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Esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica. Análisis comparativo
Steatosis and nonalcoholic steatohepatitis: a comparative study
V. Piñola, X. Bessaa, M. Brugueraa, J. Rodésa
a Servicio de Hepatología. Institut de Malalties Digestives. Hospital Clínic. Barcelona.
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</p><p class="elsevierStylePara"> En 1980 Ludwig et al<span class="elsevierStyleSup">2</span> describieron una serie de 20 pacientes no alcoh&#243;licos con esteatosis que presentaban lesiones histol&#243;gicas similares a la hepatitis alcoh&#243;lica y acu&#241;aron el t&#233;rmino de esteatohepatitis no alcoh&#243;lica &#40;EHNA&#41; para describir esta lesi&#243;n&#46; Estudios posteriores han caracterizado esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">3-8</span>&#46;   <img src="1423571.GIF"></img></p><p class="elsevierStylePara"> La ES de causa no alcoh&#243;lica se ha considerado tradicionalmente una enfermedad benigna y no progresiva&#46; La EHNA&#44; en cambio&#44; se ha considerado una enfermedad con riesgo de progresi&#243;n a la cirrosis hep&#225;tica&#46; La distinci&#243;n entre ES y EHNA se basa en criterios histol&#243;gicos&#44; ya que cl&#237;nicamente presentan manifestaciones similares&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Seg&#250;n los estudios publicados no queda bien definido si ES y EHNA corresponden a enfermedades distintas&#44; son fases diferentes de la misma enfermedad o son expresi&#243;n de distinta gravedad de la misma enfermedad en relaci&#243;n con una mayor severidad de los agentes etiol&#243;gicos responsables o con razones no identificadas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En este estudio hemos revisado una serie consecutiva de pacientes no alcoh&#243;licos con esteatosis con el objetivo de determinar&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la frecuencia relativa de ES y de EHNA&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> si existen diferencias cl&#237;nicas entre ellas que permitan realizar un diagn&#243;stico cl&#237;nico de presunci&#243;n&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> si existe relaci&#243;n entre el grado de lesi&#243;n histol&#243;gica y la expresividad cl&#237;nica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> De entre las 3&#46;422 biopsias hep&#225;ticas realizadas en el Servicio de Hepatolog&#237;a del Hospital Cl&#237;nico de Barcelona entre enero de 1995 y diciembre de 1998 se seleccionaron 137 casos &#40;4&#37;&#41;&#44; cuyo diagn&#243;stico histol&#243;gico principal fue de esteatosis hep&#225;tica simple o con hepatitis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se revis&#243; la historia cl&#237;nica de cada enfermo para excluir del estudio los casos en los que se reconoci&#243; alguno de los siguientes agentes etiol&#243;gicos de esteatosis&#58; consumo excesivo de alcohol &#40;&#62; 60 g&#47;d&#237;a en varones y &#62; 30 g&#47;d&#237;a en mujeres&#41;&#44; tratamiento con&#58; amiodarona&#44; maleato de perhexilina&#44; tamoxifeno&#44; f&#225;rmacos antivirales &#40;didanosina y zidovudina&#41;&#44; metotrexato o valproato s&#243;dico&#44; serolog&#237;a positiva para el virus de la hepatitis C &#40;VHC&#41;&#44; nutrici&#243;n parenteral total&#44; enfermedad de Wilson y trasplante de &#243;rganos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se excluyeron un total de 94 casos&#46; Los dos principales motivos de exclusi&#243;n fueron el consumo excesivo de alcohol &#40;56 pacientes&#41; y la infecci&#243;n por VHC &#40;18 pacientes&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las 43 biopsias hep&#225;ticas finalmente incluidas en el estudio se revisaron con desconocimiento de la informaci&#243;n cl&#237;nica y se clasificaron seg&#250;n la presencia o ausencia de lesiones necroinflamatorias lobulillares y de inflamaci&#243;n portal&#44; en EHNA y ES&#44; respectivamente&#46; La presencia de hialina de Mallory o de fibrosis no se consider&#243; un requisito para el diagn&#243;stico histol&#243;gico de EHNA&#46; En todos los casos se determin&#243; la intensidad del dep&#243;sito de grasa&#44; de inflamaci&#243;n portal&#44; la actividad necroinflamatoria lobulillar y la fibrosis portal&#44; en una escala de 0 a 3&#44; en la que el grado 0 indicar&#237;a ausencia de lesi&#243;n&#44; el grado 1 una alteraci&#243;n ligera&#44; el grado 2 una alteraci&#243;n moderada y el grado 3 una alteraci&#243;n marcada&#46; Para la esteatosis&#44; el grado 1 representar&#237;a dep&#243;sito de grasa en menos del 33&#37; de los hepatocitos&#44; el grado 2 entre el 33 y el 66&#37; y el grado 3 en m&#225;s del 66&#37;&#46; Se determin&#243; en todas las biopsias la presencia de fibrosis pericelular o hialina de Mallory&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se calcul&#243; para cada grupo la puntuaci&#243;n media de esteatosis&#44; inflamaci&#243;n portal y lobulillar y fibrosis portal&#44; confiriendo un valor de un punto para el grado 1&#44; dos para el grado 2 y tres para el grado 3&#44; sumando los puntos de los casos incluidos en cada grupo y dividi&#233;ndolos por el n&#250;mero de casos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se registraron los siguientes datos de la historia cl&#237;nica de cada paciente &#40;referidos al momento de la biopsia&#41;&#58; edad&#44; sexo&#44; consumo de f&#225;rmacos distintos a los que se utilizaron como criterio de exclusi&#243;n&#44; existencia de diabetes &#40;glucemia &#62; 140 mg&#47;dl&#41;&#44; de hiperlipemia &#40;colesterol &#62; 250 mg&#47;dl o triglic&#233;ridos &#62; 150 mg&#47;dl&#41; y de sobrepeso &#40;peso superior al 10&#37; del ideal para su sexo&#44; edad y estatura&#41;&#44; hallazgo en la exploraci&#243;n f&#237;sica de hepatomegalia&#44; esplenomegalia o estigmas de hepatopat&#237;a cr&#243;nica&#44; presencia de sintomatolog&#237;a&#44; valores de GPT &#40;normal&#44; 10-40 U&#47;l&#41;&#44; alb&#250;mina &#40;normal&#44; 37-53 g&#47;l&#41;&#44; FA &#40;normal&#44; 90-290 U&#47;l&#41;&#44; GGT &#40;normal&#44; 5-40 U&#47;l&#41;&#44; tasa de protrombina &#40;normal&#44; 80-100&#37;&#41; y las caracter&#237;sticas ecogr&#225;ficas hep&#225;ticas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se compararon los pacientes con ES y EHNA desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; anal&#237;tico e histol&#243;gico y se examin&#243; la correlaci&#243;n entre expresividad cl&#237;nica e histol&#243;gica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara"> Las variables categ&#243;ricas se presentan como porcentajes y las continuas como media &#177; desviaci&#243;n est&#225;ndar&#46; Las comparaciones de las variables categ&#243;ricas se analizaron mediante la prueba de la  &#42; <span class="elsevierStyleSup">2</span> o el test exacto de Fisher y las de las variables continuas mediante el test de la t de Student&#46; Se consideraron con valor estad&#237;sticamente significativo los valores de p &#60; 0&#44;05&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> Nuestra serie est&#225; formada por 43 enfermos diagnosticados histol&#243;gicamente de esteatosis con o sin hepatitis&#44; en los que se descart&#243; que el da&#241;o histol&#243;gico fuera atribuible al alcohol&#44; f&#225;rmacos&#44; malnutrici&#243;n&#44; hepatopat&#237;as cr&#243;nicas&#44; o a trasplantes de &#243;rganos&#46; Ninguno hab&#237;a sido sometido a ning&#250;n tipo de derivaci&#243;n intestinal ni recib&#237;a nutrici&#243;n parenteral&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> De las 43 biopsias hep&#225;ticas analizadas&#44; 23 &#40;53&#44;4&#37;&#41; fueron diagnosticadas de esteatosis simple y 20 &#40;46&#44;5&#37;&#41; de esteatohepatitis no alcoh&#243;lica&#44; que representan un 0&#44;6 y un 0&#44;5&#37;&#44; respectivamente&#44; del total de biopsias realizadas en nuestro centro durante los 4 a&#241;os que abarca nuestro an&#225;lisis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Un 19&#37; de los pacientes eran mujeres y un 81&#37; varones&#44; con una edad media para la serie global de 44 a&#241;os&#44; siendo la edad media de las mujeres superior a la de los varones &#40;53 frente a 42 a&#241;os&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La mayor&#237;a &#40;81&#37;&#41; de los enfermos con esteatosis se hallaban asintom&#225;ticos en el momento del diagn&#243;stico&#44; y la raz&#243;n para realizar una biopsia hep&#225;tica fue en 31 &#40;86&#37;&#41; una elevaci&#243;n de las transaminasas detectada en un an&#225;lisis rutinario &#40;preoperatorio&#44; revisi&#243;n m&#233;dica&#44; donaci&#243;n de sangre&#41; y 5 &#40;14&#37;&#41; fueron biopsiados en el contexto del estudio de plaquetopenia &#40;2 casos&#41;&#44; colestasis anict&#233;rica &#40;2 casos&#41; y estadiaje de enfermedad de Hodgkin &#40;un caso&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El 19&#37; de los pacientes presentaban s&#237;ntomas que los llevaron a consultar a un facultativo&#46; Cinco ten&#237;an dolor leve en el hipocondrio derecho&#44; dos ten&#237;an astenia y uno presentaba ictericia&#46; Este &#250;ltimo enfermo fue posteriormente diagnosticado de enfermedad de Gilbert y de esteatosis simple&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El an&#225;lisis comparativo entre los pacientes con ES y con EHNA se presenta en las tablas I y II&#46; La funci&#243;n hepatocelular determinada por la tasa de protrombina y la alb&#250;mina s&#233;rica en los dos grupos era estrictamente normal&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Entre los pacientes con ES y EHNA se observaron algunas diferencias en la distribuci&#243;n por sexos&#44; edad&#44; frecuencia de los distintos factores de riesgo&#44; intensidad del dep&#243;sito de grasa y en el grado de alteraci&#243;n bioqu&#237;mica hep&#225;tica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El predominio del sexo masculino fue absoluto &#40;100&#37;&#41; en la ES&#44; mientras que en la EHNA el 60&#37; eran varones y el 40&#37; mujeres&#46; La edad media fue superior en los pacientes con EHNA &#40;47&#44;8 &#177; 11&#44;3 frente a 40&#44;5 &#177; 11&#44;5&#59; p &#61; 0&#44;042&#41;&#46; Igualmente&#44; los pacientes con EHNA ten&#237;an m&#225;s frecuentemente que los pacientes con ES glucemias &#62; 140 mg&#47;dl &#40;el 20 frente al 13&#37;&#44; NS&#41;&#44; colesterol &#62; 250 mg&#47;dl &#40;el 20 frente al 21&#44;7&#37;&#44; NS&#41;&#44; triglic&#233;ridos &#62; 150 mg&#47;dl &#40;el 40 frente al 30&#44;4&#37;&#44; NS&#41; y sobrepeso &#40;el 73 frente al 35&#44;6&#37;&#59; p &#61; 0&#44;03&#41;&#44; pero las medias de glucemia&#44; colesterol y triglic&#233;ridos fueron similares en los dos grupos de pacientes &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; En 6 pacientes &#40;26&#37;&#41; con ES y en siete &#40;35&#37;&#41; con EHNA no se identific&#243; ning&#250;n factor de riesgo&#46; Ninguno de los f&#225;rmacos que consum&#237;an pudo relacionarse con el dep&#243;sito de grasa &#40;tabla III&#41;&#46;   <img src="142357A.GIF" width="232" height="220"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Los valores medios de ALT y de GGT tambi&#233;n fueron m&#225;s elevados en los pacientes con EHNA que en los que ten&#237;an ES &#40;ALT 93&#44;85 &#177; 65&#44;04 frente a 66 &#177; 28&#44;36&#44; NS&#44; p &#61; 0&#44;071&#44; y GGT 120 &#177; 133&#44;27 frente a 103 &#177; 92&#44;57&#44; NS&#41;&#46; El cociente AST&#47;ALT fue inferior a 1 en ambos grupos &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;   <img src="142357B.GIF" width="340" height="209"></img></p><p class="elsevierStylePara"> La mayor cantidad de grasa en la EHNA que en la ES se pudo documentar indirectamente por el mayor n&#250;mero de pacientes con hepatomegalia &#40;el 30&#37; frente al 20&#37;&#44; NS&#41; y por el mayor n&#250;mero de casos con ecogenicidad aumentada en la ecograf&#237;a abdominal &#40;el 81 frente al 55&#37;&#44; NS&#44; p &#61; 0&#44;068&#41;&#46; El examen histol&#243;gico de la esteatosis mostr&#243; una puntuaci&#243;n media de 2 en la EHNA y de 1&#44;3 en la ES&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los casos de EHNA incluidos en esta serie deben considerarse de intensidad ligera&#44; ya que la mayor&#237;a de los pacientes presentaban lesiones inflamatorias portales y lobulillares de grado 1&#44; s&#243;lo 3 &#40;15&#37;&#41; ten&#237;an hialina de Mallory y siete &#40;35&#37;&#41; fibrosis pericelular en las &#225;reas centrolobulillares&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La expresi&#243;n sintom&#225;tica de la esteatosis fue casi exclusiva de la EHNA &#40;6 de 7 casos&#41; y estuvo relacionada con el mayor grado de lesi&#243;n necroinflamatoria y de fibrosis&#44; pero no con el grado de esteatosis &#40;tabla IV&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">&#160; </p><p class="elsevierStylePara"> Igualmente&#44; la mayor intensidad de los cambios histol&#243;gicos demostr&#243; una tendencia a asociarse con un mayor grado de alteraci&#243;n de las pruebas hep&#225;ticas&#44; ALT y GGT &#40;tabla V&#41;&#44; aunque existi&#243; un solapamiento de los resultados anal&#237;ticos entre grados pr&#243;ximos de cada lesi&#243;n morfol&#243;gica examinada &#40;grasa&#44; fibrosis&#44; inflamaci&#243;n o hialina de Mallory&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara"> El inter&#233;s por la EHNA ha aumentado en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; constituy&#233;ndose despu&#233;s de la hepatitis cr&#243;nica C en la causa m&#225;s frecuente de aumento de los valores de transaminasas s&#233;ricas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Puede ser que al relacionarse etiol&#243;gicamente con el sobrepeso y con trastornos metab&#243;licos&#44; ambos comunes en las sociedades desarrolladas econ&#243;micamente&#44; su prevalencia haya aumentado y vaya en aumento<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Por otro lado&#44; recientes estudios sobre la patogenia de la EHNA tambi&#233;n justifican el inter&#233;s por este cap&#237;tulo emergente de la patolog&#237;a hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">10-12</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En este estudio demostramos que la EHNA constituye aproximadamente la mitad de las esteatosis no relacionadas con el alcohol&#44; ni con otras hepatopat&#237;as cr&#243;nicas o con enfermedades hereditarias del metabolismo&#46; Esta relativamente elevada proporci&#243;n puede deberse a los criterios diagn&#243;sticos histol&#243;gicos que hemos utilizado&#46; Algunos autores exigen la presencia de hialina de Mallory y fibrosis pericelular&#44; pero otros tienen suficiente con la presencia de fen&#243;menos de necrosis hepatocelular e inflamaci&#243;n para diagnosticar EHNA&#44; tal y como hemos hecho nosotros<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La mayor&#237;a de casos de ES y de EHNA se han relacionado con trastornos del metabolismo de las grasas&#44; principalmente obesidad&#44; hiperlipemia y diabetes mellitus tipo 2&#46; Las razones por las que un enfermo con estas anomal&#237;as presenta una ES&#44; que es una enfermedad no progresiva<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; y otro presenta una EHNA&#44; que puede evolucionar a cirrosis hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; no son conocidas&#44; pero se interpreta que es necesario un segundo factor etiol&#243;gico para que en una ES se inicie el proceso de lesi&#243;n hepatocelular seguido de inflamaci&#243;n y de fibrosis propios de la EHNA&#46; Alguno de estos factores podr&#237;a ser un estado heterozigoto para la mutaci&#243;n del gen HFE de la hemocromatosis<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; otro factor gen&#233;tico diferente o una activaci&#243;n del citocromo P450 C4P2EI por factores ambientales o gen&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La comparaci&#243;n entre los casos con ES y EHNA de esta serie pone de manifiesto unos resultados interesantes&#46; En primer lugar entre los enfermos con ES no hab&#237;a mujeres y la frecuencia de los factores de riesgo conocidos como diabetes mellitus tipo 2&#44; hiperlipemia y sobrepeso fue s&#243;lo algo menor que en los casos de EHNA&#46; No hemos encontrado diferencias significativas en el grado de diabetes&#44; dislipemia o sobrepeso entre los casos con ES y EHNA&#44; por lo que no podemos considerar que la aparici&#243;n de una u otra lesi&#243;n histol&#243;gica dependa de la severidad de la alteraci&#243;n metab&#243;lica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La mayor edad de los pacientes con EHNA que de los pacientes con ES podr&#237;a explicarse considerando que la ES es una etapa previa a la EHNA&#46; Cuando incide sobre ella un segundo factor etiol&#243;gico&#44; se desarrollar&#237;a la EHNA&#44; a trav&#233;s del establecimiento de un estr&#233;s oxidativo que da&#241;ar&#237;a los hepatocitos y estimular&#237;a la s&#237;ntesis de col&#225;geno<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En caso de que esto no sucediera persistir&#237;a la ES&#44; que es una enfermedad de car&#225;cter no progresivo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Hemos comprobado&#44; adem&#225;s&#44; en este estudio una mayor intensidad del grado de esteatosis y de las alteraciones bioqu&#237;micas &#40;ALT y GGT&#41; en los casos de EHNA que en los de ES&#44; suponiendo una mayor lesi&#243;n hep&#225;tica y sugiriendo que ES y EHNA son dos partes del espectro de la misma enfermedad hep&#225;tica&#44; la ES ser&#237;a la forma leve y benigna y la EHNA la de mayor severidad<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La expresi&#243;n sintom&#225;tica de la esteatosis en esta serie se ha limitado pr&#225;cticamente a los enfermos con EHNA y est&#225; en relaci&#243;n con la intensidad del da&#241;o hep&#225;tico&#46; Los enfermos sintom&#225;ticos ten&#237;an m&#225;s alteraciones bioqu&#237;micas e histol&#243;gicas que los asintom&#225;ticos&#46; No obstante&#44; la proporci&#243;n de casos asintom&#225;ticos de EHNA en esta serie ha sido m&#225;s alta que en otras series publicadas<span class="elsevierStyleSup">5-7</span>&#44; seguramente porque el grado lesional de estos casos con EHNA era bajo&#44; existiendo s&#243;lo en el 15&#37; de las biopsias hialina de Mallory y en el 35&#37; fibrosis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Este estudio confirma observaciones recientes de que la EHNA no es una enfermedad que afecte exclusivamente a mujeres&#46; Aproximadamente la mitad de los enfermos de la serie de Bacon et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> lo eran&#44; si&#233;ndolo en nuestra serie un 60&#37;&#46; Tambi&#233;n hemos confirmado que en una proporci&#243;n relativamente alta de casos no se detectan los factores etiol&#243;gicos cl&#225;sicos&#46; Catorce de 33 enfermos de la serie de Bacon et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> no los presentan&#44; y en nuestra serie son un 35&#37;&#46; Puede ser que por el hecho de ser un estudio retrospectivo y transversal no se hayan podido identificar otros posibles factores etiol&#243;gicos como un adelgazamiento r&#225;pido y reciente&#44; que es tambi&#233;n una causa de EHNA<span class="elsevierStyleSup">17</span> o una anorexia nerviosa<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Tampoco se ha investigado la posible exposici&#243;n a t&#243;xicos industriales recientemente demostrada como causa de EHNA por Cotrim et al<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La imposibilidad de distinguir cl&#237;nicamente los casos de ES y de EHNA justifica la pr&#225;ctica de una biopsia hep&#225;tica para identificar los casos con posible progresividad&#44; que justificar&#237;an la aplicaci&#243;n rigurosa de maniobras terap&#233;uticas encaminadas a corregir el factor causal<span class="elsevierStyleSup">20</span> o a combatir los mecanismos patog&#233;nicos involucrados en el desarrollo de EHNA mediante el empleo de antioxidantes<span class="elsevierStyleSup">21</span> y de otros agentes&#44; como el &#225;cido ursodesoxic&#243;lico<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#46; La indicaci&#243;n de la biopsia hep&#225;tica deber&#237;a ser especialmente perentoria en los pacientes con expresi&#243;n sintom&#225;tica de la enfermedad o con alteraciones bioqu&#237;micas m&#225;s acusadas&#44; 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Información del artículo
ISSN: 02105705
Idioma original: Español
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