninguno de los factores de riesgo. Comparados con los lactantes sin asma o tabaquismo materno, los lactantes con asma materna mostraron el máximo riesgo de tener una hospitalización de más de 3 días (RR 1,52, IC 95% 1,26-1,82), seguidos de los lactantes con asma y tabaquismo materno (RR 1,38, 1,12-1,71) y sólo tabaquismo materno (RR 1,19, 1,08-1,31), tabla 4. Las diferencias de la tendencia de las razones de riesgo de la tendencia en las incidencias acumulativas fueron debidas al ajuste de la covariante (datos no ofrecidos).
TABLA 3. Odds ratiosde encuentros de visita sanitaria por bronquiolitis por tabaquismo materno durante el embarazo y el estado de asma materno entre los neonatos incluidos en Tennessee, Medicaid, 1995-2003
TABLA 4. Riesgo de tener una hospitalización prolongada por bronquiolitis en neonatos a término, por lo demás sanos incluidos en Tennessee Medicaid, 1995-2003
Fig. 2. Incidencia acumulativa de hospitalización prolongada por bronquiolitis en los neonatos a término, por lo demás sanos incluidos en Tennessee Medicaid, 1995-2003.
DISCUSIÓNEn esta cohorte poblacional de más de 100.000 neo-natos sanos a término hemos determinado que el asma materna, que representa una predisposición a tener hijos que desarrollen asma38, y el tabaquismo materno durante el embarazo son factores independientes de riesgo de desarrollar una bronquiolitis clínicamente significativa en el primer año de vida. En conjunto, el 20% de los lactantes tuvo una visita ambulatoria u hospitalaria por bronquiolitis, lo que concuerda con informes anteriores de la incidencia de bronquiolitis10. El riesgo de bronquiolitis aumentó significativamente en los pacientes con tabaquismo o asma materna, y fue máximo en los pacientes con asma y tabaquismo materno durante el embarazo. El aumento del riesgo en los lactantes con ambos factores de riesgo subraya la importancia clínica de los efectos combinados de estos factores de riesgo sobre el desarrollo de bronquiolitis durante la lactancia.
Es importante señalar que este estudio sólo incluyó a niños a término, no de bajo peso al nacer, y sin cardiopatía o neumopatía previa. También captamos la asistencia ambulatoria y la hospitalaria de la bronquiolitis. Por ello pudimos investigar el impacto de una predisposición familiar al desarrollo del asma y del tabaquismo materno durante el embarazo sobre el espectro de la gravedad de la bronquiolitis en una población de lactantes sin la confusión del pequeño tamaño del pulmón o de una enfermedad pulmonar o cardíaca subyacente.
El asma materna, el tabaquismo materno durante el embarazo, o ambas circunstancias también aumenta el riesgo de bronquiolitis grave en esta población de neo-natos sanos a término. Los lactantes con uno o ambos factores de riesgo tuvieron más probabilidades de realizar una visita al servicio de urgencias o de ser hospitalizados que los lactantes sin ninguno de los factores. La hospitalización, en concreto, es una medida patrón de la bronquiolitis grave utilizada por los científicos durante más de 40 años para realizar los estudios epidemiológicos11-13,21,23,24,39-44. Aunque la mayoría de los lactantes estará infectada por el VRS y el 20-30% desarrollará bronquiolitis, sólo será hospitalizado un pequeño porcentaje de los lactantes infectados5,10. En nuestra cohorte de estudio, los lactantes cuya madre tuvo asma, o tuvo asma y fumó, mostraron el máximo riesgo de ser hospitalizados por bronquiolitis y de tener una hospitalización prolongada por bronquiolitis.
Tener una madre con asma es un factor de riesgo fácilmente identificable para el desarrollo de bronquiolitis. Aclarar la asociación entre una predisposición familiar al desarrollo del asma y la bronquiolitis guiará a los estudios inmunológicos y mecánicos para detectar las distintas respuestas del huésped a la infección viral durante la lactancia y ayudar a definir las poblaciones diana de alto riesgo para los esfuerzos de prevención. Además, los profesionales pueden informar a las familias del mayor riesgo y alentar aún más la importancia de evitar las medidas para disminuir el riesgo de infecciones virales. Respecto a las futuras intervenciones, se está evaluando varias vacunas del VRS que, de ser aprobadas, podrían ser utilizadas para prevenir la enfermedad, especialmente en los niños de alto riesgo.
El tabaquismo materno durante el embarazo es un factor evitable en la morbilidad de la bronquiolitis al que estuvo expuesto más del 25% de nuestra cohorte de estudio. Este estudio se centró sólo en neonatos no de bajo peso al nacer y observó que los lactantes con tabaquismo materno durante el embarazo tienen un mayor riesgo de desarrollar una bronquiolitis clínicamente significativa y de padecer una bronquiolitis más grave independiente de los efectos del bajo peso al nacer45-47. El aumento de la incidencia y la gravedad de la bronquiolitis en los lactantes con tabaquismo materno subraya la importancia de los esfuerzos para prevenir el consumo de tabaco y promover el abandono del tabaquismo de las mujeres embarazadas y en edad fértil.
Este trabajo tiene varias limitaciones. Definimos el asma materna mediante códigos diagnósticos CIE-9 y el empleo de la medicación, y así puede no detectar a las personas con una enfermedad intermitente. Sin embargo, la prevalencia del asma en la cohorte de estudio fue similar a la prevalencia publicada del asma en Tennessee48. Nuestra definición de asma ha demostrado ser específica, y el trabajo previo demuestra que los individuos similarmente definidos tuvieron, en la revisión de historias clínicas, asma clara (62%) o probable35,49,50 (38%). Determinamos una medida de la predisposición genética a desarrollar asma, el asma materna, aunque no pudimos obtener la historia de asma en los demás familiares en primer grado. Por lo tanto, en el grupo de neo-natos sin asma materna probablemente existan individuos con predisposición familiar al desarrollo de asma. Este error de clasificación llevaría a una atenuación de la asociación entre la predisposición familiar al desarrollo de asma y la bronquiolitis. Éste indica, por ejemplo, que el aumento del 74% de las probabilidades de hospitalización por bronquiolitis de los lactantes con asma materna, comparado con los lactantes sin asma o tabaquismo materno, es una diferencia real y, posiblemente, una infravaloración del impacto de la predisposición familiar. También se podría dudar de la exactitud de la valoración del tabaquismo materno a partir de los certificados de nacimiento. No obstante, informes anteriores de nuestro grupo de investigación han demostrado una buena concordancia de los datos del certificado de nacimiento con los datos de la historia clínica51. Además, la historia del tabaquismo materno está determinada antes del nacimiento del lactante y todo error de clasificación podría no distinguir a los lactantes que luego desarrollarán síntomas respiratorios. No tuvimos acceso a la historia tabáquica de otras personas del domicilio de los lactantes, ni pudimos separar la exposición intrauterina al humo de tabaco del tabaquismo materno durante el período posnatal. Por lo tanto, el tabaquismo materno durante el embarazo probablemente es una medida de la exposición pre y posnatal al humo de tabaco ambiental. En este caso, la asociación de HTA y bronquiolitis durante la lactancia será infravalorada por la existencia de clasificaciones erróneas ya que sólo pudimos captar el tabaquismo materno. Identificamos la bronquiolitis mediante datos diagnósticos y los diagnósticos CIE-9 representan los resultados objetivos calificados por el médico en el momento de la enfermedad que no estarían influidos por el sesgo del recuerdo. Utilizamos las visitas al servicio de urgencias como medida de la gravedad de la bronquiolitis y es posible que algunos lactantes que acudieron al servicio de urgencias pudieran haber sido asistidos en consultas ambulatorias. Sin embargo, el mayor riesgo de una visita al servicio de urgencias fue congruente con otras medidas de la gravedad de la bronquiolitis como la hospitalización y la prolongada duración de la estancia. Además, dada la naturaleza retrospectiva de este estudio de cohorte, es posible que los hallazgos del estudio estuvieran influidos por otros factores no medidos y no podemos asegurar por completo que hayamos eliminado todos los sesgos posibles en nuestros análisis estadísticos multivariados. Aunque se puede dudar de la generalizabilidad de nuestros hallazgos a las poblaciones ajenas a Medicaid, la mitad de los lactantes nacidos en Tennessee están incluidos en el programa Medicaid. Por lo tanto, los lactantes de Tennessee Medicaid son muy representativos de la población del estado y constituyen una sustancial proporción de los niños nacidos en otras áreas de Estados Unidos.
CONCLUSIONESEn una cohorte poblacional de más de 100.000 lactantes sanos, sin bajo peso al nacer, el asma y el tabaquismo materno durante el embarazo se asociaron con un aumento de la incidencia y la gravedad de la bronquiolitis durante la lactancia. Los hallazgos del estudio señalan que la predisposición familiar al desarrollo del asma y el tabaquismo materno durante el embarazo son factores independientes de riesgo de desarrollar la principal causa de infecciones de las vías respiratorias bajas durante la lactancia. Como los virus como el VRS son ubicuos, la asociación entre bronquiolitis grave y asma materna indica que factores genéticos/del huésped influyen sobre la respuesta del lactante a la infección viral y confieren un mayor riesgo de infecciones virales de las vías respiratorias bajas. El trabajo para conocer las diferencias de la respuesta inmune a las infecciones virales aumentará nuestro conocimiento de la etiología del aumento de la enfermedad padecido por los niños con asma materna17,52-54. Además, los hallazgos del estudio apoyan a las futuras investigaciones dirigidas a disminuir la gravedad de la bronquiolitis en las poblaciones de alto riesgo, al dirigirse a los lactantes cuyas madres fumaron durante el embarazo y/o tienen una predisposición familiar al desarrollo de asma.
AGRADECIMIENTOSEste estudio fue financiado parcialmente por becas de investigación de UO1 HL 72471, MO1 RR00095, KO8 AI01582, Agency for Healthcare Research and Quality, Centers for Education and Research beca #U18-HS10384, GRECC Department of Veterans Affaire, the National Center for Research Resources, K12 RR17697 y la Thrasher Research Fund.
Estamos en deuda con el Tennessee Bureau of TennCare del Department of Finance and Administration, y con el Tennessee Department of Health, Office of Policy, Planning & Assessment, por el suministro de los datos.
Correspondencia: Tina V. Hartert, MD, MPH, Division of Allergy, Pulmonary and Critical Care Medicine, Center for Health Services Research, 6107 MCE, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN 37232-8300, Estados Unidos.
Correo electrónico: tina.hartert@vanderbilt.edu