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Implicaciones clínicas del diagnóstico genético de la hemocromatosis

Clinical implications of the genetic diagnosis of hemochromatosis

Vicente Ortiz a, Joaquín Berenguer a

a Servicio de Medicina Digestiva. Hospital La Fe. Valencia.

La hemocromatosis hereditaria (HH) es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por una absorción intestinal excesiva del hierro de la dieta, y la subsiguiente acumulación férrica progresiva en las células parenquimatosas de diversos órganos, como el hígado, el corazón y el páncreas, entre otros.

La HH constituye la hepatopatía hereditaria metabólica más frecuente, con una prevalencia de homocigotos de aproximadamente una de cada 250 personas de raza blanca1,2 y de heterocigotos de hasta un 10% de la población general. El descubrimiento en 1996 del gen de la HH3, actualmente denominado gen HFE, localizado en el brazo corto del cromosoma 6 y que codifica una proteína similar a las del tipo HLA-I, ha constituido uno de los mayores avances en el conocimiento y tratamiento de esta enfemedad, ya que permite diagnosticar de forma sencilla y no invasiva a los individuos con una susceptibilidad genética a desarrollar esta enfermedad.

Hasta la fecha han sido implicadas, al menos, tres mutaciones en el gen HFE como causantes del desarrollo de la hemocromatosis. La más frecuente, la C282Y, consistente en la sustitución de cisteína por tirosina en el aminoácido 282, se encuentra con carácter homocigoto en aproximadamente el 90% de los casos de HH típica, prácticamente en el 100% de la hemocromatosis con historia familiar y en el 5% de heterocigotos. La segunda mutación en importancia, la H63D (cambio de histidina por ácido aspártico en posición 63), tiene un papel más controvertido. Por sí misma no parece asociarse a una mayor frecuencia de hemocromatosis, pero en estado heterocigoto, en combinación con la mutación C282Y, se ha detectado en el 3 al 5% de los pacientes con expresión fenotípica característica de la hemocromatosis. Más recientemente se ha identificado una tercera mutación, la C65S (cambio de serina por cisteína en posición 65), implicada en formas leves de hemocromatosis4.

Es importante tener en cuenta que, a pesar de estos avances, todavía persisten en torno a un 10% de pacientes diagnosticados de hemocromatosis por criterios convencionales en los que no se detecta ninguna mutación conocida, lo que indica que existen otras mutaciones en la región del gen HFE, o en otro gen o genes no descubiertos, o bien que se trata de otro síndrome de sobrecarga férrica5. En este sentido resulta relevante el trabajo de Roa et al6, publicado en este número de Medicina Clínica, en el que se describe el estudio genético realizado en 40 miembros de una misma familia. En cada uno de los miembros se investigó, además de las dos mutaciones más conocidas del gen HFE (C282Y y H63D), otra mucho menos estudiada, la C65S, e incluso un polimorfismo del intrón 5 de este gen. Los resultados de este estudio abogan por el papel secundario que desempeñan otras mutaciones diferentes a la C282Y, ya que únicamente los homocigotos de esta mutación presentaban el patrón fenotípico característico de la enfermedad.

La determinación de las mutaciones del gen HFE posee múltiples utilidades y es aplicable en situaciones muy diversas. Resulta útil para confirmar el diagnóstico en un paciente con sospecha de HH. El diagnóstico de hemocromatosis debe considerarse cuando el índice de saturación de la transferrina (IST) es superior al 45%, ya que es la manifestación fenotípica más temprana de la HH e identifica prácticamente a todos los homocigotos sin incluir a los individuos sanos. La mutación C282Y con carácter homocigoto y la H63D en estado heterocigoto combinada con la C282Y (genotipo C282Y/H63D) deben considerarse indicativos de HH.

Por otra parte, la detección de las mutaciones descritas en el gen HFE permite establecer el diagnóstico de HH, evitando la realización de la biopsia hepática con fines diagnósticos en la mayoría de pacientes, si bien sigue manteniendo vigencia con finalidad pronóstica. En los pacientes homocigotos para C282Y, con pruebas de función hepática dentro de la normalidad y con cifras de ferritina menores de 1.000 ng/l, puede predecirse la ausencia de cirrosis con un alto grado de fiabilidad, lo que permite iniciar el tratamiento con flebotomías sin llevar a cabo una biopsia hepática previa. La biopsia hepática mantiene su importancia diagnóstica en caso de sospecha de hemocromatosis pero sin que se detecte ninguna mutación conocida. Cabe señalar, además, que algunos pacientes con cirrosis hepática de causas diversas pueden tener un índice de hierro hepático inferior a 1,9, constituyendo un grupo de población en que está especialmente indicado el estudio genético para establecer el diagnóstico diferencial7.

El diagnóstico genético de la hemocromatosis es asimismo de utilidad cuando la enfermedad se sospecha por otras manifestaciones clínicas menos frecuentes, como la diabetes, la insuficiencia cardíaca, la artropatía o el hipogonadismo, si bien inicialmente parece aconsejable determinar los parámetros de función hepática y realizar las pruebas de cribado clásicas, como el IST o la ferritina.

Otra de las aplicaciones de la detección de las mutaciones en el gen HFE es la realización del cribado familiar. Al diagnosticar un caso de HH, el primer paso debe ser la realización del análisis genético del cónyuge. En caso de que éste sea portador, debe procederse al análisis de todos los hijos; sin embargo, si el cónyuge no es portador, puede obviarse el análisis de los hijos, ya que ninguno de ellos será homocigoto8.

La HH es una enfermedad frecuente, potencialmente grave, con un largo período asintomático y que tiene un tratamiento efectivo. En consecuencia, cumple todos los requisitos para la realización de un cribado poblacional. En la actualidad, para este fin se recomienda la determinación del IST y de la ferritina sérica. La aplicabilidad del estudio genético para el cribado poblacional parece más limitada al ser una técnica más cara que la determinación del IST, además de existir casos de HH hereditarias sin mutaciones detectables, y al contrario, otros con mutaciones conocidas que cursan sin sobrecarga férrica.

Uno de los aspectos menos conocidos, y que deben ser dilucidados en el futuro, es en qué medida está implicada la presencia de mutaciones en el gen HFE en la etiopatogenia de otras enfermedades en las que se observan alteraciones del metabolismo del hierro, como la porfiria cutánea tarda, la esteatohepatitis no alcohólica o incluso la hepatitis crónica viral.

Tras el descubrimiento del gen de la hemocromatosis podría plantearse la terapia génica como una posibilidad futura de tratamiento de estos pacientes. Sin embargo, no se prevé, al menos a corto plazo, que estos hallazgos modifiquen el tratamiento actual de la enfermedad, ya que las flebotomías constituyen un tratamiento barato, sencillo, efectivo y con escasos efectos secundarios.