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Inducción de tolerancia en el trasplante de órganos sólidos
Induction of tolerance in solid organ transplantation
JI. Rodríguez-Barbosaa, R. Domínguez-Perlesa, ML. del Ríoa, G. Peñuelasa, R. Valdora, C. Fuentea, A. Muñoza, P. Ramíreza, JA. Ponsa, P. Parrillaa
a Unidad de Investigación en Trasplantes. Cirugía Experimental. Departamento de Cirugía. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. El Palmar. Murcia. España.
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llev&#243; esta observaci&#243;n al laboratorio&#44; y comprob&#243; que la inyecci&#243;n de esplenocitos de una cepa de rat&#243;n a un embri&#243;n o rat&#243;n reci&#233;n nacido de otra cepa de haplotipo distinto convert&#237;a a este animal receptor de la transfusi&#243;n en tolerante a un injerto de piel del mismo haplotipo que el donante&#46; Este fen&#243;meno lo denominaron tolerancia neonatal&#44; que s&#243;lo era operativa durante la etapa embrionaria y posnatal temprana&#44; ya que una intervenci&#243;n similar en animales adultos induc&#237;a sensibilizaci&#243;n en vez de tolerancia&#46; Este mismo grupo descubri&#243; que el rechazo primario de aloinjertos estaba mediado por linfocitos&#44; y as&#237; sentaron la base inmunol&#243;gica del rechazo de los injertos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Tras un primer rechazo&#44; un segundo injerto de piel del mismo haplotipo era rechazado de una forma m&#225;s agresiva&#46; Es decir&#44; las c&#233;lulas T sensibilizadas en la primera exposici&#243;n al ant&#237;geno guardaban memoria inmunol&#243;gica&#46; Adem&#225;s&#44; la transferencia de estas c&#233;lulas a ratones <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span> que nunca hab&#237;an recibido un injerto confer&#237;a a &#233;stos la capacidad de rechazar de forma m&#225;s r&#225;pida y eficiente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De esta manera&#44; el grupo de Medawar demostr&#243; que el componente hematopoy&#233;tico era un elemento clave no s&#243;lo en la inducci&#243;n de la tolerancia&#44; sino tambi&#233;n la causa &#250;ltima del rechazo de los &#243;rganos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Par&#237;s&#44; el grupo de Le Douarin<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; que trabajaba en un modelo de trasplante neuronal xenog&#233;nico de codorniz a pollo&#44; observ&#243; que los injertos de tejido neural de cordorniz a pollo&#44; realizados en el huevo durante la etapa embrionaria&#44; se rechazaban en los pollos tras el nacimiento&#44; una vez que hab&#237;a madurado su sistema inmunol&#243;gico&#46; Este rechazo pod&#237;a prevenirse si se realizaban xenoinjertos de codorniz simult&#225;neos de timo embrionario a pollo<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Este resultado indicaba que la presencia del timo preven&#237;a el rechazo&#44; y se pon&#237;a de manifiesto la importancia del epitelio t&#237;mico en el proceso de inducci&#243;n de tolerancia&#46; Este fen&#243;meno observado en las aves pod&#237;a reproducirse igualmente en ratones&#46; As&#237;&#44; ratones <span class="elsevierStyleItalic">nude</span> at&#237;micos &#40;sin timo&#44; inmunoincompetentes&#41; injertados con timo alog&#233;nico eran capaces de generar c&#233;lulas T y recuperar la inmunocompetencia&#46; Adem&#225;s&#44; estos ratones presentaban tolerancia espec&#237;fica de donante&#59; aceptaban injertos de piel del mismo haplotipo que el del timo y rechazaban injertos de un tercero<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LA MEDICACI&#211;N INMUNODEPRESORA&#44; SU RETIRADA Y LA TOLERANCIA</span></p><p class="elsevierStylePara">El paciente trasplantado necesita recibir tratamiento con f&#225;rmacos inmunodepresores para mantener la funci&#243;n del injerto de por vida y&#44; as&#237;&#44; evitar que su respuesta inmunitaria ataque al injerto&#46; Sin embargo&#44; la administraci&#243;n de f&#225;rmacos inmunodepresores a largo plazo en el paciente trasplantado es responsable de la aparici&#243;n de graves efectos secundarios&#46; En este sentido&#44; es necesario profundizar en el conocimiento de la respuesta inmunitaria al aloinjerto y establecer protocolos de acondicionamiento &#40;inducci&#243;n y mantenimiento de la tolerancia&#41; del receptor que permitan a corto o medio plazo la retirada total de la inmunodepresi&#243;n&#44; o bien su reducci&#243;n hasta los niveles m&#225;s bajos posibles<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; No obstante&#44; existen experiencias cl&#237;nicas en trasplante hep&#225;tico en que se ha podido retirar de forma progresiva y definitiva la medicaci&#243;n inmunodepresora<span class="elsevierStyleSup">8-13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Para lograr este objetivo tan deseable&#44; es importante investigar todos aquellos factores que influyen en la supervivencia de los injertos y adaptar las pautas de inmunodepresi&#243;n a cada paciente dependiendo de factores como la disparidad de MHC entre donante y receptor&#44; la funci&#243;n del injerto&#44; el desarrollo de efectos secundarios resultado de la administraci&#243;n de f&#225;rmacos inmunodepresores&#44; etc&#46; Igualmente&#44; es necesario determinar los par&#225;metros de la respuesta inmunitaria predictivos de la aparici&#243;n de un rechazo para poder actuar con los m&#237;nimos riesgos posibles en aquellos pacientes en que pudiera estar indicada la retirada de la medicaci&#243;n inmunodepresora&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTO DE TOLERANCIA ESPEC&#205;FICA DE DONANTE FRENTE A INMUNOINCOMPETENCIA</span></p><p class="elsevierStylePara">Un concepto importante que es necesario definir es el de tolerancia espec&#237;fica de donante&#44; que es diferente del concepto de inmunoincompetencia&#46; En general&#44; los individuos tratados con una pauta de inmunodepresi&#243;n durante un per&#237;odo prolongado de tiempo se encuentran inmunodeprimidos y son incapaces de elaborar una respuesta inmunitaria frente al injerto&#46; Como consecuencia de ello&#44; son tambi&#233;n incapaces de defenderse de forma adecuada frente a los microorganismos pat&#243;genos&#44; de modo que son m&#225;s susceptibles a las infecciones oportunistas&#46; Tras la retirada de la inmunodepresi&#243;n&#44; el individuo debe recuperar su inmunocompetencia y capacidad de reaccionar frente a ant&#237;genos for&#225;neos&#44; pero al mismo tiempo debe mostrar una tolerancia espec&#237;fica frente a los ant&#237;genos histoincompatibles presentes en el injerto&#44; que se debe caracterizar por la ausencia de una respuesta de base humoral y celular &#173;reacci&#243;n mixta de linfocitos y linfocitos T citot&#243;xicos &#40;CTL&#41;&#173; frente al MHC del aloinjerto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BASE INMUNOL&#211;GICA DE LA TOLERANCIA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Para explicar este fen&#243;meno tan complejo se admite la existencia de varios mecanismos que operan en el timo durante la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T&#44; as&#237; como mecanismos perif&#233;ricos mediados principalmente por c&#233;lulas T reguladoras y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tolerancia central t&#237;mica&#58; selecci&#243;n positiva y negativa de los linfocitos T en el timo</span></p><p class="elsevierStylePara">Los precursores linfoides de la m&#233;dula &#243;sea migran al timo&#44; donde se diferencian a linfocitos T &#945;&#946;&#44; T &#947;&#948; y c&#233;lulas citol&#237;ticas T &#40;c&#233;lulas citol&#237;ticas &#173;<span class="elsevierStyleItalic">natural killer&#173;</span> con marcadores t&#237;picos de las c&#233;lulas T&#41;&#46; Este proceso de diferenciaci&#243;n y generaci&#243;n de c&#233;lulas T maduras se conoce como timopoyesis &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="14v27nSupl.4-13067453tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Fig&#46; 1&#46; Diferenciaci&#243;n y maduraci&#243;n de las c&#233;lulas T&#58; timpopoyesis&#46; Diferenciaci&#243;n t&#237;mica &#40;A&#41;&#58; selecci&#243;n positiva &#40;estroma t&#237;mica&#44; cortical&#41;&#44; selecci&#243;n negativa &#40;uni&#243;n corticomedular&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#41; y m&#233;dula t&#237;mica con las c&#233;lulas T maduras&#46; Citometr&#237;a de flujo &#40;B&#41; que muestra la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T en el timo &#40;c&#233;lulas dobles positivas para CD4 y CD8&#44; c&#233;lulas maduras CD4 positivas y c&#233;lulas maduras CD8 positivas&#41;&#46; FC&#58; ficoeritrina&#59; FITC&#58; isotiocianato de fluorosce&#237;na&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Durante el proceso de diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T&#44; los precursores linfoides CD4<span class="elsevierStyleSup">&#173;</span>CD8<span class="elsevierStyleSup">&#173;</span> se convierten en c&#233;lulas T dobles positivas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y&#44; en este momento&#44; la reactividad de estas c&#233;lulas es cribada a trav&#233;s de un proceso de selecci&#243;n positiva y negativa que las convierte en linfocitos T CD4 &#40;ayudadores&#41; y CD8 &#40;citot&#243;xicos&#41; maduros&#46; En las etapas iniciales de la diferenciaci&#243;n de los linfocitos T&#44; las c&#233;lulas T inmaduras&#44; a trav&#233;s de su receptor &#40;TCR&#41;&#44; interaccionan con un p&#233;ptido propio presentado en el contexto del MHC propio expresado en c&#233;lulas epiteliales t&#237;micas &#40;selecci&#243;n positiva&#41;&#44; de tal forma que los TCR con afinidad alta o intermedia por el p&#233;ptido propio pasan la criba y se dirigen a la uni&#243;n corticomedular&#44; donde se van a encontrar con las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; que igualmente presentan p&#233;ptidos propios en el contexto del MHC propio&#46; As&#237;&#44; las c&#233;lulas T cuyo TCR presenta alta afinidad por p&#233;ptidos propios se eliminan por deleci&#243;n clonal &#40;selecci&#243;n negativa&#41; y s&#243;lo los linfocitos T cuyo TCR presenta afinidad intermedia y que&#44; por tanto&#44; son incapaces de desencadenar una reacci&#243;n autoinmunitaria salen al torrente circulatorio y colonizan los &#243;rganos linfoides&#46; Se admite&#44; sin embargo&#44; que un cierto n&#250;mero de linfocitos T autorreactivos pueden escapar a la periferia &#40;puede que no todos los ant&#237;genos propios se expresen en el timo&#41;&#44; y por eso es necesario contemplar la existencia de mecanismos reguladores naturales perif&#233;ricos que puedan controlar este tipo de autorreactividad&#46; Estos mecanismos reguladores&#44; que han recobrado recientemente gran inter&#233;s en la investigaci&#243;n sobre trasplante y autoinmunidad&#44; est&#225;n mediados por c&#233;lulas T reguladoras y c&#233;lulas dendr&#237;ticas tolerog&#233;nicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tolerancia perif&#233;rica&#46; Papel central de las c&#233;lulas T reguladoras y c&#233;lulas dendr&#237;ticas inmaduras en el control de la autoinmunidad y alorreactividad</span></p><p class="elsevierStylePara"> Sakaguchi et al<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span> describieron por primera vez la existencia de las c&#233;lulas T reguladoras y reconocieron al timo como el &#243;rgano encargado de su producci&#243;n&#46; Realizando timectom&#237;as de ratones neonatos entre los d&#237;as 2-4 observaron que estos animales&#44; al alcanzar la edad adulta&#44; desarrollaban diversas enfermedades autoinmunitarias y presentaban una deficiencia de un tipo particular de c&#233;lulas T CD4 caracterizadas por la expresi&#243;n constitutiva del receptor de la interleucina &#40;IL&#41; 2&#46; Debido a la dificultad de clonar estas c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; muchos investigadores dudaron de su existencia durante mucho tiempo&#46; Sin embargo&#44; recientemente han recobrado un enorme inter&#233;s al conseguirse una mejor caracterizaci&#243;n de las mismas&#46; Adem&#225;s de los marcadores comentados anteriormente&#44; tambi&#233;n expresan los receptores CTLA4 y GITR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la especie murina&#44; las c&#233;lulas T reguladoras CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD25<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; junto con las c&#233;lulas citol&#237;ticas T<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; aparecen de forma espont&#225;nea durante el desarrollo y ejercen su actividad inmunorreguladora de manera innata&#44; y seguramente su efecto no es dependiente del ant&#237;geno&#46; Existe adem&#225;s un segundo tipo de c&#233;lulas T reguladoras adaptativas muy heterog&#233;neas&#44; que requieren la presencia de ant&#237;geno para desarrollarse&#46; Experimentos de tolerancia oral mediante administraci&#243;n de la prote&#237;na b&#225;sica de la mielina en un modelo de encefalitis autoinmunitaria permitieron identificar una poblaci&#243;n de c&#233;lulas T que denominaron c&#233;lulas Th3 reguladoras&#44; capaces de secretar factor transformador del crecimiento beta&#44; las cuales se induc&#237;an en presencia de ant&#237;geno y eran capaces de controlar c&#233;lulas T autorreactivas frente a la prote&#237;na de la mielina<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Una segunda poblaci&#243;n de c&#233;lulas reguladoras adaptativas son las c&#233;lulas T reguladoras Tr1&#44; que se caracterizan por la elevada producci&#243;n de IL-10 y factor transformador del crecimiento beta&#46; Estas &#250;ltimas adem&#225;s pueden diferenciarse <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> a partir de c&#233;lulas T <span class="elsevierStyleItalic"> na&#239;ve</span> en presencia de IL-10<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En la especie humana se han definido&#44; de forma similar a la especie murina&#44; poblaciones de c&#233;lulas T con actividad reguladora CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD25<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; Tr1 y una poblaci&#243;n de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">19</span> T CD8&#946;<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD28<span class="elsevierStyleSup">&#173;</span>CD27<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas dendr&#237;ticas en su estado inmaduro no expresan mol&#233;culas coestimuladores capaces de transmitir la se&#241;al 2 a los linfocitos T activados&#44; con lo cual los linfocitos T&#44; tras ser estimulados por c&#233;lulas dendr&#237;ticas inmaduras &#40;incapaces de coestimular&#41;&#44; entran en un estado de anergia &#40;no responden al aloant&#237;geno&#41;&#46; Experimentos realizados con c&#233;lulas dendr&#237;ticas inmaduras diferenciadas de la m&#233;dula &#243;sea con factor estimulador de colonias de granulocitos y macr&#243;fagos e inyectadas en ratones prolongan la supervivencia de los injertos card&#237;acos y hep&#225;ticos del mismo haplotipo que el que presentan las c&#233;lulas dendr&#237;ticas inyectadas<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; C&#233;lulas dendr&#237;ticas transfectadas con genes que codifican para prote&#237;nas con ligandos en las c&#233;lulas T alorreactivas que sean capaces de inhibir su capacidad efectora representar&#237;an herramientas muy &#250;tiles para inhibir la respuesta inmunitaria<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Mazariegos et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> han observado que la ratio de c&#233;lulas plasmacitoides de fenotipo pDC2&#58;pDC1 se encontraba significativamente m&#225;s elevada en los pacientes a los que se les retiraba la inmunodepresi&#243;n de forma exitosa que en aquellos que recib&#237;an inmunodepresi&#243;n de forma continuada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTRATEGIAS EXPERIMENTALES PARA LA INDUCCI&#211;N DE TOLERANCIA CENTRAL</span></p><p class="elsevierStylePara">En modelos murinos existen 2 enfoques experimentales que permiten inducir tolerancia central muy estable y robusta&#44; pero ambos son de dif&#237;cil aplicaci&#243;n cl&#237;nica&#58; por una parte&#44; el trasplante alog&#233;nico de timo y&#44; por otra&#44; el trasplante de m&#233;dula &#243;sea&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Trasplante alog&#233;nico de timo</span></p><p class="elsevierStylePara"> Consiste en el trasplante alog&#233;nico de timo fetal o neonatal en un receptor que se ha timectomizado y se ha deplecionado de sus c&#233;lulas T CD4 y CD8 con anticuerpos monoclonales&#46; Sin timo y sin c&#233;lulas T&#44; el receptor del trasplante t&#237;mico queda a merced de las c&#233;lulas T que se generan <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en el injerto t&#237;mico alog&#233;nico&#44; las cuales van a ser educadas para reconocer como propios los p&#233;ptidos alog&#233;nicos y los p&#233;ptidos propios&#46; As&#237; se consigue generar un repertorio de c&#233;lulas T tolerantes frente a lo propio y lo alog&#233;nico&#44; e incapaces de rechazar un injerto alog&#233;nico del mismo haplotipo que el timo<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Trasplante alog&#233;nico de m&#233;dula &#243;sea&#46; Creaci&#243;n de quimeras hematopoy&#233;ticas</span></p><p class="elsevierStylePara">El grupo de Sachs y Sykes<span class="elsevierStyleSup">25-27</span>&#44; de la Universidad de Harvard&#44; ha investigado ampliamente en modelos animales la posibilidad de utilizar el trasplante alog&#233;nico de m&#233;dula &#243;sea para la inducci&#243;n de tolerancia en el animal adulto mediante la creaci&#243;n de quimeras hematopoy&#233;ticas&#46; El abordaje experimental consiste en el trasplante de m&#233;dula &#243;sea alog&#233;nica deplecionada de c&#233;lulas T para prevenir la reacci&#243;n del injerto frente a hu&#233;sped en el receptor&#46; Este &#250;ltimo&#44; por otra parte&#44; debe someterse a un protocolo de acondicionamiento para prevenir el rechazo del aloinjerto de la m&#233;dula &#243;sea&#46; Para ello se necesita eliminar las c&#233;lulas T CD4 y CD8 mediante la administraci&#243;n de anticuerpos monoclonales deplecionantes&#44; e igualmente se requiere la administraci&#243;n de una dosis baja de irradiaci&#243;n no mieloablativa e irradiaci&#243;n t&#237;mica para generar espacio en el compartimiento hematopoy&#233;tico que facilite el injerto de la m&#233;dula &#243;sea del donante&#46; De esta manera&#44; se consiguen establecer quimeras hematopoy&#233;ticas en ratones adultos que son tolerantes a injertos del mismo haplotipo que el de la m&#233;dula &#243;sea donante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; este abordaje es de dif&#237;cil aplicaci&#243;n cl&#237;nica por su toxicidad&#44; derivada de la necesidad de irradiar al receptor del injerto de m&#233;dula &#243;sea y de la utilizaci&#243;n de anticuerpos monoclonales deplecionantes&#46; En un intento de reducir al m&#225;ximo el protocolo de acondicionamiento del receptor&#44; se ha podido sustituir el uso de los anticuerpos monoclonales deplecionantes anti-CD4 y anti-CD8 por anticuerpos anti-CD40L &#40;bloquean la interacci&#243;n CD40-CD40L&#44; necesaria para la maduraci&#243;n de las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#41; y por la prote&#237;na de fusi&#243;n CTLA4-Ig &#40;inhibe la interacci&#243;n de CD80 y CD86 con CD28&#44; que act&#250;a bloqueando la coestimulaci&#243;n&#41;&#44; aunque este protocolo todav&#237;a necesita una dosis de irradiaci&#243;n no mieloablativa y depleci&#243;n de linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Recientemente&#44; sin embargo&#44; se ha publicado que la administraci&#243;n de m&#233;dula &#243;sea en dosis 10 veces mayores que en el trasplante est&#225;ndar&#44; junto con la utilizaci&#243;n del anticuerpo anti-CD40L&#44; es suficiente para inducir una quimera hematopoy&#233;tica sin necesidad de irradiaci&#243;n&#44; y los receptores as&#237; tratados toleran injertos de piel del mismo haplotipo que el de la m&#233;dula &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El fundamento de esta estrategia de inducci&#243;n de tolerancia mediante trasplante de m&#233;dula &#243;sea se basa en el establecimiento de un quimerismo hematopoy&#233;tico mixto que permita la colonizaci&#243;n del timo del receptor por c&#233;lulas dendr&#237;ticas del donante&#44; para as&#237; lograr quimerismo central en el timo&#46; Esto &#250;ltimo es fundamental para que se pueda establecer una tolerancia espec&#237;fica de donante a injertos del mismo haplotipo que el de la m&#233;dula &#243;sea alog&#233;nica&#46; De esta manera&#44; durante el proceso de diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T en el timo&#44; las c&#233;lulas dendr&#237;ticas del donante&#44; diferenciadas de la m&#233;dula &#243;sea injertada y migradas al timo del receptor&#44; podr&#237;an participar en la purga de linfocitos T alorreactivos a trav&#233;s de selecci&#243;n negativa o deleci&#243;n clonal&#44; y as&#237; generar un repertorio de c&#233;lulas T tolerantes frente a lo propio y a los aloant&#237;genos del donante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTRATEGIAS DE INDUCCI&#211;N DE TOLERANCIA PERIF&#201;RICA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aparte de los procedimientos de inducci&#243;n de tolerancia central mostrados anteriormente&#44; se puede abordar la inducci&#243;n de la tolerancia actuando en la periferia y sin necesidad de someter al receptor del injerto a manipulaciones tan agresivas y de dif&#237;cil manejo cl&#237;nico como puede ser un trasplante de m&#233;dula &#243;sea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas dendr&#237;ticas son las c&#233;lulas especializadas en la presentaci&#243;n de ant&#237;genos y las &#250;nicas capaces de estimular a las c&#233;lulas T <span class="elsevierStyleItalic"> na&#239;ve</span>&#46; As&#237;&#44; las c&#233;lulas dendr&#237;ticas presentes en el injerto del donante &#40;ruta directa de presentaci&#243;n&#41; y las c&#233;lulas dendr&#237;ticas del receptor&#44; que captan p&#233;ptidos alog&#233;nicos del MHC del aloinjerto &#40;ruta indirecta de presentaci&#243;n antig&#233;nica&#41;&#44; son capaces de presentar el ant&#237;geno a las c&#233;lulas T del receptor &#40;se&#241;al primaria de activaci&#243;n&#41; &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Esto se sigue de una se&#241;al secundaria de coestimulaci&#243;n y proliferaci&#243;n que permite que se expandan y se diferencien a c&#233;lulas T efectoras &#40;CD4 o CD8&#41; capaces de atacar el &#243;rgano diana&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="14v27nSupl.4-13067453tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Fig&#46; 2&#46; Rutas directas e indirectas de presentaci&#243;n antig&#233;nica en trasplantes&#46; Los aloant&#237;genos del donante son presentados a las c&#233;lulas T del receptor v&#237;a directa a trav&#233;s de las c&#233;lulas dendr&#237;ticas pasajeras presentes en el aloinjerto que migran al ganglio linf&#225;tico del receptor&#44; as&#237; como el propio par&#233;nquima del injerto&#46; Por otra parte&#44; las c&#233;lulas dendr&#237;ticas del receptor van a captar aloant&#237;geno del complejo de histocompatibilidad &#40;MHC&#41; del donante&#44; lo van a procesar y a presentar a sus propias c&#233;lulas&#46; Esto se conoce como ruta indirecta de presentaci&#243;n antig&#233;nica&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">TCR&#58; receptor del ant&#237;geno de los linfocitos T&#59; APC&#58; c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Por lo tanto&#44; se puede bloquear la respuesta inmunitaria actuando en la periferia e interfiriendo con la comunicaci&#243;n que es necesario que se establezca entre la c&#233;lula T y la c&#233;lula dendr&#237;tica&#44; lo que conducir&#237;a a las c&#233;lulas T a un estado de incapacidad de respuesta denominado anergia &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; se ha podido demostrar en modelos de trasplante alog&#233;nico card&#237;aco que la administraci&#243;n de la prote&#237;na de fusi&#243;n CTLA4-Ig&#44; que impide que CD28 se pueda unir a las mol&#233;culas B7&#46;1 &#40;CD80&#41; y B7&#46;2 &#40;CD86&#41;&#44; combinada con la administraci&#243;n de un anticuerpo monoclonal anti-CD40L &#40;CD40-CD40L es una interacci&#243;n que facilita la maduraci&#243;n de la c&#233;lula dendr&#237;tica y afecta positivamente a su capacidad de presentar el ant&#237;geno de forma eficiente&#41;&#44; es una estrategia muy potente para prevenir el rechazo de &#243;rganos vascularizados en modelos murinos&#44; e incluso es capaz de inducir tolerancia inmunol&#243;gica espec&#237;fica del donante<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Si adem&#225;s se combina con la administraci&#243;n de rapamicina&#44; que inhibe la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas T mediada por citocinas&#44; entonces se logra un estado de tolerancia robusta espec&#237;fica del donante&#44; incluso en trasplante de piel&#44; modelo animal muy refractario a los procedimientos de inducci&#243;n de tolerancia<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Por lo tanto&#44; las estrategias que permiten que se produzca la se&#241;al 1 de activaci&#243;n&#44; pero que previenen la se&#241;al 2 de coestimulaci&#243;n y afectan a la se&#241;al 3 de proliferaci&#243;n o expansi&#243;n clonal&#44; son mecanismos muy potentes capaces de afectar a la respuesta inmunitaria y facilitar el establecimiento de la tolerancia inmunol&#243;gica al inducir apoptosis de las c&#233;lulas T tras su activaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="14v27nSupl.4-13067453tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Fig&#46; 3&#46; La activaci&#243;n y la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas T necesita varias se&#241;ales &#40;paradigma de las 3 se&#241;ales&#41;&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">Las c&#233;lulas&#44; para activarse&#44; replicarse y diferenciarse&#44; necesitan recibir 3 tipos de se&#241;ales&#46; La se&#241;al 1&#44; de activaci&#243;n&#44; consiste en la interacci&#243;n del alop&#233;ptido anclado en el complejo de histocompatibilidad &#40;MHC&#41; con el receptor de la c&#233;lula T&#46; Posteriormente&#44; necesita recibir una segunda se&#241;al de coestimulaci&#243;n &#40;se&#241;al 2&#41; y una tercera de proliferaci&#243;n &#40;se&#241;al 3&#41; para que pueda transformarse en una c&#233;lula T efectora capaz de atacar al injerto&#46; El bloqueo de estas se&#241;ales forma la base cient&#237;fica sobre la cual se pueden dise&#241;ar estrategias que prevengan la respuesta inmunitaria y faciliten el proceso de inducci&#243;n de tolerancia&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">IL&#58; interleucina&#59; TCR&#58; receptor del ant&#237;geno del linfocito T&#59; APC&#58; c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno&#59; TNF-R&#58; receptor del factor de necrosis tumoral&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente&#44; el grupo de Strom<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#44; de la Universidad de Harvard&#44; ha propuesto una estrategia muy original y efectiva para bloquear la respuesta inmunitaria&#46; Se basa en la administraci&#243;n de 2 prote&#237;nas de fusi&#243;n quim&#233;ricas&#44; una de ellas formada por IL-2 unida al fragmento Fc de la inmunoglobulina G2a&#44; y otra que contiene la IL-15 mutada unida al fragmento Fc de la inmunoglobulina G2a&#46; Este tratamiento se combina con rapamicina&#46; La primera prote&#237;na de fusi&#243;n&#44; al unirse al receptor de la IL-2&#44; induce proliferaci&#243;n y&#44; al ser capaz de fijar complemento&#44; elimina las c&#233;lulas T activadas que expresan el receptor para la IL-2&#46; Por otra parte&#44; la IL-15 mutada se une a su receptor y es capaz de antagonizar la se&#241;alizaci&#243;n de supervivencia mediada a trav&#233;s de la IL-15&#46; Igualmente podr&#237;a producir la lisis de las c&#233;lulas que expresan el receptor de la IL-15&#46; De esta forma han conseguido demostrar en trasplante de &#243;rgano vascularizado un potente efecto inmunodepresor que facilita el establecimiento de un estado de tolerancia espec&#237;fica de donante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LA REDUCCI&#211;N DEL TAMA&#209;O DEL REPERTORIO DE C&#201;LULAS T ALORREACTIVAS ES INDISPENSABLE PARA FACILITAR LA INDUCCI&#211;N DE TOLERANCIA</span></p><p class="elsevierStylePara">La frecuencia de c&#233;lulas T alorreactivas preexistentes en un individuo normal no sensibilizado &#40;no sometido a trasplante o a transfusiones&#41; es muy alta&#44; del orden de una de cada 20 c&#233;lulas T perif&#233;ricas&#44; mientras que frente a un ant&#237;geno normal<span class="elsevierStyleSup">33</span> es de una en 1 x 10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Por tanto&#44; las intervenciones que reduzcan la frecuencia de c&#233;lulas T alorreactivas a trav&#233;s de su depleci&#243;n facilitar&#237;an la inducci&#243;n de tolerancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los tratamientos que bloquean el rechazo agudo en modelos experimentales basados en el bloqueo de las se&#241;ales de coestimulaci&#243;n&#44; que se combinan con el f&#225;rmaco inmunodepresor rapamicina&#44; muestran efectos sin&#233;rgicos&#46; Las c&#233;lulas T alorreactivas de los receptores as&#237; tratados reducen su supervivencia de 10 a 1&#46;000 veces&#44; lo que facilita el establecimiento de la tolerancia&#46; Para que esta estrategia desencadene el efecto deseado&#44; es necesario que la c&#233;lula T se active &#40;es decir&#44; reciba la se&#241;al 1&#41;&#44; entre en ciclo replicativo y&#44; posteriormente&#44; se muera por apoptosis &#40;muerte celular inducida por activaci&#243;n o muerte celular pasiva&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reducci&#243;n del n&#250;mero de c&#233;lulas T alorreactivas preexistentes en el individuo normal es necesaria para que los mecanismos inmunorreguladores puedan operar y controlar las c&#233;lulas T alorreactivas residuales que permanezcan&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRASPLANTE HEP&#193;TICO EN MODELOS ANIMALES&#46; MECANISMOS DE INDUCCI&#211;N DE TOLERANCIA</span></p><p class="elsevierStylePara">El trasplante alog&#233;nico hep&#225;tico entre individuos de distinto MHC se acepta de forma espont&#225;nea en algunas especies &#40;roedores y cerdo&#41;&#44; pero no en las especies humana o canina&#46; Adem&#225;s&#44; los animales que han aceptado un h&#237;gado aceptan igualmente un injerto de piel del mismo individuo&#44; es decir&#44; el h&#237;gado posee capacidad de inducir tolerancia espec&#237;fica de donante<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Para explicar este fen&#243;meno se han postulado diversos mecanismos&#44; entre los cuales los linfocitos del donante presentes en el injerto ser&#237;an los principales elementos de este efecto protector&#46; Entre los leucocitos pasajeros del donante se incluyen linfocitos&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas y c&#233;lulas de Kupffer&#46; Starzl et al<span class="elsevierStyleSup">35</span> han demostrado que los leucocitos del donante migran a distintas localizaciones del receptor y su presencia despu&#233;s del trasplante se ha asociado con el &#233;xito de &#233;ste &#40;microquimerismo&#44; quimerismo geneneralmente demostrado por t&#233;cnicas moleculares&#44; pero no detectable por citometr&#237;a&#41;&#44; aunque otros autores creen que esta observaci&#243;n no es la causa&#44; sino simplemente un epifen&#243;meno&#46; Lo que s&#237; parece claro es que la presencia de los leucocitos pasajeros en el injerto podr&#237;a contribuir a facilitar la aceptaci&#243;n de un aloinjerto hep&#225;tico y la inducci&#243;n de tolerancia<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; En favor de esta hip&#243;tesis cabe destacar que la eliminaci&#243;n de las c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas del injerto hep&#225;tico antes de su implantaci&#243;n reduce notablemente la capacidad del h&#237;gado para inducir tolerancia y protegerse del rechazo&#46; Igualmente se ha demostrado que las c&#233;lulas del par&#233;nquima hep&#225;tico&#44; a trav&#233;s de los ant&#237;genos MHC solubles secretados&#44; podr&#237;an contribuir de forma complementaria a la inducci&#243;n de tolerancia<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Durante la etapa fetal&#44; los precursores hematopoy&#233;ticos colonizan el h&#237;gado antes de migrar de forma definitiva a la m&#233;dula &#243;sea&#46; Como consecuencia de ello&#44; se sabe que en la edad adulta&#44; y ante situaciones extremas de aplasia de la m&#233;dula &#243;sea&#44; este &#243;rgano puede desarrollar cierta actividad hematopoy&#233;tica que puede contribuir a un estado de microquimerismo protector del injerto&#46; Adem&#225;s&#44; el h&#237;gado en los individuos adultos presenta una enorme capacidad regenerativa que le permite recuperarse despu&#233;s de una lesi&#243;n grave&#46; Esto confiere al trasplante hep&#225;tico ciertas ventajas cuando se le compara con el de otros &#243;rganos s&#243;lidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRASPLANTE HEP&#193;TICO CL&#205;NICO&#58; EL TRATAMIENTO IMUNODEPRESOR ESPEC&#205;FICO BASADO EN EL UTILIZACI&#211;N DE ANTICUERPOS MONOCLONALES</span></p><p class="elsevierStylePara">La idea anteriormente se&#241;alada sobre la necesidad de reducir el repertorio de c&#233;lulas T alorreactivas como estrategia que facilite el proceso de inducci&#243;n de tolerancia ha inspirado numerosos ensayos cl&#237;nicos en marcha en la actualidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Desde hace algunos a&#241;os se dispone en la cl&#237;nica de anticuerpos contra la cadena alfa del receptor de la IL-2 &#40;basiliximab y daclizumab&#41;&#44; que previenen la uni&#243;n de la IL-2 tan importante para que el linfocito T pueda multiplicarse&#46; Estos anticuerpos se utilizan combinados con f&#225;rmacos inmunodepresores en las etapas iniciales del trasplante para facilitar la inducci&#243;n de tolerancia&#44; con resultados esperanzadores<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han introducido anticuerpos deplecionantes de c&#233;lulas T dirigidos frente al ant&#237;geno CD3 que se expresa en linfocitos T&#44; los cuales poco a poco han ido sustituyendo a los sueros policlonales antilinfocitos o timocitos&#46; En ensayos precl&#237;nicos&#44; el anticuerpo monoclonal anti-CD3 acoplado a la toxina dift&#233;rica &#40;FN18-CRM9&#41; y administrado a monos antes del trasplante renal prolonga enormemente la supervivencia del trasplante&#44; en ausencia de cualquier tipo de inmunodepresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El Campath-1 es un anticuerpo anti-CD52 humanizado con potente capacidad deplecionante de las c&#233;lulas T y B&#44; sin afectar a la m&#233;dula &#243;sea&#46; La administraci&#243;n inicial&#44; en tratamiento inductor&#44; del anticuerpo permite reducir la dosis de ciclosporina de mantenimiento en trasplante renal&#44; y existen datos preliminares prometedores en trasplante intestinal y hep&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">35&#44;40</span>&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02105705
Idioma original: Español
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