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Síndrome de Prader Willi: estudio de 77 pacientes
Prader Willi syndrome patients: Study of 77 patients
David Poyatosa,
Autor para correspondencia
dpoyatos@yahoo.es

Autor para correspondencia. dpoyatos@yahoo.es
, Cristina Camprubía, Elisabeth Gabaub, Ramón Nosasb, Sergi Villatorob, María Dolores Colla, Miriam Guitartb
a Unitat de Biologia Cellular, Facultat de Biociències, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
b Laboratori Genètica (UDIAT), Centre Diagnòstic i Servei de Pediatria, Hospital de Sabadell, Corporació Sanitària Parc Taulí, Institut Universitari Parc Taulí-UAB, Sabadell, España
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sobre todo a partir de los 3 a&#241;os<a href="&#35;bib2" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Esta variabilidad&#44; o incluso ausencia de algunas caracter&#237;sticas en los pacientes&#44; puede a veces dificultar su diagn&#243;stico&#44; sobre todo a edades tempranas&#46; Por otra parte&#44; adolescentes o adultos que presentan retraso mental y obesidad pueden diagnosticarse err&#243;neamente de SPW&#46; En 1993 se describieron los criterios consensuados de diagn&#243;stico cl&#237;nico del s&#237;ndrome en 2 protocolos&#44; uno para pacientes con edades inferiores a 3 a&#241;os y otro para mayores de 3 a&#241;os<a href="&#35;bib3" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Los umbrales adecuados para considerar el diagn&#243;stico cl&#237;nico del SPW ser&#237;an una puntuaci&#243;n superior a 6 para menores de 3 a&#241;os y superior a 8 para mayores de 3 a&#241;os&#46; No obstante&#44; a pesar de la utilidad de estos protocolos&#44; trabajos posteriores plantean algunas limitaciones&#46; El 3 al 4&#37; de los pacientes mayores de 3 a&#241;os con una puntuaci&#243;n superior a 8 no presenta anomal&#237;as moleculares<a href="&#35;bib4" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib5" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; mientras que en un 30&#37; de los pacientes con una puntuaci&#243;n inferior a 6 se confirma el s&#237;ndrome mediante estudios moleculares<a href="&#35;bib6" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Estos datos indican la necesidad del diagn&#243;stico molecular&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">En el 2001 se propone un nuevo marcador cl&#237;nico m&#225;s resumido&#44; con criterios que difieren para distintas edades y justifican la pr&#225;ctica de test gen&#233;ticos para el diagn&#243;stico definitivo del SPW<a href="&#35;bib7" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">El SPW est&#225; asociado a anomal&#237;as en la regi&#243;n q11-q13 del cromosoma 15 paterno &#40;<a href="&#35;fig1" class="elsevierStyleCrossRefs">figura 1</a>&#41; que originan la p&#233;rdida o la inactivaci&#243;n de los genes de expresi&#243;n paterna&#46; Tres son los mecanismos moleculares que lo causan&#46; El m&#225;s frecuente es la deleci&#243;n en la regi&#243;n 15q11-q13 de origen paterno &#40;70&#37;&#41; debido a la presencia de secuencias cortas repetidas<a href="&#35;bib8" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> que generan inestabilidad&#46; La deleci&#243;n puede ser de 2 clases seg&#250;n d&#243;nde est&#233;n localizados los BP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">breakpoint</span> ‘puntos de rotura’&#41;&#44; la de tipo  i  ocurre entre el BP1 y el BP3 y la de tipo  ii  entre el BP2 y el BP3<a href="&#35;bib8" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib9" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib10" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib11" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; que se presenta con una frecuencia del 40 y del 60&#37;&#44; respectivamente<a href="&#35;bib10" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La disom&#237;a uniparental materna &#40;DUPmat&#41; &#40;20&#8211;25&#37;&#41; se produce generalmente por la correcci&#243;n de una trisom&#237;a 15 con la p&#233;rdida del cromosoma 15 paterno<a href="&#35;bib12" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; los 2 cromosomas 15 que se heredan son de origen materno&#46; El defecto de impronta &#40;DI&#41;<a href="&#35;bib13" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> es la causa menos frecuente &#40;5&#37;&#41; y consiste en la presencia de impronta materna en el cromosoma 15 paterno debido a 2 posibles mecanismos&#58; por microdeleci&#243;n en la secuencia del SPW-SRO del centro regulador de la impronta&#44; que en la mayor&#237;a de los casos se hereda &#40;15&#8211;20&#37;&#41;&#44; o por defectos epigen&#233;ticos de novo<a href="&#35;bib14" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> que no presentan anomal&#237;as en la secuencia del SPW-SRO &#40;80&#37;&#41;&#46;</p> <a name="fig1" class="elsevierStyleCrossRefs"></a> <p class="elsevierStylePara"><img src="2v133n17-13142778fig1.jpg" alt="Regi&#243;n 15q11q13&#46; Verde&#58; expresi&#243;n paterna&#46; Rojo&#58; expresi&#243;n materna&#46; Azul&#58; expresi&#243;n biparental &#40;adaptado de Bittel DC&#44; Bulter MG&#46; Expert Rev Mol Med&#46; 2005&#59;7&#58;1&#8211;20&#41;&#46;"/></p> <p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Regi&#243;n 15q11q13&#46; Verde&#58; expresi&#243;n paterna&#46; Rojo&#58; expresi&#243;n materna&#46; Azul&#58; expresi&#243;n biparental &#40;adaptado de Bittel DC&#44; Bulter MG&#46; Expert Rev Mol Med&#46; 2005&#59;7&#58;1&#8211;20&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis del patr&#243;n de metilaci&#243;n es la t&#233;cnica que permite confirmar el diagn&#243;stico del SPW&#44; ya que puede detectar pacientes con deleci&#243;n&#44; DUPmat o DI&#44; pero no diferencia cu&#225;l de los 3 mecanismos ha tenido lugar&#46; Para determinar la causa y ofrecer asesoramiento gen&#233;tico a las familias&#44; adem&#225;s de realizar el an&#225;lisis de mutilaci&#243;n&#44; se debe proseguir el estudio gen&#233;tico con otras t&#233;cnicas de metilaci&#243;n&#44; como la FISH &#40;<span class="elsevierStyleItalic">fluorescent in situ hybridation</span> ‘hibridaci&#243;n in situ fluorescente’&#41;&#44; que permite identificar la deleci&#243;n&#44; o el estudio familiar de microsat&#233;lites&#44; que da informaci&#243;n sobre el origen parental de los alelos y detecta si los 2 alelos proceden de un solo progenitor&#46; Los casos con DI presentar&#225;n un patr&#243;n de metilaci&#243;n caracter&#237;stico del s&#237;ndrome&#44; ausencia de deleci&#243;n mediante la FISH y ausencia de la DUPmat mediante el estudio de microsat&#233;lites&#46; Disponer de un diagn&#243;stico gen&#233;tico completo permite orientar al especialista sobre el pron&#243;stico&#44; ya que se describen diferencias cl&#237;nicas seg&#250;n la causa gen&#233;tica y seg&#250;n la edad<a href="&#35;bib14" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">En este estudio se presenta la serie m&#225;s larga estudiada en Espa&#241;a<a href="&#35;bib15" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib16" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; donde se recoge la experiencia de los autores de este estudio en el diagn&#243;stico molecular de 77 pacientes con SPW durante 12 a&#241;os&#44; se valoran las t&#233;cnicas empleadas y se indican las estrategias que deben seguirse para un diagn&#243;stico correcto&#46; Conocida la alteraci&#243;n molecular&#44; se han revisado las historias cl&#237;nicas&#44; recogidas en el protocolo de Holm&#44; para comparar la cl&#237;nica de los pacientes y establecer si hay diferencias fenot&#237;picas o rasgos peculiares seg&#250;n cu&#225;l sea la alteraci&#243;n molecular&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y m&#233;todo</span> <p class="elsevierStylePara">Se ha realizado un estudio transversal cl&#237;nico y gen&#233;tico a un total de 374 pacientes con sospecha cl&#237;nica de SPW&#44; enviados al laboratorio de Gen&#233;tica de la UDIAT&#44; centro diagn&#243;stico de la Corporaci&#243;n Sanitaria Parc Taul&#237; procedentes del territorio espa&#241;ol&#44; durante el per&#237;odo comprendido entre 1994 y 2006&#46; En 10 familias con el antecedente de un hijo afectado de SPW causado por deleci&#243;n se llev&#243; a cabo un diagn&#243;stico prenatal&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">Los pediatras especialistas en Neurolog&#237;a&#44; Neonatolog&#237;a y Endocrinolog&#237;a de cada uno de los centros registraron las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los pacientes mediante el empleo de los protocolos de clasificaci&#243;n de Holm<a href="&#35;bib3" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En el estudio se incluyeron casos con puntuaci&#243;n inferior a la requerida para considerar un SPW&#44; pero que indicar&#237;an su sospecha&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">Se recogieron 3 a 5ml de sangre perif&#233;rica con heparina de los pacientes para el establecimiento del cultivo celular y para la realizaci&#243;n del cariotipo&#44; y se recogieron 9 a 12ml de sangre perif&#233;rica con &#225;cido etilendiaminotetraac&#233;tico sal tripot&#225;sica anticoagulante &#40;EDTA-K<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41; para la extracci&#243;n de &#225;cido desoxirribonucleico &#40;ADN&#41; de los pacientes y de los padres&#44; siempre que fue posible&#46; Se realiz&#243; el cariotipo con bandas G para detectar posibles alteraciones cromos&#243;micas&#46; La t&#233;cnica de FISH se utiliz&#243; para resolver microdeleciones menores de 4Mb que est&#225;n por debajo del l&#237;mite de resoluci&#243;n del microscopio &#243;ptico&#46; Se emplearon las sondas SNRPN y D15S10 &#40;Vysis&#41; para valorar la deleci&#243;n en la regi&#243;n 15q11-q13&#44; mediante el an&#225;lisis de 50 metafases&#46; El an&#225;lisis de los microsat&#233;lites D15S11&#44; D15S128&#44; D15S210&#44; D15S122&#44; D15S113&#44; GABRB3 y D15S97 se implant&#243; en 1995 para determinar el origen parental de los alelos e identificar las DUPmat&#46; En esta &#233;poca se describe que algunos casos con herencia biparental presentan anomal&#237;as de la impronta&#46; Por esto&#44; se llev&#243; a cabo la determinaci&#243;n del patr&#243;n de metilaci&#243;n mediante la t&#233;cnica Southern blot con detecci&#243;n quimioluminiscente<a href="&#35;bib17" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El ADN gen&#243;mico se digiri&#243; con las enzimas de restricci&#243;n Hind III&#43;Hpa II o Bgl II&#43;Cfo I y se hibrid&#243; con la sonda PW71B para analizar el estado de metilaci&#243;n del locus D15S63 &#40;PW71&#41;<a href="&#35;bib18" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib19" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y las enzimas de restricci&#243;n Xba I&#43;Not I con la sonda KB17 para el ex&#243;n 1 del gen <span class="elsevierStyleItalic">SNRPN</span><a href="&#35;bib20" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Posteriormente<a href="&#35;bib21" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; se adapt&#243; la t&#233;cnica MS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">methylation specific</span> ‘espec&#237;fica de metilaci&#243;n’&#41;-PCR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">polymerase chain reaction</span> ‘reacci&#243;n en cadena de la polimerasa’&#41;&#44; que consiste en la amplificaci&#243;n del ADN previamente tratado con bisulfito s&#243;dico&#44; el que convierte la citosina en uracilo&#44; excepto cuando la citosina est&#225; metilada&#46; Esta metodolog&#237;a permite diferenciar el alelo materno metilado del alelo paterno no metilado en el centro regulador de la impronta<a href="&#35;bib22" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Para identificar microdeleciones en la regi&#243;n del SPW-SRO del centro regulador de la impronta en los pacientes con DI se realiz&#243; un an&#225;lisis de Southern blot cuantitativo de ADN gen&#243;mico digerido con la enzima de restricci&#243;n Bgl II e hibridaci&#243;n con la sonda Kb17 marcada con &#945;-&#91;<span class="elsevierStyleSup">32</span>P&#93;dCTP<a href="&#35;bib23" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En los casos positivos se determin&#243; el origen del cromosoma portador de la microdeleci&#243;n mediante un estudio combinado de RFLP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">restriction fragment length polymorphisms</span> ‘polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricci&#243;n&#41; y metilaci&#243;n del polimorfismo Hpa II y Msp I en el intr&#243;n 1 del gen <span class="elsevierStyleItalic">SNURF-SNRPN</span>&#46; Los casos en los que no se observa microdeleci&#243;n del centro regulador de la impronta se contin&#250;a con la secuenciaci&#243;n para revelar la existencia de alguna variaci&#243;n en la secuencia o reordenaci&#243;n estructural que sea la causante del DI&#59; si el resultado es negativo se indica la existencia de una epimutaci&#243;n&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span> <span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis molecular</span> <p class="elsevierStylePara">El estudio molecular ha confirmado el diagn&#243;stico del SPW en 77 casos &#40;20&#44;59&#37;&#41; de los 374 casos enviados con sospecha cl&#237;nica de SPW &#40;<a href="&#35;tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 1</a>&#41;&#46; La causa gen&#233;tica asociada al s&#237;ndrome se ha determinado en 64 de 77 casos&#44; en los 13 casos restantes con patr&#243;n de metilaci&#243;n caracter&#237;stico de SPW no se ha determinado la causa gen&#233;tica por no disponer de material biol&#243;gico para proseguir el estudio&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Resultado gen&#233;tico en los pacientes seg&#250;n las t&#233;cnicas empleadas</p> <a name="tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs"></a> <p class="elsevierStylePara"></p> <table> <tr align="left"> <td><span class="elsevierStyleBold">T&#233;cnica</span></td> <td rowspan="0" colspan="4"><span class="elsevierStyleBold">Resultado positivo&#44; n</span></td> </tr> <tr align="left"> <td>T&#233;cnica de FISH</td> <td>15</td> <td>&#8211;</td> <td>&#8211;</td> <td>&#8211;</td> <td>19</td> </tr> <tr align="left"> <td>Microsat&#233;lites</td> <td>&#8211;</td> <td>&#8211;</td> <td>&#8211;</td> <td>&#8211;</td> <td>1</td> </tr> <tr align="left"> <td>T&#233;cnica de FISH&#43;microsat&#233;lites</td> <td>5</td> <td>6</td> <td>&#8211;</td> <td>&#8211;</td> <td>&#8211;</td> </tr> <tr align="left"> <td>Metilaci&#243;n</td> <td>&#8211;</td> <td>&#8211;</td> <td>&#8211;</td> <td>7</td> <td>197</td> </tr> <tr align="left"> <td>T&#233;cnica de FISH&#43;metilaci&#243;n</td> <td>19</td> <td>&#8211;</td> <td>&#8211;</td> <td>6  <span class="elsevierStyleSup">a</span> </td> <td>26&#43;10 &#40;DP&#41;</td> </tr> <tr align="left"> <td>Microsat&#233;lites&#43;metilaci&#243;n</td> <td>1</td> <td>2</td> <td>&#8211;</td> <td>&#8211;</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td>T&#233;cnica de FISH&#43;microsat&#233;lites&#43;metilaci&#243;n</td> <td>6</td> <td>8</td> <td>2</td> <td>&#8211;</td> <td>52</td> </tr> <tr align="left"> <td>Total</td> <td>46</td> <td>16</td> <td>2</td> <td>13</td> <td>297&#43;10 &#40;DP&#41;</td> </tr> <tr align="left"> <td>&#160;</td> <td>Deleci&#243;n</td> <td>DUPmat</td> <td>DI</td> <td>Falta determinar alteraci&#243;n</td> <td>&#160;</td> </tr> </table> <p class="elsevierStylePara">DI&#58; defecto de impronta&#59; DP&#58; diagn&#243;stico prenatal&#59; DUPmat&#58; disom&#237;a uniparental materna&#59; FISH&#58; hibridaci&#243;n in situ fluorescente&#46;<br/></p> <p class="elsevierStylePara">a Pacientes con t&#233;cnica de FISH normal&#44; pueden ser DUPmat o DI&#46;<br/></p> <p class="elsevierStylePara">De los 77 pacientes con SPW&#44; se observ&#243; la presencia de deleci&#243;n en 46 casos &#40;<a href="&#35;tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 1</a>&#41;&#44; 15 casos detectados s&#243;lo con la t&#233;cnica de FISH&#44; 5 casos con la t&#233;cnica de FISH y an&#225;lisis de microsat&#233;lites&#44; 19 casos con la t&#233;cnica de FISH y an&#225;lisis de metilaci&#243;n&#44; un caso con an&#225;lisis de microsat&#233;lites y metilaci&#243;n y 6 casos con las 3 t&#233;cnicas&#46; Uno de los pacientes present&#243; adem&#225;s un cariotipo 47XXY<a href="&#35;bib24" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; en 13 pacientes el cariotipo con bandas G fue normal y en el resto no se realiz&#243;&#46; La frecuencia de deleci&#243;n fue del 71&#44;87&#37; &#40;46 de 64&#41; &#40;<a href="&#35;tbl2" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 2</a>&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Frecuencia de las alteraciones moleculares en el s&#237;ndrome de Prader Willi</p> <a name="tbl2" class="elsevierStyleCrossRefs"></a> <p class="elsevierStylePara"></p> <table> <tr align="left"> <td><span class="elsevierStyleBold">Alteraci&#243;n</span></td> <td><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></td> <td><span class="elsevierStyleBold">&#37;</span></td> </tr> <tr align="left"> <td>Deleci&#243;n paterna</td> <td>46</td> <td>71&#44;87</td> </tr> <tr align="left"> <td>DUPmat</td> <td>16</td> <td>25&#44;0</td> </tr> <tr align="left"> <td>DI</td> <td>2</td> <td>3&#44;12</td> </tr> <tr align="left"> <td>Total</td> <td>64</td> <td>&#160;</td> </tr> </table> <p class="elsevierStylePara">DI&#58; defecto de impronta&#59; DUPmat&#58; disom&#237;a uniparental materna&#46;<br/></p> <p class="elsevierStylePara">Se confirm&#243; la DUPmat en 16 casos &#40;<a href="&#35;tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 1</a>&#41;&#44; 6 casos detectados con la t&#233;cnica de FISH y an&#225;lisis de microsat&#233;lites&#44; 2 casos con an&#225;lisis de microsat&#233;lites y metilaci&#243;n y 8 casos con las 3 t&#233;cnicas&#46; La frecuencia observada de las DUPmat fue del 25&#37; &#40;16 de 64&#41; &#40;<a href="&#35;tbl2" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 2</a>&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">En 2 pacientes se diagn&#243;stico un DI&#44; ya que presentaron un patr&#243;n de metilaci&#243;n caracter&#237;stico del SPW&#44; la t&#233;cnica de FISH fue normal y hab&#237;a herencia biparental en el an&#225;lisis de microsat&#233;lites &#40;<a href="&#35;tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 1</a>&#41;&#46; Para estudiar si hay una microdeleci&#243;n en el centro regulador de la impronta se realiz&#243; el estudio mediante Southern blot cuantitativo&#46; En uno de los pacientes se confirm&#243; la presencia de microdeleci&#243;n&#44; que result&#243; ser de novo al realizar el an&#225;lisis del locus <span class="elsevierStyleItalic">SNURF-SNRPN</span> mediante RFLP con metilaci&#243;n<a href="&#35;bib23" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En el otro paciente no se observ&#243; la microdeleci&#243;n que&#44; junto a la ausencia de anomal&#237;as en el centro regulador de la impronta&#44; indica que la causa del DI es una anomal&#237;a epigen&#233;tica de novo&#46; La frecuencia del DI fue del 3&#44;12&#37; &#40;2 de 64&#41; &#40;<a href="&#35;tbl2" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 2</a>&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">De los 13 pacientes en los que no se ha podido determinar la alteraci&#243;n molecular y con un resultado de metilaci&#243;n positivo &#40;<a href="&#35;tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 1</a>&#41;&#44; 6 casos con la t&#233;cnica de FISH normal podr&#237;an ser una DUPmat si el resultado del an&#225;lisis de microsat&#233;lites pendiente de realizar fuera herencia monoparental materna&#44; mientras que en los 7 casos restantes la causa gen&#233;tica podr&#237;a ser por cualquiera de los 3 mecanismos&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">De los 297 casos restantes&#44; s&#243;lo se pudo realizar el an&#225;lisis de metilaci&#243;n en 277 casos&#44; en los que el resultado fue normal&#44; por lo que se descarta el diagn&#243;stico del SPW&#46; En los otros 20 casos no se asegura que no fueran SPW&#44; ya que en 19 s&#243;lo se realiz&#243; la t&#233;cnica de FISH&#44; que descart&#243; la deleci&#243;n en la regi&#243;n 15q11-q13&#44; y en un caso s&#243;lo se realiz&#243; el an&#225;lisis de microsat&#233;lites&#44; por lo que se descarta que se trate de una DUPmat&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">Los 10 diagn&#243;sticos prenatales se realizaron mediante la t&#233;cnica de FISH y el test de metilaci&#243;n&#44; todos &#233;stos fueron normales y dieron lugar a un embarazo normal a t&#233;rmino&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis cl&#237;nico</span> <p class="elsevierStylePara">En la revisi&#243;n de las historias cl&#237;nicas&#44; de los 77 casos confirmados molecularmente de SPW&#44; s&#243;lo se dispuso del protocolo cl&#237;nico de 48 pacientes&#59; de &#233;stos 13 eran menores de 3 a&#241;os&#44; 27 mayores de 3 a&#241;os y de 8 no se recogi&#243; la edad &#40;<a href="&#35;tbl3" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 3</a>&#41;&#46; La media de edad fue de 12 a&#241;os &#40;extremos de 0&#44;2 a 36&#41; y la distribuci&#243;n por sexo fue de 47 mujeres &#40;61&#37;&#41; y de 30 varones &#40;39&#37;&#41;&#46; En la <a href="&#35;tbl3" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 3</a> se relaciona la causa gen&#233;tica con la edad y la puntuaci&#243;n obtenida seg&#250;n los criterios de Holm&#46; En los <3 años la media de puntuación está entre 4 25 y 69 en los 3 a&#241;os entre 5&#44;5 y 8&#44;26&#46; </3></p> <p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Relaci&#243;n de causa gen&#233;tica&#44; edad y puntuaci&#243;n de los 48 pacientes con s&#237;ndrome de Prader Willi</p> <a name="tbl3" class="elsevierStyleCrossRefs"></a> <p class="elsevierStylePara"></p> <table> <tr align="left"> <td rowspan="2" colspan="0"><span class="elsevierStyleBold">Edad</span></td> <td rowspan="0" colspan="2"><span class="elsevierStyleBold">&#60; 3 a&#241;os</span></td> </tr> <tr align="left"> <td>n</td> <td>Puntos<span class="elsevierStyleSup">a</span></td> <td>n</td> <td>Puntos<span class="elsevierStyleSup">a</span></td> <td>n</td> <td>Puntos  <span class="elsevierStyleSup">a</span> </td> </tr> <tr align="left"> <td>Deleci&#243;n paterna</td> <td>9</td> <td>4&#44;69</td> <td>19</td> <td>8&#44;26</td> <td>5</td> <td>6</td> </tr> <tr align="left"> <td>DUPmat</td> <td>2</td> <td>4&#44;25</td> <td>5</td> <td>8&#44;17</td> <td>1</td> <td>6&#44;25</td> </tr> <tr align="left"> <td>DI</td> <td>&#8211;</td> <td>&#8211;</td> <td>2</td> <td>5&#44;5</td> <td>&#8211;</td> <td>&#8211;</td> </tr> <tr align="left"> <td>S&#243;lo metilaci&#243;n</td> <td>2</td> <td>4&#44;38</td> <td>1</td> <td>6&#44;5</td> <td>2</td> <td>9&#44;88</td> </tr> <tr align="left"> <td>Total</td> <td>13</td> <td>27</td> <td>8</td> <td>&#160;</td> <td>&#160;</td> <td>&#160;</td> </tr> </table> <p class="elsevierStylePara">DI&#58; defecto de impronta&#59; DUPmat&#58; disom&#237;a uniparental materna&#46;<br/></p> <p class="elsevierStylePara">a Puntuaci&#243;n media seg&#250;n el protocolo de Holm&#46;<br/></p> <p class="elsevierStylePara">Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas en los 48 pacientes se recogen en la <a href="&#35;tbl4" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 4</a>&#44; aunque algunos &#237;tems no se registraron en todos&#46; Las m&#225;s frecuentes fueron hipoton&#237;a &#40;97&#44;8&#37;&#41;&#44; retraso mental moderado &#40;93&#44;9&#37;&#41;&#44; obesidad &#40;93&#44;1&#37;&#41; e hiperfagia &#40;88&#44;6&#37;&#41;&#46; En la <a href="&#35;tbl5" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 5</a> se observa la correlaci&#243;n fenotipo y genotipo&#44; se agrup&#243; a los pacientes seg&#250;n la causa gen&#233;tica y la edad&#46; En los menores de 3 a&#241;os con deleci&#243;n los m&#225;s frecuentes fueron hipoton&#237;a &#40;9 de 9&#41;&#44; hipogonadismo &#40;7 de 9&#41; y manos y pies peque&#241;os &#40;6 de 8&#41;&#46; En los 19 pacientes mayores de 3 a&#241;os y los 5 pacientes sin registro de edad con deleci&#243;n&#44; se manifest&#243; mayoritariamente obesidad &#40;21 de 21&#41;&#44; retraso mental moderado &#40;23 de 24&#41;&#44; hipoton&#237;a &#40;22 de 23&#41; e hiperfagia &#40;19 de 20&#41;&#46; En los 8 pacientes con DUPmat&#44; los 2 menores de 3 a&#241;os manifestaron hipoton&#237;a e hipogonadismo&#44; pero sin problemas de alimentaci&#243;n&#46; Los 5 pacientes mayores de 3 a&#241;os m&#225;s un paciente sin registro de la edad&#44; manifestaron hipoton&#237;a &#40;6 de 6&#41;&#44; hipogonadismo &#40;6 de 6&#41; e hiperfag&#237;a &#40;5 de 5&#41;&#44; fueron moderados la obesidad &#40;2 de 4&#41; y los rasgos faciales &#40;3 de 4&#41;&#59; ninguno de &#233;stos manifest&#243; hipopigmentaci&#243;n&#46; Dos pacientes presentaron DI&#44; una ni&#241;a de 5&#44;4 a&#241;os y 4&#44;5 puntos con un fenotipo t&#237;pico del SPW&#44; pero sin presencia de hipopigmentaci&#243;n ni hipogenitalismo&#44; y una mujer de 29 a&#241;os y 6&#44;5 puntos que destaca por problemas psic&#243;ticos&#44; retraso mental grave &#40;coeficiente intelectual 35&#41;&#44; limitaciones significativas en la pr&#225;ctica de habilidades adaptativas&#44; hipogenitalismo&#44; as&#237; como ausencia de hipopigmentaci&#243;n y de rasgos faciales caracter&#237;sticos&#46; Por &#250;ltimo&#44; entre los 5 pacientes con s&#243;lo un patr&#243;n de metilaci&#243;n caracter&#237;stico del SPW&#44; en los que no se pudo determinar la causa gen&#233;tica al no disponer de m&#225;s muestra&#44; hab&#237;a 2 menores de 3 a&#241;os con un promedio de 4&#44;3 puntos que presentaron hipoton&#237;a &#40;2 de 2&#41; e hipogenitalismo &#40;2 de 2&#41;&#44; y un paciente mayor de 3 a&#241;os m&#225;s 2 sin registro de edad que presentaron la mayor&#237;a de los rasgos t&#237;picos del s&#237;ndrome &#40;<a href="&#35;tbl5" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 5</a>&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; Frecuencia de las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de 48 pacientes con s&#237;ndrome de Prader Willi</p> <a name="tbl4" class="elsevierStyleCrossRefs"></a> <p class="elsevierStylePara"></p> <table> <tr align="left"> <td><span class="elsevierStyleBold">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas</span></td> <td><span class="elsevierStyleBold"> <3 años</3></span></td> <td><span class="elsevierStyleBold">&#62;3 a&#241;os&#44; &#37;</span></td> <td><span class="elsevierStyleBold">No disponible&#44; &#37;</span></td> <td><span class="elsevierStyleBold">Total&#44; &#37;</span></td> </tr> <tr align="left"> <td rowspan="0" colspan="5"><span class="elsevierStyleItalic">Criterios mayores</span></td> </tr> <tr align="left"> <td>Hipoton&#237;a</td> <td>100</td> <td>96</td> <td>100</td> <td>97&#44;8</td> </tr> <tr align="left"> <td>Problemas de alimentaci&#243;n</td> <td>50</td> <td>92</td> <td>57&#44;141</td> <td>75</td> </tr> <tr align="left"> <td>Facies caracter&#237;stica</td> <td>58&#44;33</td> <td>86&#44;96</td> <td>55&#44;556</td> <td>72&#44;7</td> </tr> <tr align="left"> <td>Obesidad</td> <td>100</td> <td>91&#44;66</td> <td>100</td> <td>93&#44;1</td> </tr> <tr align="left"> <td>Hipogonadismo</td> <td>83&#44;33</td> <td>88&#44;46</td> <td>62&#44;50</td> <td>82&#44;6</td> </tr> <tr align="left"> <td>Retraso mental moderado</td> <td>0</td> <td>92</td> <td>100</td> <td>93&#44;9</td> </tr> <tr align="left"> <td>Hiperfagia</td> <td>50</td> <td>100</td> <td>85&#44;72</td> <td>88&#44;6</td> </tr> <tr align="left"> <td rowspan="0" colspan="5">&#160;</td> </tr> <tr align="left"> <td rowspan="0" colspan="5"><span class="elsevierStyleItalic">Criterios menores</span></td> </tr> <tr align="left"> <td>Movimientos fetales disminuidos</td> <td>40</td> <td>65</td> <td>42&#44;86</td> <td>54&#44;1</td> </tr> <tr align="left"> <td>Fenotipo conductual</td> <td>0</td> <td>61&#44;11</td> <td>66&#44;66</td> <td>61&#44;9</td> </tr> <tr align="left"> <td>Trastornos del sue&#241;o</td> <td>0</td> <td>60</td> <td>25</td> <td>52&#44;6</td> </tr> <tr align="left"> <td>Talla baja</td> <td>0</td> <td>70</td> <td>75</td> <td>70&#44;8</td> </tr> <tr align="left"> <td>Hipopigmentaci&#243;n</td> <td>18&#44;18</td> <td>36&#44;84</td> <td>40</td> <td>31&#44;4</td> </tr> <tr align="left"> <td>Manos y pies peque&#241;os</td> <td>63&#44;63</td> <td>82&#44;61</td> <td>66&#44;66</td> <td>74&#44;4</td> </tr> <tr align="left"> <td>Manos estrechas</td> <td>30</td> <td>68&#44;42</td> <td>62&#44;5</td> <td>56&#44;8</td> </tr> <tr align="left"> <td>Anomal&#237;as oculares</td> <td>22&#44;22</td> <td>66&#44;66</td> <td>57&#44;14</td> <td>52&#44;9</td> </tr> <tr align="left"> <td>Saliva viscosa</td> <td>0</td> <td>76&#44;19</td> <td>66&#44;66</td> <td>72</td> </tr> <tr align="left"> <td>Defectos articulares</td> <td>0</td> <td>33&#44;33</td> <td>60</td> <td>40</td> </tr> <tr align="left"> <td>Rascarse la piel</td> <td>0</td> <td>62&#44;5</td> <td>33&#44;33</td> <td>57&#44;9</td> </tr> </table> <p class="elsevierStylePara">Tabla 5&#46; Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas en los 48 pacientes con s&#237;ndrome de Prader Willi seg&#250;n la causa gen&#233;tica y la edad</p> <a name="tbl5" class="elsevierStyleCrossRefs"></a> <p class="elsevierStylePara"></p> <table> <tr align="left"> <td rowspan="2" colspan="0"><span class="elsevierStyleBold">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas</span></td> <td rowspan="0" colspan="2"><span class="elsevierStyleBold">Del</span></td> <td rowspan="0" colspan="2"><span class="elsevierStyleBold">S&#243;lo metilaci&#243;n</span></td> </tr> <tr align="left"> <td> <3 años</3></td> <td>&#62;3 a&#241;os</td> <td> <3 años</3></td> <td>&#62;3 a&#241;os</td> <td> <3 años</3></td> <td>&#62;3 a&#241;os</td> <td> <3 años</3></td> <td>&#62;3 a&#241;os</td> </tr> <tr align="left"> <td><span class="elsevierStyleItalic">Criterios mayores</span></td> <td>9</td> <td>19&#43;5  <span class="elsevierStyleSup">&#42;</span> </td> <td>2</td> <td>5&#43;1  <span class="elsevierStyleSup">&#42;</span> </td> <td>&#8211;</td> <td>2</td> <td>2</td> <td>1&#43;2  <span class="elsevierStyleSup">&#42;</span> </td> </tr> <tr align="left"> <td>Hipoton&#237;a</td> <td>9</td> <td>22</td> <td>2</td> <td>6</td> <td>&#8211;</td> <td>1</td> <td>2</td> <td>3</td> </tr> <tr align="left"> <td>Problemas de alimentaci&#243;n</td> <td>5</td> <td>19</td> <td>0</td> <td>4</td> <td>&#8211;</td> <td>1</td> <td>1</td> <td>3</td> </tr> <tr align="left"> <td>Facies caracter&#237;stica</td> <td>6</td> <td>19</td> <td>1</td> <td>3</td> <td>&#8211;</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td>Obesidad</td> <td>0</td> <td>21</td> <td>1</td> <td>2</td> <td>&#8211;</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td>Hipogonadismo</td> <td>7</td> <td>18</td> <td>2</td> <td>6</td> <td>&#8211;</td> <td>1</td> <td>2</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td>Retraso mental moderado</td> <td>0</td> <td>23</td> <td>0</td> <td>5</td> <td>&#8211;</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td>Hiperfagia</td> <td>2</td> <td>19</td> <td>1</td> <td>5</td> <td>&#8211;</td> <td>1</td> <td>1</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td rowspan="0" colspan="9">&#160;</td> </tr> <tr align="left"> <td rowspan="0" colspan="9"><span class="elsevierStyleItalic">Criterios menores</span></td> </tr> <tr align="left"> <td>Movimientos fetales disminuidos</td> <td>3</td> <td>11</td> <td>0</td> <td>2</td> <td>&#8211;</td> <td>2</td> <td>1</td> <td>1</td> </tr> <tr align="left"> <td>Fenotipo conductual</td> <td>0</td> <td>8</td> <td>0</td> <td>2</td> <td>&#8211;</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>3</td> </tr> <tr align="left"> <td>Trastornos del sue&#241;o</td> <td>0</td> <td>5</td> <td>0</td> <td>3</td> <td>&#8211;</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td>Talla baja</td> <td>0</td> <td>12</td> <td>0</td> <td>3</td> <td>&#8211;</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>1</td> </tr> <tr align="left"> <td>Hipopigmentaci&#243;n</td> <td>2</td> <td>9</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>&#8211;</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>0</td> </tr> <tr align="left"> <td>Manos y pies peque&#241;os</td> <td>6</td> <td>15</td> <td>1</td> <td>5</td> <td>&#8211;</td> <td>2</td> <td>0</td> <td>3</td> </tr> <tr align="left"> <td>Manos estrechas</td> <td>3</td> <td>10</td> <td>0</td> <td>3</td> <td>&#8211;</td> <td>2</td> <td>0</td> <td>3</td> </tr> <tr align="left"> <td>Anomal&#237;as oculares</td> <td>2</td> <td>12</td> <td>0</td> <td>2</td> <td>&#8211;</td> <td>0</td> <td>1</td> <td>1</td> </tr> <tr align="left"> <td>Saliva viscosa</td> <td>0</td> <td>9</td> <td>0</td> <td>5</td> <td>&#8211;</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>3</td> </tr> <tr align="left"> <td>Defectos articulares</td> <td>0</td> <td>5</td> <td>0</td> <td>1</td> <td>&#8211;</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td>Rascarse la piel</td> <td>0</td> <td>7</td> <td>0</td> <td>3</td> <td>&#8211;</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>1</td> </tr> </table> <p class="elsevierStylePara">Del&#58; deleci&#243;n&#59; DI&#58; defecto de impronta&#59; DUP&#58; disom&#237;a uniparental&#46;<br/></p> <p class="elsevierStylePara">&#42; Pacientes sin registro de edad que por su cl&#237;nica se incluyen en el grupo de edad&#46;<br/></p> <p class="elsevierStylePara">De los 277 casos en los que el diagn&#243;stico gen&#233;tico descart&#243; la sospecha de SPW&#44; 117 mujeres &#40;42&#44;24&#37;&#41; y 160 varones &#40;57&#44;78&#37;&#41;&#44; se dispuso de la puntuaci&#243;n cl&#237;nica de 71 casos&#44; con un promedio de 6 puntos &#40;extremos de 2 a 10&#41;&#46; Una puntuaci&#243;n superior a 8 se observ&#243; en un 12&#44;68&#37; de los casos &#40;9 de 71&#41; con estudio gen&#233;tico negativo&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span> <p class="elsevierStylePara">La incorporaci&#243;n de nuevas t&#233;cnicas ha mejorado el diagn&#243;stico molecular del SPW&#44; y aumenta la sensibilidad y la rapidez de &#233;stas&#46; Determinar la causa gen&#233;tica puede requerir de t&#233;cnicas como el cariotipo&#44; la hibridaci&#243;n in situ&#44; el an&#225;lisis de microsat&#233;lites y el an&#225;lisis de metilaci&#243;n&#44; bien mediante Southern blot o por MS-PCR&#44; esta &#250;ltima es la t&#233;cnica de diagn&#243;stico molecular m&#225;s eficaz para la confirmaci&#243;n del s&#237;ndrome&#46; Decidir cu&#225;l de &#233;stas aplicar influye en el coste por paciente&#44; por lo que es conveniente que un laboratorio de an&#225;lisis gen&#233;tico disponga de una estrategia de diagn&#243;stico molecular&#46; En la <a href="&#35;fig2" class="elsevierStyleCrossRefs">figura 2</a> se propone un algoritmo que sigue las recomendaciones del American College of Medical Genetics y del American Society of Human Genetics Test and Technology Transfer Committee<a href="&#35;bib25" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> para el diagn&#243;stico y para la determinaci&#243;n de la base gen&#233;tica del SPW&#44; que cumple los requisitos establecidos por la UK Clinical Molecular Genetics Society y la European Molecular Genetics Quality Network<a href="&#35;bib26" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Se recomienda iniciar el estudio mediante el test de metilaci&#243;n de MS-PCR&#44; dado que la presencia de un patr&#243;n de metilaci&#243;n normal descarta el s&#237;ndrome con una fiabilidad superior al 99&#37;&#46; La MS-PCR se considera una t&#233;cnica de cribado r&#225;pida y de bajo coste&#46; Sin embargo&#44; debido a que se han descrito pacientes con SPW con un patr&#243;n de metilaci&#243;n normal y translocaci&#243;n con rotura en el gen <span class="elsevierStyleItalic">SNRPN</span><a href="&#35;bib27" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib28" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib29" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib30" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; se recomienda el an&#225;lisis citogen&#233;tico en todos los casos para descartar cualquier alteraci&#243;n en el cariotipo&#46; La realizaci&#243;n del cariotipo no incrementar&#237;a el coste&#44; ya que se deber&#237;a realizar de forma habitual en la mayor&#237;a de los centros&#46; La presencia de un patr&#243;n de metilaci&#243;n alterado&#44; con ausencia del alelo paterno no metilado&#44; confirma el diagn&#243;stico del SPW&#46; Para determinar la causa gen&#233;tica y considerar que la deleci&#243;n en la regi&#243;n 15q11-q13 causa la mayor&#237;a de los casos&#44; es recomendable proseguir el estudio con la t&#233;cnica de FISH por medio del empleo de la sonda SNRPN&#46; La ausencia de se&#241;al en uno de los hom&#243;logos confirma la deleci&#243;n en la regi&#243;n 15q11-q13&#46; Aunque su coste es elevado est&#225; justificado porque la mayor&#237;a de los casos la presentan&#46; Si el resultado de la t&#233;cnica de FISH es negativo se prosigue con el an&#225;lisis de microsat&#233;lites para determinar si la causa es una DUPmat&#46; La ausencia del alelo paterno confirmar&#237;a la DUPmat y la presencia de los alelos paterno y materno&#44; es decir&#44; una herencia biparental ser&#237;a la sospecha de un DI&#46; El an&#225;lisis de microsat&#233;lites externos e internos de la regi&#243;n cr&#237;tica tambi&#233;n permite diferenciar la DUPmat de la deleci&#243;n en la regi&#243;n 15q11-q13&#46; El an&#225;lisis de microsat&#233;lites es menos costoso que la t&#233;cnica de FISH&#44; pero requiere de ADN de los padres&#44; que no siempre est&#225; disponible&#44; y en muchos casos los marcadores empleados pueden ser no informativos&#46; En el caso de concluir que la causa del s&#237;ndrome es un DI&#44; es necesario realizar el an&#225;lisis del centro regulador de la impronta para determinar si ha ocurrido una deleci&#243;n en &#233;ste o bien si el DI es de causa epigen&#233;tica&#46; Tambi&#233;n es aconsejable realizar un estudio de la secuencia de la regi&#243;n del SPW-SRO del centro regulador de la impronta para descartar posibles mutaciones puntuales&#46; En aquellos casos en los que se confirme la presencia de deleci&#243;n en el centro regulador de la impronta&#44; es imprescindible realizar el estudio del padre para confirmar si la deleci&#243;n es de novo&#44; en este caso el riesgo de recurrencia es <1 o bien si ésta se ha heredado el riesgo de recurrencia es del 50 normalmente este análisis realiza en centros especializados</1></p> <a name="fig2" class="elsevierStyleCrossRefs"></a> <p class="elsevierStylePara"><img src="2v133n17-13142778fig2.jpg" alt="Algoritmo diagn&#243;stico del s&#237;ndrome de Prader Willi&#46;"/></p> <p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Algoritmo diagn&#243;stico del s&#237;ndrome de Prader Willi&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">Con la aplicaci&#243;n de las diferentes t&#233;cnicas moleculares se ha determinado la causa gen&#233;tica en 64 pacientes&#44; que presentaron deleci&#243;n un 71&#44;87&#37;&#44; DUPmat un 25&#37; y DI un 3&#44;12&#37;&#44; frecuencias similares a las descritas en la bibliograf&#237;a<a href="&#35;bib13" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En conjunto&#44; la serie de 374 pacientes con sospecha cl&#237;nica de SPW ha presentado una frecuencia de alteraciones moleculares del 20&#44;59&#37;&#44; inferior a la descrita por otros autores<a href="&#35;bib15" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; debido a que no se dispuso de un protocolo cl&#237;nico de un n&#250;mero elevado de casos&#44; se incluyeron pacientes con puntuaci&#243;n inferior a la requerida para confirmar el diagn&#243;stico cl&#237;nico&#44; pero el registro cl&#237;nico no lo realiz&#243; el mismo cl&#237;nico&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">Actualmente se est&#225; desarrollando una nueva t&#233;cnica para el diagn&#243;stico del SPW&#44; m&#250;ltiple ligaci&#243;n dependiente de la sonda de amplificaci&#243;n-metilaci&#243;n espec&#237;fica &#40;MS-MLPA &#41;&#44; que permite valorar simult&#225;neamente el patr&#243;n de metilaci&#243;n y diferenciar pacientes con deleci&#243;n de pacientes con DUP o DI&#44; aunque no permite diferenciar entre una DUP y un DI&#46; Debido a que se usan 43 sondas para detectar variaciones en el n&#250;mero de copias&#44; es posible detectar deleciones en el centro regulador de la impronta<a href="&#35;bib31" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib32" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Su coste a&#250;n es elevado&#44; pero ser&#225; el test gen&#233;tico alternativo actual&#44; ya que con una sola t&#233;cnica se confirma el diagn&#243;stico y se confirman las principales causas gen&#233;ticas&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span> ser&#225;n otra plataforma que&#44; en un futuro cada vez menos lejano&#44; permitir&#225; una mayor comprensi&#243;n de c&#243;mo peque&#241;os cambios en la secuencia del genoma pueden ser significativos en la manifestaci&#243;n cl&#237;nica&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">El SPW se considera un s&#237;ndrome multig&#233;nico que afecta a genes contiguos&#44; son as&#237; varios los genes o secuencias de ADN los causantes de &#233;ste&#46; El efecto que causa cada uno de &#233;stos no est&#225; del todo claro&#44; pero s&#237; que el fenotipo no depende de un solo gen&#46; El principal candidato ha sido el locus <span class="elsevierStyleItalic">SNURF-SNRPN</span>&#44; aunque &#250;ltimamente se han descrito secuencias de peque&#241;os nucleolares de &#225;cido ribonucleico &#40;snoARN&#41; que pueden tener m&#225;s relevancia de la considerada hasta ahora&#44; como es el caso del snoARN <span class="elsevierStyleItalic">HBII-85</span>&#44; en que la deleci&#243;n es la &#250;nica alteraci&#243;n gen&#233;tica observada en un paciente que manifiesta los principales rasgos del SPW<a href="&#35;bib33" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; No obstante&#44; algunos rasgos at&#237;picos en este paciente indican que otros genes en esta regi&#243;n contribuyen sutilmente en el fenotipo&#46; Esta complejidad puede estar relacionada con el hecho de que estas secuencias tienen una funci&#243;n reguladora de otros genes&#44; por lo que el efecto cascada puede implicar a otros genes&#44; algunos incluso no directamente relacionados con la regi&#243;n 15q11-q13&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">La presencia de ciertos rasgos cl&#237;nicos permite al especialista sospechar del SPW y solicitar un estudio gen&#233;tico para confirmarlo&#46; Gracias al avance en gen&#233;tica molecular y a la experiencia cl&#237;nica&#44; se ha podido observar que los criterios propuestos en 1993&#44; a pesar de una sensibilidad aceptable de muchos de &#233;stos&#44; pueden ser demasiado exclusivos&#46; Se ha observado que el 16&#44;7&#37; de los pacientes con un diagn&#243;stico molecular positivo no los cumple<a href="&#35;bib7" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib8" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib9" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib10" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib11" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib12" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib13" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib14" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib15" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib16" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib17" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib18" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib19" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib20" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib21" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib22" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib23" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib24" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib25" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib26" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib27" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib28" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib29" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib30" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib31" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib32" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib33" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib34" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En nuestra serie ha sido el 12&#44;9&#37; &#40;4 de 31&#41; de los pacientes mayores de 3 a&#241;os diagnosticados de SPW los que han presentado una puntuaci&#243;n inferior a 6&#44; por lo que un sistema de puntuaci&#243;n menos estricto&#44; como proponen Gunay-Aygun et al<a href="&#35;bib7" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> permitir&#237;a diagnosticar casos que no se hubieran incluido seg&#250;n los criterios de Holm para realizar un test gen&#233;tico&#46; En un trabajo reciente sobre el SPW&#44; Cassidy y Driscoll comentan esta estrategia y recomiendan qu&#233; aspectos evaluar en el diagn&#243;stico cl&#237;nico inicial<a href="&#35;bib35" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#218;nicamente se han podido incluir 48 de 77 pacientes para la correlaci&#243;n fenotipo y genotipo debido a que los protocolos cl&#237;nicos estaban incompletos o bien no se enviaron&#46; Esto ha condicionado que 29 de los 77 pacientes no est&#233;n introducidos en la serie para la correlaci&#243;n fenotipo y genotipo&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">Se ha propuesto que&#44; aunque no hay diferencias significativas para la mayor&#237;a de los rasgos&#44; los pacientes con deleci&#243;n son los que presentan el fenotipo m&#225;s grave&#46; Estar&#237;a justificado por el hecho de que han perdido un fragmento de ADN de unos 4Mb&#44; donde&#44; adem&#225;s de los genes asociados con el SPW y regulados por impronta gen&#243;mica&#44; se encuentran otros genes&#46; Una sola copia de estos otros genes explicar&#237;a que los pacientes con deleci&#243;n de tipo  i &#44; la de mayor tama&#241;o&#44; presenten m&#225;s problemas psicol&#243;gicos&#44; de comportamiento&#44; menor habilidad en la lectura&#44; matem&#225;ticas e integraci&#243;n visual motora que los pacientes con deleci&#243;n de tipo  ii <a href="&#35;bib10" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La diferencia entre estas 2 deleciones es un fragmento de &#8764;500Kb&#44; distancia entre el BP1 y el BP2&#44; en la que se han localizado 4 genes no regulados por impronta gen&#243;mica&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NIPA1&#44; NIPA2&#44; CYF1P1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GCP5</span>&#44; que estar&#237;an implicados en las diferencias fenot&#237;picas entre los pacientes con deleci&#243;n de tipo  i  respecto a las otras causas gen&#233;ticas<a href="&#35;bib36" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">En los pacientes con DUPmat&#44; a diferencia de los pacientes con deleci&#243;n&#44; no ha ocurrido la p&#233;rdida f&#237;sica de 4Mb de ADN&#44; sino la p&#233;rdida funcional de genes regulados por impronta gen&#243;mica que se encuentran silenciados por metilaci&#243;n&#46; Otros genes dentro de esta regi&#243;n de 4Mb no se ven afectados y su expresi&#243;n biparental o doble dosis puede explicar una manifestaci&#243;n ligeramente moderada del fenotipo&#46; Por ejemplo&#44; 2 copias del gen <span class="elsevierStyleItalic">OCA2</span> conllevan a que los problemas oculares<a href="&#35;bib37" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> y la hipopigmentaci&#243;n sean menos frecuentes&#44; como ocurre con los pacientes con DUPmat de esta serie&#44; que ninguno de &#233;stos la presenta&#46; Tambi&#233;n est&#225; la hip&#243;tesis de que la doble dosis del gen de expresi&#243;n materna <span class="elsevierStyleItalic">UBE3A</span> podr&#237;a conferir un efecto beneficioso en la memoria visual<a href="&#35;bib38" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Puede parecer que la doble dosis g&#233;nica no es tan perjudicial como una sola copia&#59; sin embargo&#44; no es as&#237; para todos los rasgos&#46; Algunos se presentan con m&#225;s gravedad en los pacientes con DUPmat&#44; por ejemplo&#44; peor procesado visual de est&#237;mulos complejos<a href="&#35;bib39" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> y mayor propensi&#243;n a alteraciones afectivas y rasgos psic&#243;ticos en adultos<a href="&#35;bib40" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">En esta serie&#44; en la que se han tenido en cuenta &#250;nicamente los criterios de Holm&#44; puede observarse c&#243;mo&#44; respecto a los pacientes con deleci&#243;n&#44; los pacientes con DUPmat presentan una frecuencia menor&#44; pero no significativa&#44; en problemas de alimentaci&#243;n&#44; facies caracter&#237;stica&#44; obesidad&#44; movimientos fetales disminuidos y ninguno de &#233;stos ha presentado hipopigmentaci&#243;n&#46; Otros autores tambi&#233;n han propuesto la menor frecuencia de estos rasgos en los pacientes con DUPmat<a href="&#35;bib41" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib42" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib43" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> y puede ser en otros rasgos no recogidos en los criterios de Holm donde se observen diferencias significativas&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">La alteraci&#243;n molecular en el centro de la impronta&#44; bien por deleci&#243;n o por defecto epigen&#233;tico&#44; causa un efecto muy parecido a la DUPmat&#44; es decir&#44; el silencio de genes paternos regulados por impronta gen&#243;mica&#46; De modo que la cl&#237;nica de los pacientes con DI se parece mucho a la de los pacientes con DUPmat&#46; En esta serie&#44; la paciente con deleci&#243;n en el centro de la impronta present&#243; un fenotipo que destaca por su hiperactividad y por su vulnerabilidad ps&#237;quica&#44; fenotipo m&#225;s grave que el descrito en los pacientes con DI<a href="&#35;bib44" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a href="&#35;bib45" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Sin embargo&#44; este fenotipo m&#225;s grave tambi&#233;n se ha descrito en los pacientes adultos con DUPmat<a href="&#35;bib40" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La paciente con defecto epigen&#233;tico manifiesta un fenotipo t&#237;pico de SPW con ausencia de hipopigmentaci&#243;n e hipogenitalismo&#44; similar al de los pacientes con DUPmat&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">Tener bien caracterizada la causa gen&#233;tica est&#225; permitiendo estudios comparativos entre los pacientes con SPW para valorar rasgos cl&#237;nicos no considerados hasta el momento&#46; Conocer la evoluci&#243;n del s&#237;ndrome seg&#250;n la alteraci&#243;n gen&#233;tica est&#225; repercutiendo en mejorar la calidad de vida de estos pacientes y permite actuar en aquellos aspectos que tienen m&#225;s debilitados&#46; Se pueden ofrecer opciones terap&#233;uticas para prevenir y tratar la obesidad&#44; como proporcionar una dieta adecuada y estimular h&#225;bitos de alimentaci&#243;n y la realizaci&#243;n de ejercicios apropiados para reducir problemas relacionados con la obesidad &#40;diabetes&#44; hipertensi&#243;n y problemas respiratorios&#41;&#44; los cuales son las principales causas de morbimortalidad durante la adolescencia&#46; Asimismo&#44; el tratamiento con la hormona del crecimiento est&#225; aportando importantes beneficios en la altura&#44; masa muscular&#44; agilidad y funci&#243;n respiratoria&#46; El tratamiento integral debe comprender&#44; adem&#225;s&#44; una estimulaci&#243;n precoz y rehabilitaci&#243;n&#44; logopedia&#44; ortopedia e intervenci&#243;n en los trastornos de la conducta&#44; as&#237; como una prestaci&#243;n de apoyo educacional&#44; laboral y familiar&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">Recibido 31 Octubre 2008 <br/>Aceptado 1 Abril 2009 </p> <p class="elsevierStylePara">Autor para correspondencia&#46; dpoyatos&#64;yahoo&#46;es</p> <hr/> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Glosario</span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">BP1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BP2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BP3</span>&#58; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">breakpoint</span>&#44; son secuencias repetitivas en las que tienen lugar los puntos de rotura de las deleciones&#46;<br/></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">SPW-SRO</span>&#58; secuencia del centro regulador de la impronta que determina el establecimiento de la impronta en la l&#237;nea germinal&#46;<br/></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Locus D15S63</span>&#58; localizado en la regi&#243;n 15q11-q12 del centro regulador de la impronta <span class="elsevierStyleItalic">upstream</span> del gen <span class="elsevierStyleItalic">SNURF-SNRPN</span>&#46; Se utiliza en el test de metilaci&#243;n mediante Southern blot al presentar metilaci&#243;n diferencial&#44; el alelo materno est&#225; metilado y el paterno no est&#225; metilado&#46;<br/></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Gen SNURF-SNRPN</span><span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> codifica 2 polip&#233;ptidos y un conjunto de peque&#241;os nucleolares de &#225;cido ribonucleico&#46; La presencia de metilaci&#243;n diferencial en el ex&#243;n 1 y en el intr&#243;n 1 se utiliza en la t&#233;cnica espec&#237;fica de metilaci&#243;n de la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa y para el an&#225;lisis de detecci&#243;n de microdeleciones del centro regulador de la impronta respectivamente&#46;<br/></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Defecto epigen&#233;tico o epimutaci&#243;n</span>&#58; cambio que no afecta a la secuencia del &#225;cido desoxirribonucleico&#44; pero s&#237; a su estructura a trav&#233;s de la metilaci&#243;n&#44; acetilaci&#243;n&#44; etc&#46;<br/></p>"
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Información del artículo
ISSN: 00257753
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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2024 Mayo 1 1 2
2019 Febrero 1 0 1
2017 Octubre 26 13 39
2017 Septiembre 27 18 45
2017 Agosto 25 33 58
2017 Julio 34 10 44
2017 Junio 39 51 90
2017 Mayo 52 29 81
2017 Abril 41 31 72
2017 Marzo 54 48 102
2017 Febrero 41 49 90
2017 Enero 43 11 54
2016 Diciembre 44 19 63
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2016 Octubre 132 32 164
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2016 Agosto 82 9 91
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2016 Junio 40 14 54
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2016 Marzo 50 23 73
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2015 Noviembre 80 29 109
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2015 Abril 62 21 83
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