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Se observan depósitos patológicos de captación de la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-FDG en la pared arterial de la aorta torácica (flecha continua) y abdominal (flecha discontinua), así como en la parrilla costal izquierda (punta de flecha) en relación con fracturas costales postraumáticas referidas por la paciente. Los datos de laboratorio demostraron una elevación de la proteína C reactiva (31,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/l). El diagnóstico definitivo fue de arteritis de células gigantes, iniciándose tratamiento con corticoides, con buena evolución clínica en el seguimiento clínico-radiológico.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Francisco Javier García-Gómez, Irene Acevedo-Báñez, Rubén Martínez-Castillo, Manuel García-Gutiérrez, Juan Luis Tirado-Hospital, Isabel Borrego-Dorado" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Francisco Javier" "apellidos" => "García-Gómez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Irene" "apellidos" => "Acevedo-Báñez" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Rubén" "apellidos" => "Martínez-Castillo" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Manuel" "apellidos" => "García-Gutiérrez" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Juan Luis" "apellidos" => "Tirado-Hospital" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Isabel" "apellidos" => "Borrego-Dorado" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2387020615003654" "doi" => "10.1016/j.medcle.2015.12.050" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020615003654?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775314006691?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000014500000002/v1_201506280049/S0025775314006691/v1_201506280049/es/main.assets" ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>" "titulo" => "Colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y reducción del riesgo vascular. 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La teoría lipídica de la arteriosclerosis ha tenido un refrendo muy potente con un gran número de ensayos clínicos que ha mostrado de modo consistente que la reducción del colesterol total (y del colesterol LDL) se asocia con una reducción del riesgo de enfermedad coronaria, ictus y mortalidad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Los datos más rotundos son, sin duda, los obtenidos en ensayos clínicos con estatinas, tanto en prevención primaria como en prevención secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Adicionalmente, el tratamiento intensivo con estatinas ha mostrado efectos protectores superiores al tratamiento con dosis medias o bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. A pesar del éxito incuestionable de las estatinas, la mayoría de los ensayos muestran una reducción del riesgo relativo en torno al 30%. El otro 70% es lo que se suele denominar «riesgo residual», pero quizá sería más adecuado llamarlo «riesgo persistente».</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque es ilusorio pretender controlar por completo una enfermedad multifactorial como la arteriosclerosis atendiendo a un único factor de riesgo, es razonable plantear que el tratamiento hipolipidemiante todavía ofrece opciones potencialmente protectoras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. En tal sentido, es oportuno recordar que la elevación del colesterol HDL muestra en estudios epidemiológicos una clara asociación con la reducción de complicaciones cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Desgraciadamente la mayoría de los ensayos terapéuticos orientados a la elevación del colesterol ligado a las <span class="elsevierStyleItalic">high density lipoproteins</span> (HDL, «lipoproteıínas de alta densidad») se han saldado con resultados decepcionantes, en particular los ensayos recientes realizados en pacientes ya en tratamiento con estatinas y empleando diversos grupos farmacológicos, como fibratos, niacina o inhibidores de la proteína transferidora de ésteres de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios genéticos recientes han puesto en cuestión el papel etiológico del descenso del colesterol HDL en el desarrollo de la arteriosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Los estudios de «aleatorización mendeliana» ofrecen una oportunidad de evaluar mediante «experimentos naturales» la relevancia de diversas mutaciones que modifican desde el nacimiento diversos factores de riesgo y su repercusión sobre el desarrollo de arteriosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Por ejemplo, estos estudios apoyan la relevancia de la lipoproteína (a) [Lp(a)] pero no de la proteína C reactiva en la etiología de la arteriosclerosis. Estudios similares muestran que alteraciones genéticas que desde el nacimiento modifican los niveles de colesterol HDL no se asocian con un aumento o reducción de las complicaciones cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Estos estudios no desmienten que los niveles de colesterol HDL sean marcadores de riesgo vascular, pero sí cuestionan la relevancia de los mismos en la etiología de la lesión vascular. Por el contrario, los estudios de aleatorización mendeliana sí muestran una clara y coherente relación entre diversos genes que modifican los niveles de colesterol LDL y el desarrollo de arteriosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, y de modo muy notable, genes implicados en la síntesis (HMG-coA reductasa) y absorción (<span class="elsevierStyleItalic">Niemann-Pick C1-Like 1</span> [NPC1L1]) del colesterol, y degradación del receptor LDL (proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 [PCSK9])<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recientes guías europeas y norteamericanas sobre dislipidemias discrepan en diversos aspectos, pero coinciden en señalar el colesterol LDL como diana terapéutica y la prioridad del tratamiento con estatinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>. Por tanto, la cuestión más acuciante que se plantea en si podemos conseguir mayores reducciones de colesterol LDL con otras opciones terapéuticas, y si estas se traducirán en una reducción de las complicaciones cardiovasculares.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos beneficiosos y las limitaciones del tratamiento con estatinas han sido evaluados extensamente. El éxito incuestionable de las estatinas ha desencadenado la reacción paradójica de casi anular el posible valor terapéutico de otros fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> hipolipidemiantes. Pero un aspecto que ha recibido escasa atención es que las estatinas desencadenan la contrarregulación de genes que atenúan su efecto hipolipidemiante. Entre ellos, destacan los genes que regulan las proteínas NP1CL1 y PCSK9 antes mencionados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, y que, a su vez, están epidemiológicamente asociados con cambios en los niveles de colesterol LDL y morbilidad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10–12</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proteína NPC1L1 participa en el transporte intestinal del colesterol, por lo que su regulación al alza disminuye el efecto de las estatinas. NPC1L1 es precisamente la diana de acción de ezetimiba, un inhibidor de la absorción del colesterol. Ezetimiba es un fármaco en general bien tolerado, que solo o asociado a estatinas produce una reducción moderada del colesterol LDL del 15 al 20%. La combinación ezetimiba-simvastatina ha demostrado una reducción de complicaciones cardiovasculares en pacientes con insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> o estenosis aórtica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Sin embargo, el diseño de los estudios mencionados no permtían discernir si existía un componente protector cardiovascular atribuible a ezetimiba sumado al esperable por la estatina. El efecto de la ezetimiba sobre los eventos cardiovasculares, en comparación con placebo, ha sido evaluado en el estudio IMPROVE-IT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> recientemente publicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Los resultados indican que el tratamiento con ezetimiba (asociada a simvastatina) en pacientes con síndrome coronario agudo se asocia con una reducción de complicaciones cardiovasculares frente a placebo de magnitud similar a la esperada por la reducción de colesterol LDL. Este importante estudio ratifica el efecto protector cardiovascular de la acción hipolipidemiante de la ezetimiba y amplía el beneficio del mismo hasta niveles en el rango de 50–55 md/dl de colesterol LDL.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro gen de interés cuya expresión aumenta tras el tratamiento con estatinas es el que codifica la PCSK9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. La PCSK9 es una serina proteasa segregada por el hígado que se une al receptor de LDL y contribuye a su degradación lisosomal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ausencia de PCSK9, la LDL es internalizada por el receptor, degradada en el citoplasma y el receptor LDL se recicla a la membrana celular para continuar captando partículas LDL. En presencia de PCSK9 el receptor de LDL es dirigido hacia su degradación en el lisosoma. De este modo, la presencia de PCSK9 se asocia con una disminución de los receptores de LDL y un aumento del colesterol LDL del plasma. Hace apenas una década se describió por primera vez que sujetos que muestran una expresión aumentada de PSCK9 exhiben un fenotipo similar al de los pacientes con hipercolesterolemia familiar debida a mutaciones en el receptor LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Por el contrario, los individuos con un gen defectivo en PCSK9 son sujetos aparentemente normales, pero con niveles anormalmente bajos de colesterol LDL y una marcada reducción del riesgo vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Parece, por tanto, que la supresión de la acción de PCSK9 es una diana terapéutica muy atractiva en pacientes con hipercolesterolemia. En efecto, estudios preliminares (fase 1) han demostrado que la inhibición de la síntesis de PCSK9 con ARN de interferencia se asocia a una reducción de PCSK9 circulante del 70% y, concomitantemente, del colesterol LDL del 40%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. El desarrollo de inhibidores de la unión PCSK9-receptor LDL está en una fase todavía más incipiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Por otro lado, la opción terapéutica para el bloqueo de PCSK9 que presenta un mayor grado de desarrollo actual es el uso de anticuerpos monoclonales humanos dirigidos frente a PCSK9. Varios de estos compuestos, en particular alirocumab (REGN727/SAR236553, Sanofi Regeneron) y evolocumab (AMG145, Amgen), han sido evaluados en ensayos clínicos fase 2/3 frente a placebo en sujetos con hipercolesterolemia primaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24–27</span></a>. La administración subcutánea de los anticuerpos cada 2 o 4 semanas durante varios meses parece bien tolerada y permite alcanzar reducciones de colesterol LDL de entre el 50 y el 70%, ya sea en monoterapia o sobre una base de tratamiento con estatinas con o sin ezetimiba. Es de destacar que los anticuerpos anti-PCSK9 obtienen, mediante mecanismos no del todo claros, reducciones significativas de Lp(a). Recientemente se han publicado 2 estudios aleatorizados con anticuerpos humanos anti-PCSK9 que han explorado su posible efecto en prevención cardiovascular. Los estudios OSLER 1 y 2 son 2 ensayos aleatorizados abiertos que han evaluado la acción hipolipidemiante de evolocumab y, de modo «exploratorio predefinido», el efecto sobre complicaciones cardiovasculares tras una mediana de seguimiento de 11,1 meses. El tratamiento con evolocumab se asoció a un descenso del colesterol LDL del 61% (medianas pre y postratamiento de 120 y 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, respectivamente) y a una reducción de complicaciones cardiovasculares próxima al 50% (razón de riesgo 0,47; intervalo de confianza al 95% 0,28-0,78; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,003)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, el ODYSSEY-<span class="elsevierStyleItalic">long term</span> es el único ensayo clínico fase 3 aleatorizado doble ciego publicado hasta la fecha que evalúa los efectos de alirocumab frente a placebo con una variable principal de eficacia sobre efectos cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Un análisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> de este estudio, realizado a las 78 semanas de seguimiento (antes de la fecha de finalización prevista del mismo) ha mostrado que alirocumab se asocia con un descenso del colesterol LDL del 62% (placebo 118,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; alirocumab 48,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) y una reducción de las complicaciones cardiovasculares de en torno al 50% (razón de riesgo 0,52; intervalo de confianza del 95% 0,31–0,90; p nominal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,02). Si bien todos los análisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> deben ser interpretados con cautela, la naturaleza doble ciego del estudio y la coherencia con los resultados de evolocumab otorgan solidez a estos hallazgos.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados descritos muestran una reducción de episodios cardiovasculares coherente con los descensos de colesterol obtenidos mediante ezetimiba o anti-PCSK9, de modo similar a los resultados con estatinas (figura, disponible como <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0005">Anexo</a> en la web). Adicionalmente, extienden los beneficios del tratamiento hipolipidemiante a niveles de colesterol LDL en torno a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, más allá de los niveles óptimos considerados hasta ahora en todas las guías de prevención cardiovascular.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son necesarios nuevos estudios que evalúen la seguridad de los anticuerpos anti-PCSK9, y especialmente su efecto sobre el desarrollo de arteriosclerosis y complicaciones cardiovasculares en estudios a largo plazo. La diana potencial de estos fármacos es el grupo de pacientes intolerante a estatinas y los enfermos de alto riesgo vascular en los que el tratamiento con estatinas se considera insuficiente, incluida la hipercolesterolemia familiar heterocigota. Dado que el mecanismo de acción de los fármacos anti-PCSK9 requiere la presencia de receptores LDL funcionantes, parece que su utilidad será más limitada en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota o doble heterocigota<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Por el contrario, para el resto de la población, si el efecto protector natural de los pacientes defectivos en PCSK9 puede ser reproducido mediante la neutralización farmacológica de PCSK9 por medio de anticuerpos monoclonales (u otros mecanismos), podremos asistir a un nuevo salto cualitativo en el tratamiento hipolipidemiante que podría emular (o superar) el éxito de las estatinas. Dados los mecanismos de acción complementarios, la triple terapia con estatinas, inhibidores de la absorción y anti-PCSK9 puede conseguir reducciones del colesterol LDL de en torno al 80-90%. La cuestión de hasta dónde podemos seguir reduciendo el colesterol LDL con un balance riesgo/beneficio favorable sigue abierta y promete novedades importantes en los próximos tiempos.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="upi0005"></elsevierMultimedia></p>" "etiqueta" => "Anexo A" "titulo" => "Material suplementario" "identificador" => "sec0010" ] ] ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.pdf" "ficheroTamanyo" => 146202 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Las enfermedades cardiovasculares y sus factores de riesgo en España: hechos y cifras. 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