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array:19 [ "pii" => "S0025775309010537" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2009.04.051" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2009-11-07" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2009;133:649-56" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 5237 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 7 "HTML" => 4423 "PDF" => 807 ] ] "itemSiguiente" => array:16 [ "pii" => "S0025775309012627" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2009.03.042" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2009-11-07" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2009;133:657-61" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 2338 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 10 "HTML" => 1953 "PDF" => 375 ] ] "en" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Genotype of the CYBA promoter −930A/G, polymorphism C677T of the MTHFR and APOE genotype in patients with hypertensive disorders of pregnancy: An observational study" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "657" "paginaFinal" => "661" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Genotipo del promotor del CYBA, polimorfismo C677T del gen de la MTHFR y genotipos de la APOE en diferentes trastornos hipertensivos del embarazo: estudio observacional" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Pablo Stiefel, María Luisa Miranda, Lola M. 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Verde: expresión paterna. Rojo: expresión materna. Azul: expresión biparental (adaptado de Bittel DC, Bulter MG. Expert Rev Mol Med. 2005;7:1–20)." ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span> <p class="elsevierStylePara">El síndrome de Prader Willi (SPW) es una enfermedad de origen genético que ocurre de forma esporádica en uno de cada 20.000 recién nacidos<a href="#bib1" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Se considera la causa más común de obesidad de origen genético. Su expresión clínica es heterogénea, afecta a múltiples sistemas y la mayoría de las manifestaciones están relacionadas con una disfunción hipotalámica. Se caracteriza por hipotonía neonatal, apariencia facial característica, hipogonadismo, hiperfagia, estatura baja, retraso en el desarrollo, retraso mental moderado y un fenotipo conductual propio del síndrome. No obstante, muchos de sus rasgos son poco específicos y otros cambian con la edad, sobre todo a partir de los 3 años<a href="#bib2" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Esta variabilidad, o incluso ausencia de algunas características en los pacientes, puede a veces dificultar su diagnóstico, sobre todo a edades tempranas. Por otra parte, adolescentes o adultos que presentan retraso mental y obesidad pueden diagnosticarse erróneamente de SPW. En 1993 se describieron los criterios consensuados de diagnóstico clínico del síndrome en 2 protocolos, uno para pacientes con edades inferiores a 3 años y otro para mayores de 3 años<a href="#bib3" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Los umbrales adecuados para considerar el diagnóstico clínico del SPW serían una puntuación superior a 6 para menores de 3 años y superior a 8 para mayores de 3 años. No obstante, a pesar de la utilidad de estos protocolos, trabajos posteriores plantean algunas limitaciones. El 3 al 4% de los pacientes mayores de 3 años con una puntuación superior a 8 no presenta anomalías moleculares<a href="#bib4" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib5" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, mientras que en un 30% de los pacientes con una puntuación inferior a 6 se confirma el síndrome mediante estudios moleculares<a href="#bib6" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Estos datos indican la necesidad del diagnóstico molecular.</p> <p class="elsevierStylePara">En el 2001 se propone un nuevo marcador clínico más resumido, con criterios que difieren para distintas edades y justifican la práctica de test genéticos para el diagnóstico definitivo del SPW<a href="#bib7" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p> <p class="elsevierStylePara">El SPW está asociado a anomalías en la región q11-q13 del cromosoma 15 paterno (<a href="#fig1" class="elsevierStyleCrossRefs">figura 1</a>) que originan la pérdida o la inactivación de los genes de expresión paterna. Tres son los mecanismos moleculares que lo causan. El más frecuente es la deleción en la región 15q11-q13 de origen paterno (70%) debido a la presencia de secuencias cortas repetidas<a href="#bib8" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> que generan inestabilidad. La deleción puede ser de 2 clases según dónde estén localizados los BP (<span class="elsevierStyleItalic">breakpoint</span> puntos de rotura), la de tipo i ocurre entre el BP1 y el BP3 y la de tipo ii entre el BP2 y el BP3<a href="#bib8" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib9" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib10" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib11" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, que se presenta con una frecuencia del 40 y del 60%, respectivamente<a href="#bib10" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. La disomía uniparental materna (DUPmat) (20–25%) se produce generalmente por la corrección de una trisomía 15 con la pérdida del cromosoma 15 paterno<a href="#bib12" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, los 2 cromosomas 15 que se heredan son de origen materno. El defecto de impronta (DI)<a href="#bib13" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> es la causa menos frecuente (5%) y consiste en la presencia de impronta materna en el cromosoma 15 paterno debido a 2 posibles mecanismos: por microdeleción en la secuencia del SPW-SRO del centro regulador de la impronta, que en la mayoría de los casos se hereda (15–20%), o por defectos epigenéticos de novo<a href="#bib14" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> que no presentan anomalías en la secuencia del SPW-SRO (80%).</p> <a name="fig1" class="elsevierStyleCrossRefs"></a> <p class="elsevierStylePara"><img src="2v133n17-13142778fig1.jpg" alt="Región 15q11q13. Verde: expresión paterna. Rojo: expresión materna. Azul: expresión biparental (adaptado de Bittel DC, Bulter MG. Expert Rev Mol Med. 2005;7:1–20)."/></p> <p class="elsevierStylePara">Figura 1. Región 15q11q13. Verde: expresión paterna. Rojo: expresión materna. Azul: expresión biparental (adaptado de Bittel DC, Bulter MG. Expert Rev Mol Med. 2005;7:1–20).</p> <p class="elsevierStylePara">El análisis del patrón de metilación es la técnica que permite confirmar el diagnóstico del SPW, ya que puede detectar pacientes con deleción, DUPmat o DI, pero no diferencia cuál de los 3 mecanismos ha tenido lugar. Para determinar la causa y ofrecer asesoramiento genético a las familias, además de realizar el análisis de mutilación, se debe proseguir el estudio genético con otras técnicas de metilación, como la FISH (<span class="elsevierStyleItalic">fluorescent in situ hybridation</span> hibridación in situ fluorescente), que permite identificar la deleción, o el estudio familiar de microsatélites, que da información sobre el origen parental de los alelos y detecta si los 2 alelos proceden de un solo progenitor. Los casos con DI presentarán un patrón de metilación característico del síndrome, ausencia de deleción mediante la FISH y ausencia de la DUPmat mediante el estudio de microsatélites. Disponer de un diagnóstico genético completo permite orientar al especialista sobre el pronóstico, ya que se describen diferencias clínicas según la causa genética y según la edad<a href="#bib14" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p> <p class="elsevierStylePara">En este estudio se presenta la serie más larga estudiada en España<a href="#bib15" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib16" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, donde se recoge la experiencia de los autores de este estudio en el diagnóstico molecular de 77 pacientes con SPW durante 12 años, se valoran las técnicas empleadas y se indican las estrategias que deben seguirse para un diagnóstico correcto. Conocida la alteración molecular, se han revisado las historias clínicas, recogidas en el protocolo de Holm, para comparar la clínica de los pacientes y establecer si hay diferencias fenotípicas o rasgos peculiares según cuál sea la alteración molecular.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y método</span> <p class="elsevierStylePara">Se ha realizado un estudio transversal clínico y genético a un total de 374 pacientes con sospecha clínica de SPW, enviados al laboratorio de Genética de la UDIAT, centro diagnóstico de la Corporación Sanitaria Parc Taulí procedentes del territorio español, durante el período comprendido entre 1994 y 2006. En 10 familias con el antecedente de un hijo afectado de SPW causado por deleción se llevó a cabo un diagnóstico prenatal.</p> <p class="elsevierStylePara">Los pediatras especialistas en Neurología, Neonatología y Endocrinología de cada uno de los centros registraron las características clínicas de los pacientes mediante el empleo de los protocolos de clasificación de Holm<a href="#bib3" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En el estudio se incluyeron casos con puntuación inferior a la requerida para considerar un SPW, pero que indicarían su sospecha.</p> <p class="elsevierStylePara">Se recogieron 3 a 5ml de sangre periférica con heparina de los pacientes para el establecimiento del cultivo celular y para la realización del cariotipo, y se recogieron 9 a 12ml de sangre periférica con ácido etilendiaminotetraacético sal tripotásica anticoagulante (EDTA-K<span class="elsevierStyleInf">3</span>) para la extracción de ácido desoxirribonucleico (ADN) de los pacientes y de los padres, siempre que fue posible. Se realizó el cariotipo con bandas G para detectar posibles alteraciones cromosómicas. La técnica de FISH se utilizó para resolver microdeleciones menores de 4Mb que están por debajo del límite de resolución del microscopio óptico. Se emplearon las sondas SNRPN y D15S10 (Vysis) para valorar la deleción en la región 15q11-q13, mediante el análisis de 50 metafases. El análisis de los microsatélites D15S11, D15S128, D15S210, D15S122, D15S113, GABRB3 y D15S97 se implantó en 1995 para determinar el origen parental de los alelos e identificar las DUPmat. En esta época se describe que algunos casos con herencia biparental presentan anomalías de la impronta. Por esto, se llevó a cabo la determinación del patrón de metilación mediante la técnica Southern blot con detección quimioluminiscente<a href="#bib17" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. El ADN genómico se digirió con las enzimas de restricción Hind III+Hpa II o Bgl II+Cfo I y se hibridó con la sonda PW71B para analizar el estado de metilación del locus D15S63 (PW71)<a href="#bib18" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib19" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y las enzimas de restricción Xba I+Not I con la sonda KB17 para el exón 1 del gen <span class="elsevierStyleItalic">SNRPN</span><a href="#bib20" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Posteriormente<a href="#bib21" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, se adaptó la técnica MS (<span class="elsevierStyleItalic">methylation specific</span> específica de metilación)-PCR (<span class="elsevierStyleItalic">polymerase chain reaction</span> reacción en cadena de la polimerasa), que consiste en la amplificación del ADN previamente tratado con bisulfito sódico, el que convierte la citosina en uracilo, excepto cuando la citosina está metilada. Esta metodología permite diferenciar el alelo materno metilado del alelo paterno no metilado en el centro regulador de la impronta<a href="#bib22" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Para identificar microdeleciones en la región del SPW-SRO del centro regulador de la impronta en los pacientes con DI se realizó un análisis de Southern blot cuantitativo de ADN genómico digerido con la enzima de restricción Bgl II e hibridación con la sonda Kb17 marcada con α-[<span class="elsevierStyleSup">32</span>P]dCTP<a href="#bib23" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. En los casos positivos se determinó el origen del cromosoma portador de la microdeleción mediante un estudio combinado de RFLP (<span class="elsevierStyleItalic">restriction fragment length polymorphisms</span> polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción) y metilación del polimorfismo Hpa II y Msp I en el intrón 1 del gen <span class="elsevierStyleItalic">SNURF-SNRPN</span>. Los casos en los que no se observa microdeleción del centro regulador de la impronta se continúa con la secuenciación para revelar la existencia de alguna variación en la secuencia o reordenación estructural que sea la causante del DI; si el resultado es negativo se indica la existencia de una epimutación.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Análisis molecular</span> <p class="elsevierStylePara">El estudio molecular ha confirmado el diagnóstico del SPW en 77 casos (20,59%) de los 374 casos enviados con sospecha clínica de SPW (<a href="#tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 1</a>). La causa genética asociada al síndrome se ha determinado en 64 de 77 casos, en los 13 casos restantes con patrón de metilación característico de SPW no se ha determinado la causa genética por no disponer de material biológico para proseguir el estudio.</p> <p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Resultado genético en los pacientes según las técnicas empleadas</p> <a name="tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs"></a> <p class="elsevierStylePara"></p> <table> <tr align="left"> <td><span class="elsevierStyleBold">Técnica</span></td> <td rowspan="0" colspan="4"><span class="elsevierStyleBold">Resultado positivo, n</span></td> </tr> <tr align="left"> <td>Técnica de FISH</td> <td>15</td> <td>–</td> <td>–</td> <td>–</td> <td>19</td> </tr> <tr align="left"> <td>Microsatélites</td> <td>–</td> <td>–</td> <td>–</td> <td>–</td> <td>1</td> </tr> <tr align="left"> <td>Técnica de FISH+microsatélites</td> <td>5</td> <td>6</td> <td>–</td> <td>–</td> <td>–</td> </tr> <tr align="left"> <td>Metilación</td> <td>–</td> <td>–</td> <td>–</td> <td>7</td> <td>197</td> </tr> <tr align="left"> <td>Técnica de FISH+metilación</td> <td>19</td> <td>–</td> <td>–</td> <td>6 <span class="elsevierStyleSup">a</span> </td> <td>26+10 (DP)</td> </tr> <tr align="left"> <td>Microsatélites+metilación</td> <td>1</td> <td>2</td> <td>–</td> <td>–</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td>Técnica de FISH+microsatélites+metilación</td> <td>6</td> <td>8</td> <td>2</td> <td>–</td> <td>52</td> </tr> <tr align="left"> <td>Total</td> <td>46</td> <td>16</td> <td>2</td> <td>13</td> <td>297+10 (DP)</td> </tr> <tr align="left"> <td> </td> <td>Deleción</td> <td>DUPmat</td> <td>DI</td> <td>Falta determinar alteración</td> <td> </td> </tr> </table> <p class="elsevierStylePara">DI: defecto de impronta; DP: diagnóstico prenatal; DUPmat: disomía uniparental materna; FISH: hibridación in situ fluorescente.<br/></p> <p class="elsevierStylePara">a Pacientes con técnica de FISH normal, pueden ser DUPmat o DI.<br/></p> <p class="elsevierStylePara">De los 77 pacientes con SPW, se observó la presencia de deleción en 46 casos (<a href="#tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 1</a>), 15 casos detectados sólo con la técnica de FISH, 5 casos con la técnica de FISH y análisis de microsatélites, 19 casos con la técnica de FISH y análisis de metilación, un caso con análisis de microsatélites y metilación y 6 casos con las 3 técnicas. Uno de los pacientes presentó además un cariotipo 47XXY<a href="#bib24" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>, en 13 pacientes el cariotipo con bandas G fue normal y en el resto no se realizó. La frecuencia de deleción fue del 71,87% (46 de 64) (<a href="#tbl2" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 2</a>).</p> <p class="elsevierStylePara">Tabla 2. Frecuencia de las alteraciones moleculares en el síndrome de Prader Willi</p> <a name="tbl2" class="elsevierStyleCrossRefs"></a> <p class="elsevierStylePara"></p> <table> <tr align="left"> <td><span class="elsevierStyleBold">Alteración</span></td> <td><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></td> <td><span class="elsevierStyleBold">%</span></td> </tr> <tr align="left"> <td>Deleción paterna</td> <td>46</td> <td>71,87</td> </tr> <tr align="left"> <td>DUPmat</td> <td>16</td> <td>25,0</td> </tr> <tr align="left"> <td>DI</td> <td>2</td> <td>3,12</td> </tr> <tr align="left"> <td>Total</td> <td>64</td> <td> </td> </tr> </table> <p class="elsevierStylePara">DI: defecto de impronta; DUPmat: disomía uniparental materna.<br/></p> <p class="elsevierStylePara">Se confirmó la DUPmat en 16 casos (<a href="#tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 1</a>), 6 casos detectados con la técnica de FISH y análisis de microsatélites, 2 casos con análisis de microsatélites y metilación y 8 casos con las 3 técnicas. La frecuencia observada de las DUPmat fue del 25% (16 de 64) (<a href="#tbl2" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 2</a>).</p> <p class="elsevierStylePara">En 2 pacientes se diagnóstico un DI, ya que presentaron un patrón de metilación característico del SPW, la técnica de FISH fue normal y había herencia biparental en el análisis de microsatélites (<a href="#tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 1</a>). Para estudiar si hay una microdeleción en el centro regulador de la impronta se realizó el estudio mediante Southern blot cuantitativo. En uno de los pacientes se confirmó la presencia de microdeleción, que resultó ser de novo al realizar el análisis del locus <span class="elsevierStyleItalic">SNURF-SNRPN</span> mediante RFLP con metilación<a href="#bib23" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. En el otro paciente no se observó la microdeleción que, junto a la ausencia de anomalías en el centro regulador de la impronta, indica que la causa del DI es una anomalía epigenética de novo. La frecuencia del DI fue del 3,12% (2 de 64) (<a href="#tbl2" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 2</a>).</p> <p class="elsevierStylePara">De los 13 pacientes en los que no se ha podido determinar la alteración molecular y con un resultado de metilación positivo (<a href="#tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 1</a>), 6 casos con la técnica de FISH normal podrían ser una DUPmat si el resultado del análisis de microsatélites pendiente de realizar fuera herencia monoparental materna, mientras que en los 7 casos restantes la causa genética podría ser por cualquiera de los 3 mecanismos.</p> <p class="elsevierStylePara">De los 297 casos restantes, sólo se pudo realizar el análisis de metilación en 277 casos, en los que el resultado fue normal, por lo que se descarta el diagnóstico del SPW. En los otros 20 casos no se asegura que no fueran SPW, ya que en 19 sólo se realizó la técnica de FISH, que descartó la deleción en la región 15q11-q13, y en un caso sólo se realizó el análisis de microsatélites, por lo que se descarta que se trate de una DUPmat.</p> <p class="elsevierStylePara">Los 10 diagnósticos prenatales se realizaron mediante la técnica de FISH y el test de metilación, todos éstos fueron normales y dieron lugar a un embarazo normal a término.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Análisis clínico</span> <p class="elsevierStylePara">En la revisión de las historias clínicas, de los 77 casos confirmados molecularmente de SPW, sólo se dispuso del protocolo clínico de 48 pacientes; de éstos 13 eran menores de 3 años, 27 mayores de 3 años y de 8 no se recogió la edad (<a href="#tbl3" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 3</a>). La media de edad fue de 12 años (extremos de 0,2 a 36) y la distribución por sexo fue de 47 mujeres (61%) y de 30 varones (39%). En la <a href="#tbl3" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 3</a> se relaciona la causa genética con la edad y la puntuación obtenida según los criterios de Holm. En los <3 años la media de puntuación está entre 4 25 y 69 en los 3 años entre 5,5 y 8,26. </3></p> <p class="elsevierStylePara">Tabla 3. Relación de causa genética, edad y puntuación de los 48 pacientes con síndrome de Prader Willi</p> <a name="tbl3" class="elsevierStyleCrossRefs"></a> <p class="elsevierStylePara"></p> <table> <tr align="left"> <td rowspan="2" colspan="0"><span class="elsevierStyleBold">Edad</span></td> <td rowspan="0" colspan="2"><span class="elsevierStyleBold">< 3 años</span></td> </tr> <tr align="left"> <td>n</td> <td>Puntos<span class="elsevierStyleSup">a</span></td> <td>n</td> <td>Puntos<span class="elsevierStyleSup">a</span></td> <td>n</td> <td>Puntos <span class="elsevierStyleSup">a</span> </td> </tr> <tr align="left"> <td>Deleción paterna</td> <td>9</td> <td>4,69</td> <td>19</td> <td>8,26</td> <td>5</td> <td>6</td> </tr> <tr align="left"> <td>DUPmat</td> <td>2</td> <td>4,25</td> <td>5</td> <td>8,17</td> <td>1</td> <td>6,25</td> </tr> <tr align="left"> <td>DI</td> <td>–</td> <td>–</td> <td>2</td> <td>5,5</td> <td>–</td> <td>–</td> </tr> <tr align="left"> <td>Sólo metilación</td> <td>2</td> <td>4,38</td> <td>1</td> <td>6,5</td> <td>2</td> <td>9,88</td> </tr> <tr align="left"> <td>Total</td> <td>13</td> <td>27</td> <td>8</td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> </table> <p class="elsevierStylePara">DI: defecto de impronta; DUPmat: disomía uniparental materna.<br/></p> <p class="elsevierStylePara">a Puntuación media según el protocolo de Holm.<br/></p> <p class="elsevierStylePara">Las características clínicas en los 48 pacientes se recogen en la <a href="#tbl4" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 4</a>, aunque algunos ítems no se registraron en todos. Las más frecuentes fueron hipotonía (97,8%), retraso mental moderado (93,9%), obesidad (93,1%) e hiperfagia (88,6%). En la <a href="#tbl5" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 5</a> se observa la correlación fenotipo y genotipo, se agrupó a los pacientes según la causa genética y la edad. En los menores de 3 años con deleción los más frecuentes fueron hipotonía (9 de 9), hipogonadismo (7 de 9) y manos y pies pequeños (6 de 8). En los 19 pacientes mayores de 3 años y los 5 pacientes sin registro de edad con deleción, se manifestó mayoritariamente obesidad (21 de 21), retraso mental moderado (23 de 24), hipotonía (22 de 23) e hiperfagia (19 de 20). En los 8 pacientes con DUPmat, los 2 menores de 3 años manifestaron hipotonía e hipogonadismo, pero sin problemas de alimentación. Los 5 pacientes mayores de 3 años más un paciente sin registro de la edad, manifestaron hipotonía (6 de 6), hipogonadismo (6 de 6) e hiperfagía (5 de 5), fueron moderados la obesidad (2 de 4) y los rasgos faciales (3 de 4); ninguno de éstos manifestó hipopigmentación. Dos pacientes presentaron DI, una niña de 5,4 años y 4,5 puntos con un fenotipo típico del SPW, pero sin presencia de hipopigmentación ni hipogenitalismo, y una mujer de 29 años y 6,5 puntos que destaca por problemas psicóticos, retraso mental grave (coeficiente intelectual 35), limitaciones significativas en la práctica de habilidades adaptativas, hipogenitalismo, así como ausencia de hipopigmentación y de rasgos faciales característicos. Por último, entre los 5 pacientes con sólo un patrón de metilación característico del SPW, en los que no se pudo determinar la causa genética al no disponer de más muestra, había 2 menores de 3 años con un promedio de 4,3 puntos que presentaron hipotonía (2 de 2) e hipogenitalismo (2 de 2), y un paciente mayor de 3 años más 2 sin registro de edad que presentaron la mayoría de los rasgos típicos del síndrome (<a href="#tbl5" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 5</a>).</p> <p class="elsevierStylePara">Tabla 4. Frecuencia de las características clínicas de 48 pacientes con síndrome de Prader Willi</p> <a name="tbl4" class="elsevierStyleCrossRefs"></a> <p class="elsevierStylePara"></p> <table> <tr align="left"> <td><span class="elsevierStyleBold">Características clínicas</span></td> <td><span class="elsevierStyleBold"> <3 años</3></span></td> <td><span class="elsevierStyleBold">>3 años, %</span></td> <td><span class="elsevierStyleBold">No disponible, %</span></td> <td><span class="elsevierStyleBold">Total, %</span></td> </tr> <tr align="left"> <td rowspan="0" colspan="5"><span class="elsevierStyleItalic">Criterios mayores</span></td> </tr> <tr align="left"> <td>Hipotonía</td> <td>100</td> <td>96</td> <td>100</td> <td>97,8</td> </tr> <tr align="left"> <td>Problemas de alimentación</td> <td>50</td> <td>92</td> <td>57,141</td> <td>75</td> </tr> <tr align="left"> <td>Facies característica</td> <td>58,33</td> <td>86,96</td> <td>55,556</td> <td>72,7</td> </tr> <tr align="left"> <td>Obesidad</td> <td>100</td> <td>91,66</td> <td>100</td> <td>93,1</td> </tr> <tr align="left"> <td>Hipogonadismo</td> <td>83,33</td> <td>88,46</td> <td>62,50</td> <td>82,6</td> </tr> <tr align="left"> <td>Retraso mental moderado</td> <td>0</td> <td>92</td> <td>100</td> <td>93,9</td> </tr> <tr align="left"> <td>Hiperfagia</td> <td>50</td> <td>100</td> <td>85,72</td> <td>88,6</td> </tr> <tr align="left"> <td rowspan="0" colspan="5"> </td> </tr> <tr align="left"> <td rowspan="0" colspan="5"><span class="elsevierStyleItalic">Criterios menores</span></td> </tr> <tr align="left"> <td>Movimientos fetales disminuidos</td> <td>40</td> <td>65</td> <td>42,86</td> <td>54,1</td> </tr> <tr align="left"> <td>Fenotipo conductual</td> <td>0</td> <td>61,11</td> <td>66,66</td> <td>61,9</td> </tr> <tr align="left"> <td>Trastornos del sueño</td> <td>0</td> <td>60</td> <td>25</td> <td>52,6</td> </tr> <tr align="left"> <td>Talla baja</td> <td>0</td> <td>70</td> <td>75</td> <td>70,8</td> </tr> <tr align="left"> <td>Hipopigmentación</td> <td>18,18</td> <td>36,84</td> <td>40</td> <td>31,4</td> </tr> <tr align="left"> <td>Manos y pies pequeños</td> <td>63,63</td> <td>82,61</td> <td>66,66</td> <td>74,4</td> </tr> <tr align="left"> <td>Manos estrechas</td> <td>30</td> <td>68,42</td> <td>62,5</td> <td>56,8</td> </tr> <tr align="left"> <td>Anomalías oculares</td> <td>22,22</td> <td>66,66</td> <td>57,14</td> <td>52,9</td> </tr> <tr align="left"> <td>Saliva viscosa</td> <td>0</td> <td>76,19</td> <td>66,66</td> <td>72</td> </tr> <tr align="left"> <td>Defectos articulares</td> <td>0</td> <td>33,33</td> <td>60</td> <td>40</td> </tr> <tr align="left"> <td>Rascarse la piel</td> <td>0</td> <td>62,5</td> <td>33,33</td> <td>57,9</td> </tr> </table> <p class="elsevierStylePara">Tabla 5. Características clínicas en los 48 pacientes con síndrome de Prader Willi según la causa genética y la edad</p> <a name="tbl5" class="elsevierStyleCrossRefs"></a> <p class="elsevierStylePara"></p> <table> <tr align="left"> <td rowspan="2" colspan="0"><span class="elsevierStyleBold">Características clínicas</span></td> <td rowspan="0" colspan="2"><span class="elsevierStyleBold">Del</span></td> <td rowspan="0" colspan="2"><span class="elsevierStyleBold">Sólo metilación</span></td> </tr> <tr align="left"> <td> <3 años</3></td> <td>>3 años</td> <td> <3 años</3></td> <td>>3 años</td> <td> <3 años</3></td> <td>>3 años</td> <td> <3 años</3></td> <td>>3 años</td> </tr> <tr align="left"> <td><span class="elsevierStyleItalic">Criterios mayores</span></td> <td>9</td> <td>19+5 <span class="elsevierStyleSup">*</span> </td> <td>2</td> <td>5+1 <span class="elsevierStyleSup">*</span> </td> <td>–</td> <td>2</td> <td>2</td> <td>1+2 <span class="elsevierStyleSup">*</span> </td> </tr> <tr align="left"> <td>Hipotonía</td> <td>9</td> <td>22</td> <td>2</td> <td>6</td> <td>–</td> <td>1</td> <td>2</td> <td>3</td> </tr> <tr align="left"> <td>Problemas de alimentación</td> <td>5</td> <td>19</td> <td>0</td> <td>4</td> <td>–</td> <td>1</td> <td>1</td> <td>3</td> </tr> <tr align="left"> <td>Facies característica</td> <td>6</td> <td>19</td> <td>1</td> <td>3</td> <td>–</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td>Obesidad</td> <td>0</td> <td>21</td> <td>1</td> <td>2</td> <td>–</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td>Hipogonadismo</td> <td>7</td> <td>18</td> <td>2</td> <td>6</td> <td>–</td> <td>1</td> <td>2</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td>Retraso mental moderado</td> <td>0</td> <td>23</td> <td>0</td> <td>5</td> <td>–</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td>Hiperfagia</td> <td>2</td> <td>19</td> <td>1</td> <td>5</td> <td>–</td> <td>1</td> <td>1</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td rowspan="0" colspan="9"> </td> </tr> <tr align="left"> <td rowspan="0" colspan="9"><span class="elsevierStyleItalic">Criterios menores</span></td> </tr> <tr align="left"> <td>Movimientos fetales disminuidos</td> <td>3</td> <td>11</td> <td>0</td> <td>2</td> <td>–</td> <td>2</td> <td>1</td> <td>1</td> </tr> <tr align="left"> <td>Fenotipo conductual</td> <td>0</td> <td>8</td> <td>0</td> <td>2</td> <td>–</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>3</td> </tr> <tr align="left"> <td>Trastornos del sueño</td> <td>0</td> <td>5</td> <td>0</td> <td>3</td> <td>–</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td>Talla baja</td> <td>0</td> <td>12</td> <td>0</td> <td>3</td> <td>–</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>1</td> </tr> <tr align="left"> <td>Hipopigmentación</td> <td>2</td> <td>9</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>–</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>0</td> </tr> <tr align="left"> <td>Manos y pies pequeños</td> <td>6</td> <td>15</td> <td>1</td> <td>5</td> <td>–</td> <td>2</td> <td>0</td> <td>3</td> </tr> <tr align="left"> <td>Manos estrechas</td> <td>3</td> <td>10</td> <td>0</td> <td>3</td> <td>–</td> <td>2</td> <td>0</td> <td>3</td> </tr> <tr align="left"> <td>Anomalías oculares</td> <td>2</td> <td>12</td> <td>0</td> <td>2</td> <td>–</td> <td>0</td> <td>1</td> <td>1</td> </tr> <tr align="left"> <td>Saliva viscosa</td> <td>0</td> <td>9</td> <td>0</td> <td>5</td> <td>–</td> <td>1</td> <td>0</td> <td>3</td> </tr> <tr align="left"> <td>Defectos articulares</td> <td>0</td> <td>5</td> <td>0</td> <td>1</td> <td>–</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>2</td> </tr> <tr align="left"> <td>Rascarse la piel</td> <td>0</td> <td>7</td> <td>0</td> <td>3</td> <td>–</td> <td>0</td> <td>0</td> <td>1</td> </tr> </table> <p class="elsevierStylePara">Del: deleción; DI: defecto de impronta; DUP: disomía uniparental.<br/></p> <p class="elsevierStylePara">* Pacientes sin registro de edad que por su clínica se incluyen en el grupo de edad.<br/></p> <p class="elsevierStylePara">De los 277 casos en los que el diagnóstico genético descartó la sospecha de SPW, 117 mujeres (42,24%) y 160 varones (57,78%), se dispuso de la puntuación clínica de 71 casos, con un promedio de 6 puntos (extremos de 2 a 10). Una puntuación superior a 8 se observó en un 12,68% de los casos (9 de 71) con estudio genético negativo.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span> <p class="elsevierStylePara">La incorporación de nuevas técnicas ha mejorado el diagnóstico molecular del SPW, y aumenta la sensibilidad y la rapidez de éstas. Determinar la causa genética puede requerir de técnicas como el cariotipo, la hibridación in situ, el análisis de microsatélites y el análisis de metilación, bien mediante Southern blot o por MS-PCR, esta última es la técnica de diagnóstico molecular más eficaz para la confirmación del síndrome. Decidir cuál de éstas aplicar influye en el coste por paciente, por lo que es conveniente que un laboratorio de análisis genético disponga de una estrategia de diagnóstico molecular. En la <a href="#fig2" class="elsevierStyleCrossRefs">figura 2</a> se propone un algoritmo que sigue las recomendaciones del American College of Medical Genetics y del American Society of Human Genetics Test and Technology Transfer Committee<a href="#bib25" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> para el diagnóstico y para la determinación de la base genética del SPW, que cumple los requisitos establecidos por la UK Clinical Molecular Genetics Society y la European Molecular Genetics Quality Network<a href="#bib26" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Se recomienda iniciar el estudio mediante el test de metilación de MS-PCR, dado que la presencia de un patrón de metilación normal descarta el síndrome con una fiabilidad superior al 99%. La MS-PCR se considera una técnica de cribado rápida y de bajo coste. Sin embargo, debido a que se han descrito pacientes con SPW con un patrón de metilación normal y translocación con rotura en el gen <span class="elsevierStyleItalic">SNRPN</span><a href="#bib27" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib28" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib29" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib30" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>, se recomienda el análisis citogenético en todos los casos para descartar cualquier alteración en el cariotipo. La realización del cariotipo no incrementaría el coste, ya que se debería realizar de forma habitual en la mayoría de los centros. La presencia de un patrón de metilación alterado, con ausencia del alelo paterno no metilado, confirma el diagnóstico del SPW. Para determinar la causa genética y considerar que la deleción en la región 15q11-q13 causa la mayoría de los casos, es recomendable proseguir el estudio con la técnica de FISH por medio del empleo de la sonda SNRPN. La ausencia de señal en uno de los homólogos confirma la deleción en la región 15q11-q13. Aunque su coste es elevado está justificado porque la mayoría de los casos la presentan. Si el resultado de la técnica de FISH es negativo se prosigue con el análisis de microsatélites para determinar si la causa es una DUPmat. La ausencia del alelo paterno confirmaría la DUPmat y la presencia de los alelos paterno y materno, es decir, una herencia biparental sería la sospecha de un DI. El análisis de microsatélites externos e internos de la región crítica también permite diferenciar la DUPmat de la deleción en la región 15q11-q13. El análisis de microsatélites es menos costoso que la técnica de FISH, pero requiere de ADN de los padres, que no siempre está disponible, y en muchos casos los marcadores empleados pueden ser no informativos. En el caso de concluir que la causa del síndrome es un DI, es necesario realizar el análisis del centro regulador de la impronta para determinar si ha ocurrido una deleción en éste o bien si el DI es de causa epigenética. También es aconsejable realizar un estudio de la secuencia de la región del SPW-SRO del centro regulador de la impronta para descartar posibles mutaciones puntuales. En aquellos casos en los que se confirme la presencia de deleción en el centro regulador de la impronta, es imprescindible realizar el estudio del padre para confirmar si la deleción es de novo, en este caso el riesgo de recurrencia es <1 o bien si ésta se ha heredado el riesgo de recurrencia es del 50 normalmente este análisis realiza en centros especializados</1></p> <a name="fig2" class="elsevierStyleCrossRefs"></a> <p class="elsevierStylePara"><img src="2v133n17-13142778fig2.jpg" alt="Algoritmo diagnóstico del síndrome de Prader Willi."/></p> <p class="elsevierStylePara">Figura 2. Algoritmo diagnóstico del síndrome de Prader Willi.</p> <p class="elsevierStylePara">Con la aplicación de las diferentes técnicas moleculares se ha determinado la causa genética en 64 pacientes, que presentaron deleción un 71,87%, DUPmat un 25% y DI un 3,12%, frecuencias similares a las descritas en la bibliografía<a href="#bib13" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. En conjunto, la serie de 374 pacientes con sospecha clínica de SPW ha presentado una frecuencia de alteraciones moleculares del 20,59%, inferior a la descrita por otros autores<a href="#bib15" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, debido a que no se dispuso de un protocolo clínico de un número elevado de casos, se incluyeron pacientes con puntuación inferior a la requerida para confirmar el diagnóstico clínico, pero el registro clínico no lo realizó el mismo clínico.</p> <p class="elsevierStylePara">Actualmente se está desarrollando una nueva técnica para el diagnóstico del SPW, múltiple ligación dependiente de la sonda de amplificación-metilación específica (MS-MLPA ), que permite valorar simultáneamente el patrón de metilación y diferenciar pacientes con deleción de pacientes con DUP o DI, aunque no permite diferenciar entre una DUP y un DI. Debido a que se usan 43 sondas para detectar variaciones en el número de copias, es posible detectar deleciones en el centro regulador de la impronta<a href="#bib31" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib32" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Su coste aún es elevado, pero será el test genético alternativo actual, ya que con una sola técnica se confirma el diagnóstico y se confirman las principales causas genéticas. Los <span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span> serán otra plataforma que, en un futuro cada vez menos lejano, permitirá una mayor comprensión de cómo pequeños cambios en la secuencia del genoma pueden ser significativos en la manifestación clínica.</p> <p class="elsevierStylePara">El SPW se considera un síndrome multigénico que afecta a genes contiguos, son así varios los genes o secuencias de ADN los causantes de éste. El efecto que causa cada uno de éstos no está del todo claro, pero sí que el fenotipo no depende de un solo gen. El principal candidato ha sido el locus <span class="elsevierStyleItalic">SNURF-SNRPN</span>, aunque últimamente se han descrito secuencias de pequeños nucleolares de ácido ribonucleico (snoARN) que pueden tener más relevancia de la considerada hasta ahora, como es el caso del snoARN <span class="elsevierStyleItalic">HBII-85</span>, en que la deleción es la única alteración genética observada en un paciente que manifiesta los principales rasgos del SPW<a href="#bib33" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. No obstante, algunos rasgos atípicos en este paciente indican que otros genes en esta región contribuyen sutilmente en el fenotipo. Esta complejidad puede estar relacionada con el hecho de que estas secuencias tienen una función reguladora de otros genes, por lo que el efecto cascada puede implicar a otros genes, algunos incluso no directamente relacionados con la región 15q11-q13.</p> <p class="elsevierStylePara">La presencia de ciertos rasgos clínicos permite al especialista sospechar del SPW y solicitar un estudio genético para confirmarlo. Gracias al avance en genética molecular y a la experiencia clínica, se ha podido observar que los criterios propuestos en 1993, a pesar de una sensibilidad aceptable de muchos de éstos, pueden ser demasiado exclusivos. Se ha observado que el 16,7% de los pacientes con un diagnóstico molecular positivo no los cumple<a href="#bib7" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib8" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib9" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib10" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib11" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib12" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib13" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib14" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib15" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib16" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib17" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib18" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib19" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib20" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib21" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib22" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib23" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib24" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib25" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib26" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib27" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib28" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib29" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib30" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib31" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib32" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib33" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib34" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. En nuestra serie ha sido el 12,9% (4 de 31) de los pacientes mayores de 3 años diagnosticados de SPW los que han presentado una puntuación inferior a 6, por lo que un sistema de puntuación menos estricto, como proponen Gunay-Aygun et al<a href="#bib7" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> permitiría diagnosticar casos que no se hubieran incluido según los criterios de Holm para realizar un test genético. En un trabajo reciente sobre el SPW, Cassidy y Driscoll comentan esta estrategia y recomiendan qué aspectos evaluar en el diagnóstico clínico inicial<a href="#bib35" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p> <p class="elsevierStylePara">Únicamente se han podido incluir 48 de 77 pacientes para la correlación fenotipo y genotipo debido a que los protocolos clínicos estaban incompletos o bien no se enviaron. Esto ha condicionado que 29 de los 77 pacientes no estén introducidos en la serie para la correlación fenotipo y genotipo.</p> <p class="elsevierStylePara">Se ha propuesto que, aunque no hay diferencias significativas para la mayoría de los rasgos, los pacientes con deleción son los que presentan el fenotipo más grave. Estaría justificado por el hecho de que han perdido un fragmento de ADN de unos 4Mb, donde, además de los genes asociados con el SPW y regulados por impronta genómica, se encuentran otros genes. Una sola copia de estos otros genes explicaría que los pacientes con deleción de tipo i , la de mayor tamaño, presenten más problemas psicológicos, de comportamiento, menor habilidad en la lectura, matemáticas e integración visual motora que los pacientes con deleción de tipo ii <a href="#bib10" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. La diferencia entre estas 2 deleciones es un fragmento de ∼500Kb, distancia entre el BP1 y el BP2, en la que se han localizado 4 genes no regulados por impronta genómica, <span class="elsevierStyleItalic">NIPA1, NIPA2, CYF1P1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GCP5</span>, que estarían implicados en las diferencias fenotípicas entre los pacientes con deleción de tipo i respecto a las otras causas genéticas<a href="#bib36" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p> <p class="elsevierStylePara">En los pacientes con DUPmat, a diferencia de los pacientes con deleción, no ha ocurrido la pérdida física de 4Mb de ADN, sino la pérdida funcional de genes regulados por impronta genómica que se encuentran silenciados por metilación. Otros genes dentro de esta región de 4Mb no se ven afectados y su expresión biparental o doble dosis puede explicar una manifestación ligeramente moderada del fenotipo. Por ejemplo, 2 copias del gen <span class="elsevierStyleItalic">OCA2</span> conllevan a que los problemas oculares<a href="#bib37" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> y la hipopigmentación sean menos frecuentes, como ocurre con los pacientes con DUPmat de esta serie, que ninguno de éstos la presenta. También está la hipótesis de que la doble dosis del gen de expresión materna <span class="elsevierStyleItalic">UBE3A</span> podría conferir un efecto beneficioso en la memoria visual<a href="#bib38" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Puede parecer que la doble dosis génica no es tan perjudicial como una sola copia; sin embargo, no es así para todos los rasgos. Algunos se presentan con más gravedad en los pacientes con DUPmat, por ejemplo, peor procesado visual de estímulos complejos<a href="#bib39" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> y mayor propensión a alteraciones afectivas y rasgos psicóticos en adultos<a href="#bib40" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p> <p class="elsevierStylePara">En esta serie, en la que se han tenido en cuenta únicamente los criterios de Holm, puede observarse cómo, respecto a los pacientes con deleción, los pacientes con DUPmat presentan una frecuencia menor, pero no significativa, en problemas de alimentación, facies característica, obesidad, movimientos fetales disminuidos y ninguno de éstos ha presentado hipopigmentación. Otros autores también han propuesto la menor frecuencia de estos rasgos en los pacientes con DUPmat<a href="#bib41" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib42" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib43" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> y puede ser en otros rasgos no recogidos en los criterios de Holm donde se observen diferencias significativas.</p> <p class="elsevierStylePara">La alteración molecular en el centro de la impronta, bien por deleción o por defecto epigenético, causa un efecto muy parecido a la DUPmat, es decir, el silencio de genes paternos regulados por impronta genómica. De modo que la clínica de los pacientes con DI se parece mucho a la de los pacientes con DUPmat. En esta serie, la paciente con deleción en el centro de la impronta presentó un fenotipo que destaca por su hiperactividad y por su vulnerabilidad psíquica, fenotipo más grave que el descrito en los pacientes con DI<a href="#bib44" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib45" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. Sin embargo, este fenotipo más grave también se ha descrito en los pacientes adultos con DUPmat<a href="#bib40" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. La paciente con defecto epigenético manifiesta un fenotipo típico de SPW con ausencia de hipopigmentación e hipogenitalismo, similar al de los pacientes con DUPmat.</p> <p class="elsevierStylePara">Tener bien caracterizada la causa genética está permitiendo estudios comparativos entre los pacientes con SPW para valorar rasgos clínicos no considerados hasta el momento. Conocer la evolución del síndrome según la alteración genética está repercutiendo en mejorar la calidad de vida de estos pacientes y permite actuar en aquellos aspectos que tienen más debilitados. Se pueden ofrecer opciones terapéuticas para prevenir y tratar la obesidad, como proporcionar una dieta adecuada y estimular hábitos de alimentación y la realización de ejercicios apropiados para reducir problemas relacionados con la obesidad (diabetes, hipertensión y problemas respiratorios), los cuales son las principales causas de morbimortalidad durante la adolescencia. Asimismo, el tratamiento con la hormona del crecimiento está aportando importantes beneficios en la altura, masa muscular, agilidad y función respiratoria. El tratamiento integral debe comprender, además, una estimulación precoz y rehabilitación, logopedia, ortopedia e intervención en los trastornos de la conducta, así como una prestación de apoyo educacional, laboral y familiar.</p> <p class="elsevierStylePara">Recibido 31 Octubre 2008 <br/>Aceptado 1 Abril 2009 </p> <p class="elsevierStylePara">Autor para correspondencia. dpoyatos@yahoo.es</p> <hr/> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Glosario</span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">BP1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BP2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BP3</span>: del inglés <span class="elsevierStyleItalic">breakpoint</span>, son secuencias repetitivas en las que tienen lugar los puntos de rotura de las deleciones.<br/></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">SPW-SRO</span>: secuencia del centro regulador de la impronta que determina el establecimiento de la impronta en la línea germinal.<br/></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Locus D15S63</span>: localizado en la región 15q11-q12 del centro regulador de la impronta <span class="elsevierStyleItalic">upstream</span> del gen <span class="elsevierStyleItalic">SNURF-SNRPN</span>. Se utiliza en el test de metilación mediante Southern blot al presentar metilación diferencial, el alelo materno está metilado y el paterno no está metilado.<br/></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Gen SNURF-SNRPN</span><span class="elsevierStyleBold">:</span> codifica 2 polipéptidos y un conjunto de pequeños nucleolares de ácido ribonucleico. La presencia de metilación diferencial en el exón 1 y en el intrón 1 se utiliza en la técnica específica de metilación de la reacción en cadena de la polimerasa y para el análisis de detección de microdeleciones del centro regulador de la impronta respectivamente.<br/></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Defecto epigenético o epimutación</span>: cambio que no afecta a la secuencia del ácido desoxirribonucleico, pero sí a su estructura a través de la metilación, acetilación, etc.<br/></p>" "pdfFichero" => "2v133n17a13142778pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec220641" "palabras" => array:3 [ 0 => "Síndrome de Prader-Willi" 1 => "Enfermedad genética" 2 => "Disonomía unipaental" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec220642" "palabras" => array:3 [ 0 => "Prader-Willi syndrome" 1 => "Genetic disease" 2 => "Uniparental disomy" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><br/><p class="elsevierStylePara">El Síndrome de Prader-Willi (SPW) es una enfermedad genética que se caracteriza por hipotonía neonatal, hipogonadismo, hiperfagia que conduce a obesidad, estatura baja, retraso en el desarrollo, retraso mental moderado, alteración del comportamiento y apariencia facial característica. Se origina por la pérdida o inactivación de genes de expresión paterna incluidos en la región 15q11-13 regulada por impronta genómica. Existen diferentes causas genéticas: deleción de la región 15q11-q13 de origen paterno en el 70% de los pacientes, disomía uniparental materna en el 20-25% y menos de un 5% presenta defecto de impronta. Se presentan los resultados obtenidos en el estudio transversal clínico-genético de 77 pacientes SPW.</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y métodos</span><br/><p class="elsevierStylePara">Se ha realizado el estudio de 374 pacientes con sospecha de SPW. Se emplean técnicas citogenéticas de cariotipo con bandas G e hibridación in situ fluorescente (FISH) y técnicas moleculares de microsatélites, Southern blot, MS-PCR y secuenciación. Se emplean los criterios de Holm para la correlación fenotipo-genotipo en 48 pacientes.</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><br/><p class="elsevierStylePara">Se confirma el diagnóstico de SPW en 77 pacientes, 46 con deleción, 16 con disomía uniparental, 2 con defecto de impronta y 13 con solo un patrón de metilación SPW. No se observan diferencias significativas en la correlación fenotipo –genotipo.</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><br/><p class="elsevierStylePara">Las frecuencias de las alteraciones moleculares, 71,87% deleción, 25% DUPmat y 3,12% DI, son similares a las descritas en la literatura. Se presenta el algoritmo de diagnóstico utilizado con la MS-PCR como técnica rápida para confirmar el diagnóstico de SPW.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Background</span><br/><p class="elsevierStylePara">The Prader-Willi syndrome (PWS) is a disease of genetic origin. It is characterized by neonatal hypotonia, hypogonadism, hiperfagia leading to obesity, low stature, developmental delay, moderate mental retardation, abnormal behavior and characteristic facial appearance. It is caused by the loss or the inactivation of paternal genes of the imprinted region 15q11-13. There are different genetic causes: paternal 15q11-q13 deletion in 70% of patients, maternal uniparental disomy in the 20-25% and less than 5% have an imprinting defect. We present the results obtained in the transverse clinical - genetic study of 77 PWS patients.</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Patients and methods</span><br/><span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><br/><p class="elsevierStylePara">PWS was confirmed in 77 patients, 46 deletion, 16 uniparental disomy, two imprinting defect and 13 only PWS methylation pattern. Significant differences do not observe in the correlation phenotype - genotype.</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><br/><p class="elsevierStylePara">The frequencies of the molecular alterations, 71.87 % deletion, 25 % UPD and 3.12 % DI, they are similar to described in the literature. It presents the algorithm of diagnosis used with the MS-PCR as rapid technology to confirm PWS.</p>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "2v133n17-13142778fig1.jpg" "Alto" => 2404 "Ancho" => 1625 "Tamanyo" => 688550 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Región 15q11q13. Verde: expresión paterna. Rojo: expresión materna. Azul: expresión biparental (adaptado de Bittel DC, Bulter MG. 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---|---|---|---|
2024 Mayo | 1 | 1 | 2 |
2019 Febrero | 1 | 0 | 1 |
2017 Octubre | 26 | 13 | 39 |
2017 Septiembre | 27 | 18 | 45 |
2017 Agosto | 25 | 33 | 58 |
2017 Julio | 34 | 10 | 44 |
2017 Junio | 39 | 51 | 90 |
2017 Mayo | 52 | 29 | 81 |
2017 Abril | 41 | 31 | 72 |
2017 Marzo | 54 | 48 | 102 |
2017 Febrero | 41 | 49 | 90 |
2017 Enero | 43 | 11 | 54 |
2016 Diciembre | 44 | 19 | 63 |
2016 Noviembre | 121 | 24 | 145 |
2016 Octubre | 132 | 32 | 164 |
2016 Septiembre | 114 | 20 | 134 |
2016 Agosto | 82 | 9 | 91 |
2016 Julio | 69 | 11 | 80 |
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2016 Mayo | 54 | 32 | 86 |
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2016 Enero | 46 | 16 | 62 |
2015 Diciembre | 57 | 14 | 71 |
2015 Noviembre | 80 | 29 | 109 |
2015 Octubre | 80 | 18 | 98 |
2015 Septiembre | 44 | 16 | 60 |
2015 Agosto | 88 | 15 | 103 |
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2015 Junio | 63 | 9 | 72 |
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2015 Febrero | 28 | 8 | 36 |
2015 Enero | 62 | 5 | 67 |
2014 Diciembre | 109 | 11 | 120 |
2014 Noviembre | 91 | 8 | 99 |
2014 Octubre | 90 | 6 | 96 |
2014 Septiembre | 63 | 8 | 71 |
2014 Agosto | 63 | 8 | 71 |
2014 Julio | 68 | 11 | 79 |
2014 Junio | 82 | 8 | 90 |
2014 Mayo | 55 | 10 | 65 |
2014 Abril | 41 | 4 | 45 |
2014 Marzo | 83 | 2 | 85 |
2014 Febrero | 56 | 5 | 61 |
2014 Enero | 59 | 4 | 63 |
2013 Diciembre | 69 | 3 | 72 |
2013 Noviembre | 74 | 8 | 82 |
2013 Octubre | 62 | 6 | 68 |
2013 Septiembre | 41 | 6 | 47 |
2013 Agosto | 52 | 8 | 60 |
2013 Julio | 34 | 1 | 35 |
2013 Junio | 6 | 0 | 6 |
2013 Mayo | 10 | 0 | 10 |
2013 Abril | 8 | 0 | 8 |
2013 Marzo | 3 | 0 | 3 |
2013 Febrero | 1 | 0 | 1 |
2012 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
2012 Noviembre | 3 | 0 | 3 |
2009 Noviembre | 1089 | 0 | 1089 |