Inducción de tolerancia en el trasplante de órganos sólidos

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Los trasplantes de piel realizados de un individuo a otro se toleraban, cuando en principio deberían rechazarse al tratarse de hermanos con distinto complejo de histocompatibilidad (MHC).El grupo de Medawar2, en Oxford, llevó esta observación al laboratorio, y comprobó que la inyección de esplenocitos de una cepa de ratón a un embrión o ratón recién nacido de otra cepa de haplotipo distinto convertía a este animal receptor de la transfusión en tolerante a un injerto de piel del mismo haplotipo que el donante. Este fenómeno lo denominaron tolerancia neonatal, que sólo era operativa durante la etapa embrionaria y posnatal temprana, ya que una intervención similar en animales adultos inducía sensibilización en vez de tolerancia. Este mismo grupo descubrió que el rechazo primario de aloinjertos estaba mediado por linfocitos, y así sentaron la base inmunológica del rechazo de los injertos3. Tras un primer rechazo, un segundo injerto de piel del mismo haplotipo era rechazado de una forma más agresiva. Es decir, las células T sensibilizadas en la primera exposición al antígeno guardaban memoria inmunológica. Además, la transferencia de estas células a ratones naïve que nunca habían recibido un injerto confería a éstos la capacidad de rechazar de forma más rápida y eficiente.De esta manera, el grupo de Medawar demostró que el componente hematopoyético era un elemento clave no sólo en la inducción de la tolerancia, sino también la causa última del rechazo de los órganos.En París, el grupo de Le Douarin4, que trabajaba en un modelo de trasplante neuronal xenogénico de codorniz a pollo, observó que los injertos de tejido neural de cordorniz a pollo, realizados en el huevo durante la etapa embrionaria, se rechazaban en los pollos tras el nacimiento, una vez que había madurado su sistema inmunológico. Este rechazo podía prevenirse si se realizaban xenoinjertos de codorniz simultáneos de timo embrionario a pollo5. Este resultado indicaba que la presencia del timo prevenía el rechazo, y se ponía de manifiesto la importancia del epitelio tímico en el proceso de inducción de tolerancia. Este fenómeno observado en las aves podía reproducirse igualmente en ratones. Así, ratones nude atímicos (sin timo, inmunoincompetentes) injertados con timo alogénico eran capaces de generar células T y recuperar la inmunocompetencia. Además, estos ratones presentaban tolerancia específica de donante; aceptaban injertos de piel del mismo haplotipo que el del timo y rechazaban injertos de un tercero6.LA MEDICACIÓN INMUNODEPRESORA, SU RETIRADA Y LA TOLERANCIAEl paciente trasplantado necesita recibir tratamiento con fármacos inmunodepresores para mantener la función del injerto de por vida y, así, evitar que su respuesta inmunitaria ataque al injerto. Sin embargo, la administración de fármacos inmunodepresores a largo plazo en el paciente trasplantado es responsable de la aparición de graves efectos secundarios. En este sentido, es necesario profundizar en el conocimiento de la respuesta inmunitaria al aloinjerto y establecer protocolos de acondicionamiento (inducción y mantenimiento de la tolerancia) del receptor que permitan a corto o medio plazo la retirada total de la inmunodepresión, o bien su reducción hasta los niveles más bajos posibles7. No obstante, existen experiencias clínicas en trasplante hepático en que se ha podido retirar de forma progresiva y definitiva la medicación inmunodepresora8-13. Para lograr este objetivo tan deseable, es importante investigar todos aquellos factores que influyen en la supervivencia de los injertos y adaptar las pautas de inmunodepresión a cada paciente dependiendo de factores como la disparidad de MHC entre donante y receptor, la función del injerto, el desarrollo de efectos secundarios resultado de la administración de fármacos inmunodepresores, etc. Igualmente, es necesario determinar los parámetros de la respuesta inmunitaria predictivos de la aparición de un rechazo para poder actuar con los mínimos riesgos posibles en aquellos pacientes en que pudiera estar indicada la retirada de la medicación inmunodepresora.CONCEPTO DE TOLERANCIA ESPECÍFICA DE DONANTE FRENTE A INMUNOINCOMPETENCIAUn concepto importante que es necesario definir es el de tolerancia específica de donante, que es diferente del concepto de inmunoincompetencia. En general, los individuos tratados con una pauta de inmunodepresión durante un período prolongado de tiempo se encuentran inmunodeprimidos y son incapaces de elaborar una respuesta inmunitaria frente al injerto. Como consecuencia de ello, son también incapaces de defenderse de forma adecuada frente a los microorganismos patógenos, de modo que son más susceptibles a las infecciones oportunistas. Tras la retirada de la inmunodepresión, el individuo debe recuperar su inmunocompetencia y capacidad de reaccionar frente a antígenos foráneos, pero al mismo tiempo debe mostrar una tolerancia específica frente a los antígenos histoincompatibles presentes en el injerto, que se debe caracterizar por la ausencia de una respuesta de base humoral y celular reacción mixta de linfocitos y linfocitos T citotóxicos (CTL) frente al MHC del aloinjerto.BASE INMUNOLÓGICA DE LA TOLERANCIA Para explicar este fenómeno tan complejo se admite la existencia de varios mecanismos que operan en el timo durante la diferenciación de las células T, así como mecanismos periféricos mediados principalmente por células T reguladoras y células dendríticas.Tolerancia central tímica: selección positiva y negativa de los linfocitos T en el timoLos precursores linfoides de la médula ósea migran al timo, donde se diferencian a linfocitos T αβ, T γδ y células citolíticas T (células citolíticas natural killer con marcadores típicos de las células T). Este proceso de diferenciación y generación de células T maduras se conoce como timopoyesis (fig. 1).<img src="14v27nSupl.4-13067453tab01.gif"></img> Fig. 1. Diferenciación y maduración de las células T: timpopoyesis. Diferenciación tímica (A): selección positiva (estroma tímica, cortical), selección negativa (unión corticomedular, células dendríticas) y médula tímica con las células T maduras. Citometría de flujo (B) que muestra la diferenciación de las células T en el timo (células dobles positivas para CD4 y CD8, células maduras CD4 positivas y células maduras CD8 positivas). FC: ficoeritrina; FITC: isotiocianato de fluorosceína. Durante el proceso de diferenciación de las células T, los precursores linfoides CD4CD8 se convierten en células T dobles positivas CD4+CD8+ y, en este momento, la reactividad de estas células es cribada a través de un proceso de selección positiva y negativa que las convierte en linfocitos T CD4 (ayudadores) y CD8 (citotóxicos) maduros. En las etapas iniciales de la diferenciación de los linfocitos T, las células T inmaduras, a través de su receptor (TCR), interaccionan con un péptido propio presentado en el contexto del MHC propio expresado en células epiteliales tímicas (selección positiva), de tal forma que los TCR con afinidad alta o intermedia por el péptido propio pasan la criba y se dirigen a la unión corticomedular, donde se van a encontrar con las células dendríticas, que igualmente presentan péptidos propios en el contexto del MHC propio. Así, las células T cuyo TCR presenta alta afinidad por péptidos propios se eliminan por deleción clonal (selección negativa) y sólo los linfocitos T cuyo TCR presenta afinidad intermedia y que, por tanto, son incapaces de desencadenar una reacción autoinmunitaria salen al torrente circulatorio y colonizan los órganos linfoides. Se admite, sin embargo, que un cierto número de linfocitos T autorreactivos pueden escapar a la periferia (puede que no todos los antígenos propios se expresen en el timo), y por eso es necesario contemplar la existencia de mecanismos reguladores naturales periféricos que puedan controlar este tipo de autorreactividad. Estos mecanismos reguladores, que han recobrado recientemente gran interés en la investigación sobre trasplante y autoinmunidad, están mediados por células T reguladoras y células dendríticas tolerogénicas.Tolerancia periférica. Papel central de las células T reguladoras y células dendríticas inmaduras en el control de la autoinmunidad y alorreactividad Sakaguchi et al14,15 describieron por primera vez la existencia de las células T reguladoras y reconocieron al timo como el órgano encargado de su producción. Realizando timectomías de ratones neonatos entre los días 2-4 observaron que estos animales, al alcanzar la edad adulta, desarrollaban diversas enfermedades autoinmunitarias y presentaban una deficiencia de un tipo particular de células T CD4 caracterizadas por la expresión constitutiva del receptor de la interleucina (IL) 2. Debido a la dificultad de clonar estas células in vitro, muchos investigadores dudaron de su existencia durante mucho tiempo. Sin embargo, recientemente han recobrado un enorme interés al conseguirse una mejor caracterización de las mismas. Además de los marcadores comentados anteriormente, también expresan los receptores CTLA4 y GITR.En la especie murina, las células T reguladoras CD4+CD25+, junto con las células citolíticas T16, aparecen de forma espontánea durante el desarrollo y ejercen su actividad inmunorreguladora de manera innata, y seguramente su efecto no es dependiente del antígeno. Existe además un segundo tipo de células T reguladoras adaptativas muy heterogéneas, que requieren la presencia de antígeno para desarrollarse. Experimentos de tolerancia oral mediante administración de la proteína básica de la mielina en un modelo de encefalitis autoinmunitaria permitieron identificar una población de células T que denominaron células Th3 reguladoras, capaces de secretar factor transformador del crecimiento beta, las cuales se inducían en presencia de antígeno y eran capaces de controlar células T autorreactivas frente a la proteína de la mielina17. Una segunda población de células reguladoras adaptativas son las células T reguladoras Tr1, que se caracterizan por la elevada producción de IL-10 y factor transformador del crecimiento beta. Estas últimas además pueden diferenciarse in vitro a partir de células T naïve en presencia de IL-1018. En la especie humana se han definido, de forma similar a la especie murina, poblaciones de células T con actividad reguladora CD4+CD25+, Tr1 y una población de células19 T CD8β+CD28CD27+.Las células dendríticas en su estado inmaduro no expresan moléculas coestimuladores capaces de transmitir la señal 2 a los linfocitos T activados, con lo cual los linfocitos T, tras ser estimulados por células dendríticas inmaduras (incapaces de coestimular), entran en un estado de anergia (no responden al aloantígeno). Experimentos realizados con células dendríticas inmaduras diferenciadas de la médula ósea con factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos e inyectadas en ratones prolongan la supervivencia de los injertos cardíacos y hepáticos del mismo haplotipo que el que presentan las células dendríticas inyectadas20,21. Células dendríticas transfectadas con genes que codifican para proteínas con ligandos en las células T alorreactivas que sean capaces de inhibir su capacidad efectora representarían herramientas muy útiles para inhibir la respuesta inmunitaria22. Mazariegos et al23 han observado que la ratio de células plasmacitoides de fenotipo pDC2:pDC1 se encontraba significativamente más elevada en los pacientes a los que se les retiraba la inmunodepresión de forma exitosa que en aquellos que recibían inmunodepresión de forma continuada.ESTRATEGIAS EXPERIMENTALES PARA LA INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRALEn modelos murinos existen 2 enfoques experimentales que permiten inducir tolerancia central muy estable y robusta, pero ambos son de difícil aplicación clínica: por una parte, el trasplante alogénico de timo y, por otra, el trasplante de médula ósea.Trasplante alogénico de timo Consiste en el trasplante alogénico de timo fetal o neonatal en un receptor que se ha timectomizado y se ha deplecionado de sus células T CD4 y CD8 con anticuerpos monoclonales. Sin timo y sin células T, el receptor del trasplante tímico queda a merced de las células T que se generan de novo en el injerto tímico alogénico, las cuales van a ser educadas para reconocer como propios los péptidos alogénicos y los péptidos propios. Así se consigue generar un repertorio de células T tolerantes frente a lo propio y lo alogénico, e incapaces de rechazar un injerto alogénico del mismo haplotipo que el timo24.Trasplante alogénico de médula ósea. Creación de quimeras hematopoyéticasEl grupo de Sachs y Sykes25-27, de la Universidad de Harvard, ha investigado ampliamente en modelos animales la posibilidad de utilizar el trasplante alogénico de médula ósea para la inducción de tolerancia en el animal adulto mediante la creación de quimeras hematopoyéticas. El abordaje experimental consiste en el trasplante de médula ósea alogénica deplecionada de células T para prevenir la reacción del injerto frente a huésped en el receptor. Este último, por otra parte, debe someterse a un protocolo de acondicionamiento para prevenir el rechazo del aloinjerto de la médula ósea. Para ello se necesita eliminar las células T CD4 y CD8 mediante la administración de anticuerpos monoclonales deplecionantes, e igualmente se requiere la administración de una dosis baja de irradiación no mieloablativa e irradiación tímica para generar espacio en el compartimiento hematopoyético que facilite el injerto de la médula ósea del donante. De esta manera, se consiguen establecer quimeras hematopoyéticas en ratones adultos que son tolerantes a injertos del mismo haplotipo que el de la médula ósea donante.Sin embargo, este abordaje es de difícil aplicación clínica por su toxicidad, derivada de la necesidad de irradiar al receptor del injerto de médula ósea y de la utilización de anticuerpos monoclonales deplecionantes. En un intento de reducir al máximo el protocolo de acondicionamiento del receptor, se ha podido sustituir el uso de los anticuerpos monoclonales deplecionantes anti-CD4 y anti-CD8 por anticuerpos anti-CD40L (bloquean la interacción CD40-CD40L, necesaria para la maduración de las células dendríticas) y por la proteína de fusión CTLA4-Ig (inhibe la interacción de CD80 y CD86 con CD28, que actúa bloqueando la coestimulación), aunque este protocolo todavía necesita una dosis de irradiación no mieloablativa y depleción de linfocitos T CD828. Recientemente, sin embargo, se ha publicado que la administración de médula ósea en dosis 10 veces mayores que en el trasplante estándar, junto con la utilización del anticuerpo anti-CD40L, es suficiente para inducir una quimera hematopoyética sin necesidad de irradiación, y los receptores así tratados toleran injertos de piel del mismo haplotipo que el de la médula ósea25.El fundamento de esta estrategia de inducción de tolerancia mediante trasplante de médula ósea se basa en el establecimiento de un quimerismo hematopoyético mixto que permita la colonización del timo del receptor por células dendríticas del donante, para así lograr quimerismo central en el timo. Esto último es fundamental para que se pueda establecer una tolerancia específica de donante a injertos del mismo haplotipo que el de la médula ósea alogénica. De esta manera, durante el proceso de diferenciación de las células T en el timo, las células dendríticas del donante, diferenciadas de la médula ósea injertada y migradas al timo del receptor, podrían participar en la purga de linfocitos T alorreactivos a través de selección negativa o deleción clonal, y así generar un repertorio de células T tolerantes frente a lo propio y a los aloantígenos del donante.ESTRATEGIAS DE INDUCCIÓN DE TOLERANCIA PERIFÉRICA Aparte de los procedimientos de inducción de tolerancia central mostrados anteriormente, se puede abordar la inducción de la tolerancia actuando en la periferia y sin necesidad de someter al receptor del injerto a manipulaciones tan agresivas y de difícil manejo clínico como puede ser un trasplante de médula ósea.Las células dendríticas son las células especializadas en la presentación de antígenos y las únicas capaces de estimular a las células T naïve. Así, las células dendríticas presentes en el injerto del donante (ruta directa de presentación) y las células dendríticas del receptor, que captan péptidos alogénicos del MHC del aloinjerto (ruta indirecta de presentación antigénica), son capaces de presentar el antígeno a las células T del receptor (señal primaria de activación) (fig. 2). Esto se sigue de una señal secundaria de coestimulación y proliferación que permite que se expandan y se diferencien a células T efectoras (CD4 o CD8) capaces de atacar el órgano diana.<img src="14v27nSupl.4-13067453tab02.gif"></img> Fig. 2. Rutas directas e indirectas de presentación antigénica en trasplantes. Los aloantígenos del donante son presentados a las células T del receptor vía directa a través de las células dendríticas pasajeras presentes en el aloinjerto que migran al ganglio linfático del receptor, así como el propio parénquima del injerto. Por otra parte, las células dendríticas del receptor van a captar aloantígeno del complejo de histocompatibilidad (MHC) del donante, lo van a procesar y a presentar a sus propias células. Esto se conoce como ruta indirecta de presentación antigénica.TCR: receptor del antígeno de los linfocitos T; APC: células presentadoras de antígeno.Por lo tanto, se puede bloquear la respuesta inmunitaria actuando en la periferia e interfiriendo con la comunicación que es necesario que se establezca entre la célula T y la célula dendrítica, lo que conduciría a las células T a un estado de incapacidad de respuesta denominado anergia (fig. 3). Así, por ejemplo, se ha podido demostrar en modelos de trasplante alogénico cardíaco que la administración de la proteína de fusión CTLA4-Ig, que impide que CD28 se pueda unir a las moléculas B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86), combinada con la administración de un anticuerpo monoclonal anti-CD40L (CD40-CD40L es una interacción que facilita la maduración de la célula dendrítica y afecta positivamente a su capacidad de presentar el antígeno de forma eficiente), es una estrategia muy potente para prevenir el rechazo de órganos vascularizados en modelos murinos, e incluso es capaz de inducir tolerancia inmunológica específica del donante29. Si además se combina con la administración de rapamicina, que inhibe la proliferación de las células T mediada por citocinas, entonces se logra un estado de tolerancia robusta específica del donante, incluso en trasplante de piel, modelo animal muy refractario a los procedimientos de inducción de tolerancia30. Por lo tanto, las estrategias que permiten que se produzca la señal 1 de activación, pero que previenen la señal 2 de coestimulación y afectan a la señal 3 de proliferación o expansión clonal, son mecanismos muy potentes capaces de afectar a la respuesta inmunitaria y facilitar el establecimiento de la tolerancia inmunológica al inducir apoptosis de las células T tras su activación.<img src="14v27nSupl.4-13067453tab03.gif"></img> Fig. 3. La activación y la proliferación de las células T necesita varias señales (paradigma de las 3 señales).Las células, para activarse, replicarse y diferenciarse, necesitan recibir 3 tipos de señales. La señal 1, de activación, consiste en la interacción del alopéptido anclado en el complejo de histocompatibilidad (MHC) con el receptor de la célula T. Posteriormente, necesita recibir una segunda señal de coestimulación (señal 2) y una tercera de proliferación (señal 3) para que pueda transformarse en una célula T efectora capaz de atacar al injerto. El bloqueo de estas señales forma la base científica sobre la cual se pueden diseñar estrategias que prevengan la respuesta inmunitaria y faciliten el proceso de inducción de tolerancia.IL: interleucina; TCR: receptor del antígeno del linfocito T; APC: células presentadoras de antígeno; TNF-R: receptor del factor de necrosis tumoral. Recientemente, el grupo de Strom31,32, de la Universidad de Harvard, ha propuesto una estrategia muy original y efectiva para bloquear la respuesta inmunitaria. Se basa en la administración de 2 proteínas de fusión quiméricas, una de ellas formada por IL-2 unida al fragmento Fc de la inmunoglobulina G2a, y otra que contiene la IL-15 mutada unida al fragmento Fc de la inmunoglobulina G2a. Este tratamiento se combina con rapamicina. La primera proteína de fusión, al unirse al receptor de la IL-2, induce proliferación y, al ser capaz de fijar complemento, elimina las células T activadas que expresan el receptor para la IL-2. Por otra parte, la IL-15 mutada se une a su receptor y es capaz de antagonizar la señalización de supervivencia mediada a través de la IL-15. Igualmente podría producir la lisis de las células que expresan el receptor de la IL-15. De esta forma han conseguido demostrar en trasplante de órgano vascularizado un potente efecto inmunodepresor que facilita el establecimiento de un estado de tolerancia específica de donante.LA REDUCCIÓN DEL TAMAÑO DEL REPERTORIO DE CÉLULAS T ALORREACTIVAS ES INDISPENSABLE PARA FACILITAR LA INDUCCIÓN DE TOLERANCIALa frecuencia de células T alorreactivas preexistentes en un individuo normal no sensibilizado (no sometido a trasplante o a transfusiones) es muy alta, del orden de una de cada 20 células T periféricas, mientras que frente a un antígeno normal33 es de una en 1 x 106. Por tanto, las intervenciones que reduzcan la frecuencia de células T alorreactivas a través de su depleción facilitarían la inducción de tolerancia.Los tratamientos que bloquean el rechazo agudo en modelos experimentales basados en el bloqueo de las señales de coestimulación, que se combinan con el fármaco inmunodepresor rapamicina, muestran efectos sinérgicos. Las células T alorreactivas de los receptores así tratados reducen su supervivencia de 10 a 1.000 veces, lo que facilita el establecimiento de la tolerancia. Para que esta estrategia desencadene el efecto deseado, es necesario que la célula T se active (es decir, reciba la señal 1), entre en ciclo replicativo y, posteriormente, se muera por apoptosis (muerte celular inducida por activación o muerte celular pasiva).La reducción del número de células T alorreactivas preexistentes en el individuo normal es necesaria para que los mecanismos inmunorreguladores puedan operar y controlar las células T alorreactivas residuales que permanezcan.TRASPLANTE HEPÁTICO EN MODELOS ANIMALES. MECANISMOS DE INDUCCIÓN DE TOLERANCIAEl trasplante alogénico hepático entre individuos de distinto MHC se acepta de forma espontánea en algunas especies (roedores y cerdo), pero no en las especies humana o canina. Además, los animales que han aceptado un hígado aceptan igualmente un injerto de piel del mismo individuo, es decir, el hígado posee capacidad de inducir tolerancia específica de donante34. Para explicar este fenómeno se han postulado diversos mecanismos, entre los cuales los linfocitos del donante presentes en el injerto serían los principales elementos de este efecto protector. Entre los leucocitos pasajeros del donante se incluyen linfocitos, células dendríticas y células de Kupffer. Starzl et al35 han demostrado que los leucocitos del donante migran a distintas localizaciones del receptor y su presencia después del trasplante se ha asociado con el éxito de éste (microquimerismo, quimerismo geneneralmente demostrado por técnicas moleculares, pero no detectable por citometría), aunque otros autores creen que esta observación no es la causa, sino simplemente un epifenómeno. Lo que sí parece claro es que la presencia de los leucocitos pasajeros en el injerto podría contribuir a facilitar la aceptación de un aloinjerto hepático y la inducción de tolerancia36. En favor de esta hipótesis cabe destacar que la eliminación de las células hematopoyéticas del injerto hepático antes de su implantación reduce notablemente la capacidad del hígado para inducir tolerancia y protegerse del rechazo. Igualmente se ha demostrado que las células del parénquima hepático, a través de los antígenos MHC solubles secretados, podrían contribuir de forma complementaria a la inducción de tolerancia36,37. Durante la etapa fetal, los precursores hematopoyéticos colonizan el hígado antes de migrar de forma definitiva a la médula ósea. Como consecuencia de ello, se sabe que en la edad adulta, y ante situaciones extremas de aplasia de la médula ósea, este órgano puede desarrollar cierta actividad hematopoyética que puede contribuir a un estado de microquimerismo protector del injerto. Además, el hígado en los individuos adultos presenta una enorme capacidad regenerativa que le permite recuperarse después de una lesión grave. Esto confiere al trasplante hepático ciertas ventajas cuando se le compara con el de otros órganos sólidos.TRASPLANTE HEPÁTICO CLÍNICO: EL TRATAMIENTO IMUNODEPRESOR ESPECÍFICO BASADO EN EL UTILIZACIÓN DE ANTICUERPOS MONOCLONALESLa idea anteriormente señalada sobre la necesidad de reducir el repertorio de células T alorreactivas como estrategia que facilite el proceso de inducción de tolerancia ha inspirado numerosos ensayos clínicos en marcha en la actualidad. Desde hace algunos años se dispone en la clínica de anticuerpos contra la cadena alfa del receptor de la IL-2 (basiliximab y daclizumab), que previenen la unión de la IL-2 tan importante para que el linfocito T pueda multiplicarse. Estos anticuerpos se utilizan combinados con fármacos inmunodepresores en las etapas iniciales del trasplante para facilitar la inducción de tolerancia, con resultados esperanzadores38.Se han introducido anticuerpos deplecionantes de células T dirigidos frente al antígeno CD3 que se expresa en linfocitos T, los cuales poco a poco han ido sustituyendo a los sueros policlonales antilinfocitos o timocitos. En ensayos preclínicos, el anticuerpo monoclonal anti-CD3 acoplado a la toxina diftérica (FN18-CRM9) y administrado a monos antes del trasplante renal prolonga enormemente la supervivencia del trasplante, en ausencia de cualquier tipo de inmunodepresión39.El Campath-1 es un anticuerpo anti-CD52 humanizado con potente capacidad deplecionante de las células T y B, sin afectar a la médula ósea. La administración inicial, en tratamiento inductor, del anticuerpo permite reducir la dosis de ciclosporina de mantenimiento en trasplante renal, y existen datos preliminares prometedores en trasplante intestinal y hepático35,40." "pdfFichero" => "14v27nSupl.4a13067453pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:6 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "14v27nSupl.4-13067453tab01.gif" "imagenAlto" => 526 "imagenAncho" => 559 "imagenTamanyo" => 24377 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diferenciación y maduración de las células T: timpopoyesis. 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Los aloantígenos del donante son presentados a las células T del receptor vía directa a través de las células dendríticas pasajeras presentes en el aloinjerto que migran al ganglio linfático del receptor, así como el propio parénquima del injerto. Por otra parte, las células dendríticas del receptor van a captar aloantígeno del complejo de histocompatibilidad (MHC) del donante, lo van a procesar y a presentar a sus propias células. Esto se conoce como ruta indirecta de presentación antigénica. 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Posteriormente, necesita recibir una segunda señal de coestimulación (señal 2) y una tercera de proliferación (señal 3) para que pueda transformarse en una célula T efectora capaz de atacar al injerto. El bloqueo de estas señales forma la base científica sobre la cual se pueden diseñar estrategias que prevengan la respuesta inmunitaria y faciliten el proceso de inducción de tolerancia. 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Estadísticas

Induction of tolerance in solid organ transplantation

JI. Rodríguez-Barbosaa, R. Domínguez-Perlesa, ML. del Ríoa, G. Peñuelasa, R. Valdora, C. Fuentea, A. Muñoza, P. Ramíreza, JA. Ponsa, P. Parrillaa

a Unidad de Investigación en Trasplantes. Cirugía Experimental. Departamento de Cirugía. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. El Palmar. Murcia. España.

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llev&#243; esta observaci&#243;n al laboratorio&#44; y comprob&#243; que la inyecci&#243;n de esplenocitos de una cepa de rat&#243;n a un embri&#243;n o rat&#243;n reci&#233;n nacido de otra cepa de haplotipo distinto convert&#237;a a este animal receptor de la transfusi&#243;n en tolerante a un injerto de piel del mismo haplotipo que el donante&#46; Este fen&#243;meno lo denominaron tolerancia neonatal&#44; que s&#243;lo era operativa durante la etapa embrionaria y posnatal temprana&#44; ya que una intervenci&#243;n similar en animales adultos induc&#237;a sensibilizaci&#243;n en vez de tolerancia&#46; Este mismo grupo descubri&#243; que el rechazo primario de aloinjertos estaba mediado por linfocitos&#44; y as&#237; sentaron la base inmunol&#243;gica del rechazo de los injertos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Tras un primer rechazo&#44; un segundo injerto de piel del mismo haplotipo era rechazado de una forma m&#225;s agresiva&#46; Es decir&#44; las c&#233;lulas T sensibilizadas en la primera exposici&#243;n al ant&#237;geno guardaban memoria inmunol&#243;gica&#46; Adem&#225;s&#44; la transferencia de estas c&#233;lulas a ratones <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span> que nunca hab&#237;an recibido un injerto confer&#237;a a &#233;stos la capacidad de rechazar de forma m&#225;s r&#225;pida y eficiente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De esta manera&#44; el grupo de Medawar demostr&#243; que el componente hematopoy&#233;tico era un elemento clave no s&#243;lo en la inducci&#243;n de la tolerancia&#44; sino tambi&#233;n la causa &#250;ltima del rechazo de los &#243;rganos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En Par&#237;s&#44; el grupo de Le Douarin<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; que trabajaba en un modelo de trasplante neuronal xenog&#233;nico de codorniz a pollo&#44; observ&#243; que los injertos de tejido neural de cordorniz a pollo&#44; realizados en el huevo durante la etapa embrionaria&#44; se rechazaban en los pollos tras el nacimiento&#44; una vez que hab&#237;a madurado su sistema inmunol&#243;gico&#46; Este rechazo pod&#237;a prevenirse si se realizaban xenoinjertos de codorniz simult&#225;neos de timo embrionario a pollo<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Este resultado indicaba que la presencia del timo preven&#237;a el rechazo&#44; y se pon&#237;a de manifiesto la importancia del epitelio t&#237;mico en el proceso de inducci&#243;n de tolerancia&#46; Este fen&#243;meno observado en las aves pod&#237;a reproducirse igualmente en ratones&#46; As&#237;&#44; ratones <span class="elsevierStyleItalic">nude</span> at&#237;micos &#40;sin timo&#44; inmunoincompetentes&#41; injertados con timo alog&#233;nico eran capaces de generar c&#233;lulas T y recuperar la inmunocompetencia&#46; Adem&#225;s&#44; estos ratones presentaban tolerancia espec&#237;fica de donante&#59; aceptaban injertos de piel del mismo haplotipo que el del timo y rechazaban injertos de un tercero<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LA MEDICACI&#211;N INMUNODEPRESORA&#44; SU RETIRADA Y LA TOLERANCIA</span></p><p class="elsevierStylePara">El paciente trasplantado necesita recibir tratamiento con f&#225;rmacos inmunodepresores para mantener la funci&#243;n del injerto de por vida y&#44; as&#237;&#44; evitar que su respuesta inmunitaria ataque al injerto&#46; Sin embargo&#44; la administraci&#243;n de f&#225;rmacos inmunodepresores a largo plazo en el paciente trasplantado es responsable de la aparici&#243;n de graves efectos secundarios&#46; En este sentido&#44; es necesario profundizar en el conocimiento de la respuesta inmunitaria al aloinjerto y establecer protocolos de acondicionamiento &#40;inducci&#243;n y mantenimiento de la tolerancia&#41; del receptor que permitan a corto o medio plazo la retirada total de la inmunodepresi&#243;n&#44; o bien su reducci&#243;n hasta los niveles m&#225;s bajos posibles<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; No obstante&#44; existen experiencias cl&#237;nicas en trasplante hep&#225;tico en que se ha podido retirar de forma progresiva y definitiva la medicaci&#243;n inmunodepresora<span class="elsevierStyleSup">8-13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Para lograr este objetivo tan deseable&#44; es importante investigar todos aquellos factores que influyen en la supervivencia de los injertos y adaptar las pautas de inmunodepresi&#243;n a cada paciente dependiendo de factores como la disparidad de MHC entre donante y receptor&#44; la funci&#243;n del injerto&#44; el desarrollo de efectos secundarios resultado de la administraci&#243;n de f&#225;rmacos inmunodepresores&#44; etc&#46; Igualmente&#44; es necesario determinar los par&#225;metros de la respuesta inmunitaria predictivos de la aparici&#243;n de un rechazo para poder actuar con los m&#237;nimos riesgos posibles en aquellos pacientes en que pudiera estar indicada la retirada de la medicaci&#243;n inmunodepresora&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTO DE TOLERANCIA ESPEC&#205;FICA DE DONANTE FRENTE A INMUNOINCOMPETENCIA</span></p><p class="elsevierStylePara">Un concepto importante que es necesario definir es el de tolerancia espec&#237;fica de donante&#44; que es diferente del concepto de inmunoincompetencia&#46; En general&#44; los individuos tratados con una pauta de inmunodepresi&#243;n durante un per&#237;odo prolongado de tiempo se encuentran inmunodeprimidos y son incapaces de elaborar una respuesta inmunitaria frente al injerto&#46; Como consecuencia de ello&#44; son tambi&#233;n incapaces de defenderse de forma adecuada frente a los microorganismos pat&#243;genos&#44; de modo que son m&#225;s susceptibles a las infecciones oportunistas&#46; Tras la retirada de la inmunodepresi&#243;n&#44; el individuo debe recuperar su inmunocompetencia y capacidad de reaccionar frente a ant&#237;genos for&#225;neos&#44; pero al mismo tiempo debe mostrar una tolerancia espec&#237;fica frente a los ant&#237;genos histoincompatibles presentes en el injerto&#44; que se debe caracterizar por la ausencia de una respuesta de base humoral y celular &#173;reacci&#243;n mixta de linfocitos y linfocitos T citot&#243;xicos &#40;CTL&#41;&#173; frente al MHC del aloinjerto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BASE INMUNOL&#211;GICA DE LA TOLERANCIA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Para explicar este fen&#243;meno tan complejo se admite la existencia de varios mecanismos que operan en el timo durante la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T&#44; as&#237; como mecanismos perif&#233;ricos mediados principalmente por c&#233;lulas T reguladoras y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tolerancia central t&#237;mica&#58; selecci&#243;n positiva y negativa de los linfocitos T en el timo</span></p><p class="elsevierStylePara">Los precursores linfoides de la m&#233;dula &#243;sea migran al timo&#44; donde se diferencian a linfocitos T &#945;&#946;&#44; T &#947;&#948; y c&#233;lulas citol&#237;ticas T &#40;c&#233;lulas citol&#237;ticas &#173;<span class="elsevierStyleItalic">natural killer&#173;</span> con marcadores t&#237;picos de las c&#233;lulas T&#41;&#46; Este proceso de diferenciaci&#243;n y generaci&#243;n de c&#233;lulas T maduras se conoce como timopoyesis &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="14v27nSupl.4-13067453tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Fig&#46; 1&#46; Diferenciaci&#243;n y maduraci&#243;n de las c&#233;lulas T&#58; timpopoyesis&#46; Diferenciaci&#243;n t&#237;mica &#40;A&#41;&#58; selecci&#243;n positiva &#40;estroma t&#237;mica&#44; cortical&#41;&#44; selecci&#243;n negativa &#40;uni&#243;n corticomedular&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#41; y m&#233;dula t&#237;mica con las c&#233;lulas T maduras&#46; Citometr&#237;a de flujo &#40;B&#41; que muestra la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T en el timo &#40;c&#233;lulas dobles positivas para CD4 y CD8&#44; c&#233;lulas maduras CD4 positivas y c&#233;lulas maduras CD8 positivas&#41;&#46; FC&#58; ficoeritrina&#59; FITC&#58; isotiocianato de fluorosce&#237;na&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Durante el proceso de diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T&#44; los precursores linfoides CD4<span class="elsevierStyleSup">&#173;</span>CD8<span class="elsevierStyleSup">&#173;</span> se convierten en c&#233;lulas T dobles positivas CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y&#44; en este momento&#44; la reactividad de estas c&#233;lulas es cribada a trav&#233;s de un proceso de selecci&#243;n positiva y negativa que las convierte en linfocitos T CD4 &#40;ayudadores&#41; y CD8 &#40;citot&#243;xicos&#41; maduros&#46; En las etapas iniciales de la diferenciaci&#243;n de los linfocitos T&#44; las c&#233;lulas T inmaduras&#44; a trav&#233;s de su receptor &#40;TCR&#41;&#44; interaccionan con un p&#233;ptido propio presentado en el contexto del MHC propio expresado en c&#233;lulas epiteliales t&#237;micas &#40;selecci&#243;n positiva&#41;&#44; de tal forma que los TCR con afinidad alta o intermedia por el p&#233;ptido propio pasan la criba y se dirigen a la uni&#243;n corticomedular&#44; donde se van a encontrar con las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; que igualmente presentan p&#233;ptidos propios en el contexto del MHC propio&#46; As&#237;&#44; las c&#233;lulas T cuyo TCR presenta alta afinidad por p&#233;ptidos propios se eliminan por deleci&#243;n clonal &#40;selecci&#243;n negativa&#41; y s&#243;lo los linfocitos T cuyo TCR presenta afinidad intermedia y que&#44; por tanto&#44; son incapaces de desencadenar una reacci&#243;n autoinmunitaria salen al torrente circulatorio y colonizan los &#243;rganos linfoides&#46; Se admite&#44; sin embargo&#44; que un cierto n&#250;mero de linfocitos T autorreactivos pueden escapar a la periferia &#40;puede que no todos los ant&#237;genos propios se expresen en el timo&#41;&#44; y por eso es necesario contemplar la existencia de mecanismos reguladores naturales perif&#233;ricos que puedan controlar este tipo de autorreactividad&#46; Estos mecanismos reguladores&#44; que han recobrado recientemente gran inter&#233;s en la investigaci&#243;n sobre trasplante y autoinmunidad&#44; est&#225;n mediados por c&#233;lulas T reguladoras y c&#233;lulas dendr&#237;ticas tolerog&#233;nicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tolerancia perif&#233;rica&#46; Papel central de las c&#233;lulas T reguladoras y c&#233;lulas dendr&#237;ticas inmaduras en el control de la autoinmunidad y alorreactividad</span></p><p class="elsevierStylePara"> Sakaguchi et al<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span> describieron por primera vez la existencia de las c&#233;lulas T reguladoras y reconocieron al timo como el &#243;rgano encargado de su producci&#243;n&#46; Realizando timectom&#237;as de ratones neonatos entre los d&#237;as 2-4 observaron que estos animales&#44; al alcanzar la edad adulta&#44; desarrollaban diversas enfermedades autoinmunitarias y presentaban una deficiencia de un tipo particular de c&#233;lulas T CD4 caracterizadas por la expresi&#243;n constitutiva del receptor de la interleucina &#40;IL&#41; 2&#46; Debido a la dificultad de clonar estas c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; muchos investigadores dudaron de su existencia durante mucho tiempo&#46; Sin embargo&#44; recientemente han recobrado un enorme inter&#233;s al conseguirse una mejor caracterizaci&#243;n de las mismas&#46; Adem&#225;s de los marcadores comentados anteriormente&#44; tambi&#233;n expresan los receptores CTLA4 y GITR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la especie murina&#44; las c&#233;lulas T reguladoras CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD25<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; junto con las c&#233;lulas citol&#237;ticas T<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; aparecen de forma espont&#225;nea durante el desarrollo y ejercen su actividad inmunorreguladora de manera innata&#44; y seguramente su efecto no es dependiente del ant&#237;geno&#46; Existe adem&#225;s un segundo tipo de c&#233;lulas T reguladoras adaptativas muy heterog&#233;neas&#44; que requieren la presencia de ant&#237;geno para desarrollarse&#46; Experimentos de tolerancia oral mediante administraci&#243;n de la prote&#237;na b&#225;sica de la mielina en un modelo de encefalitis autoinmunitaria permitieron identificar una poblaci&#243;n de c&#233;lulas T que denominaron c&#233;lulas Th3 reguladoras&#44; capaces de secretar factor transformador del crecimiento beta&#44; las cuales se induc&#237;an en presencia de ant&#237;geno y eran capaces de controlar c&#233;lulas T autorreactivas frente a la prote&#237;na de la mielina<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Una segunda poblaci&#243;n de c&#233;lulas reguladoras adaptativas son las c&#233;lulas T reguladoras Tr1&#44; que se caracterizan por la elevada producci&#243;n de IL-10 y factor transformador del crecimiento beta&#46; Estas &#250;ltimas adem&#225;s pueden diferenciarse <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> a partir de c&#233;lulas T <span class="elsevierStyleItalic"> na&#239;ve</span> en presencia de IL-10<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En la especie humana se han definido&#44; de forma similar a la especie murina&#44; poblaciones de c&#233;lulas T con actividad reguladora CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD25<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; Tr1 y una poblaci&#243;n de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">19</span> T CD8&#946;<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD28<span class="elsevierStyleSup">&#173;</span>CD27<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas dendr&#237;ticas en su estado inmaduro no expresan mol&#233;culas coestimuladores capaces de transmitir la se&#241;al 2 a los linfocitos T activados&#44; con lo cual los linfocitos T&#44; tras ser estimulados por c&#233;lulas dendr&#237;ticas inmaduras &#40;incapaces de coestimular&#41;&#44; entran en un estado de anergia &#40;no responden al aloant&#237;geno&#41;&#46; Experimentos realizados con c&#233;lulas dendr&#237;ticas inmaduras diferenciadas de la m&#233;dula &#243;sea con factor estimulador de colonias de granulocitos y macr&#243;fagos e inyectadas en ratones prolongan la supervivencia de los injertos card&#237;acos y hep&#225;ticos del mismo haplotipo que el que presentan las c&#233;lulas dendr&#237;ticas inyectadas<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; C&#233;lulas dendr&#237;ticas transfectadas con genes que codifican para prote&#237;nas con ligandos en las c&#233;lulas T alorreactivas que sean capaces de inhibir su capacidad efectora representar&#237;an herramientas muy &#250;tiles para inhibir la respuesta inmunitaria<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Mazariegos et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> han observado que la ratio de c&#233;lulas plasmacitoides de fenotipo pDC2&#58;pDC1 se encontraba significativamente m&#225;s elevada en los pacientes a los que se les retiraba la inmunodepresi&#243;n de forma exitosa que en aquellos que recib&#237;an inmunodepresi&#243;n de forma continuada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTRATEGIAS EXPERIMENTALES PARA LA INDUCCI&#211;N DE TOLERANCIA CENTRAL</span></p><p class="elsevierStylePara">En modelos murinos existen 2 enfoques experimentales que permiten inducir tolerancia central muy estable y robusta&#44; pero ambos son de dif&#237;cil aplicaci&#243;n cl&#237;nica&#58; por una parte&#44; el trasplante alog&#233;nico de timo y&#44; por otra&#44; el trasplante de m&#233;dula &#243;sea&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Trasplante alog&#233;nico de timo</span></p><p class="elsevierStylePara"> Consiste en el trasplante alog&#233;nico de timo fetal o neonatal en un receptor que se ha timectomizado y se ha deplecionado de sus c&#233;lulas T CD4 y CD8 con anticuerpos monoclonales&#46; Sin timo y sin c&#233;lulas T&#44; el receptor del trasplante t&#237;mico queda a merced de las c&#233;lulas T que se generan <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en el injerto t&#237;mico alog&#233;nico&#44; las cuales van a ser educadas para reconocer como propios los p&#233;ptidos alog&#233;nicos y los p&#233;ptidos propios&#46; As&#237; se consigue generar un repertorio de c&#233;lulas T tolerantes frente a lo propio y lo alog&#233;nico&#44; e incapaces de rechazar un injerto alog&#233;nico del mismo haplotipo que el timo<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Trasplante alog&#233;nico de m&#233;dula &#243;sea&#46; Creaci&#243;n de quimeras hematopoy&#233;ticas</span></p><p class="elsevierStylePara">El grupo de Sachs y Sykes<span class="elsevierStyleSup">25-27</span>&#44; de la Universidad de Harvard&#44; ha investigado ampliamente en modelos animales la posibilidad de utilizar el trasplante alog&#233;nico de m&#233;dula &#243;sea para la inducci&#243;n de tolerancia en el animal adulto mediante la creaci&#243;n de quimeras hematopoy&#233;ticas&#46; El abordaje experimental consiste en el trasplante de m&#233;dula &#243;sea alog&#233;nica deplecionada de c&#233;lulas T para prevenir la reacci&#243;n del injerto frente a hu&#233;sped en el receptor&#46; Este &#250;ltimo&#44; por otra parte&#44; debe someterse a un protocolo de acondicionamiento para prevenir el rechazo del aloinjerto de la m&#233;dula &#243;sea&#46; Para ello se necesita eliminar las c&#233;lulas T CD4 y CD8 mediante la administraci&#243;n de anticuerpos monoclonales deplecionantes&#44; e igualmente se requiere la administraci&#243;n de una dosis baja de irradiaci&#243;n no mieloablativa e irradiaci&#243;n t&#237;mica para generar espacio en el compartimiento hematopoy&#233;tico que facilite el injerto de la m&#233;dula &#243;sea del donante&#46; De esta manera&#44; se consiguen establecer quimeras hematopoy&#233;ticas en ratones adultos que son tolerantes a injertos del mismo haplotipo que el de la m&#233;dula &#243;sea donante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; este abordaje es de dif&#237;cil aplicaci&#243;n cl&#237;nica por su toxicidad&#44; derivada de la necesidad de irradiar al receptor del injerto de m&#233;dula &#243;sea y de la utilizaci&#243;n de anticuerpos monoclonales deplecionantes&#46; En un intento de reducir al m&#225;ximo el protocolo de acondicionamiento del receptor&#44; se ha podido sustituir el uso de los anticuerpos monoclonales deplecionantes anti-CD4 y anti-CD8 por anticuerpos anti-CD40L &#40;bloquean la interacci&#243;n CD40-CD40L&#44; necesaria para la maduraci&#243;n de las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#41; y por la prote&#237;na de fusi&#243;n CTLA4-Ig &#40;inhibe la interacci&#243;n de CD80 y CD86 con CD28&#44; que act&#250;a bloqueando la coestimulaci&#243;n&#41;&#44; aunque este protocolo todav&#237;a necesita una dosis de irradiaci&#243;n no mieloablativa y depleci&#243;n de linfocitos T CD8<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Recientemente&#44; sin embargo&#44; se ha publicado que la administraci&#243;n de m&#233;dula &#243;sea en dosis 10 veces mayores que en el trasplante est&#225;ndar&#44; junto con la utilizaci&#243;n del anticuerpo anti-CD40L&#44; es suficiente para inducir una quimera hematopoy&#233;tica sin necesidad de irradiaci&#243;n&#44; y los receptores as&#237; tratados toleran injertos de piel del mismo haplotipo que el de la m&#233;dula &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El fundamento de esta estrategia de inducci&#243;n de tolerancia mediante trasplante de m&#233;dula &#243;sea se basa en el establecimiento de un quimerismo hematopoy&#233;tico mixto que permita la colonizaci&#243;n del timo del receptor por c&#233;lulas dendr&#237;ticas del donante&#44; para as&#237; lograr quimerismo central en el timo&#46; Esto &#250;ltimo es fundamental para que se pueda establecer una tolerancia espec&#237;fica de donante a injertos del mismo haplotipo que el de la m&#233;dula &#243;sea alog&#233;nica&#46; De esta manera&#44; durante el proceso de diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T en el timo&#44; las c&#233;lulas dendr&#237;ticas del donante&#44; diferenciadas de la m&#233;dula &#243;sea injertada y migradas al timo del receptor&#44; podr&#237;an participar en la purga de linfocitos T alorreactivos a trav&#233;s de selecci&#243;n negativa o deleci&#243;n clonal&#44; y as&#237; generar un repertorio de c&#233;lulas T tolerantes frente a lo propio y a los aloant&#237;genos del donante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTRATEGIAS DE INDUCCI&#211;N DE TOLERANCIA PERIF&#201;RICA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aparte de los procedimientos de inducci&#243;n de tolerancia central mostrados anteriormente&#44; se puede abordar la inducci&#243;n de la tolerancia actuando en la periferia y sin necesidad de someter al receptor del injerto a manipulaciones tan agresivas y de dif&#237;cil manejo cl&#237;nico como puede ser un trasplante de m&#233;dula &#243;sea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas dendr&#237;ticas son las c&#233;lulas especializadas en la presentaci&#243;n de ant&#237;genos y las &#250;nicas capaces de estimular a las c&#233;lulas T <span class="elsevierStyleItalic"> na&#239;ve</span>&#46; As&#237;&#44; las c&#233;lulas dendr&#237;ticas presentes en el injerto del donante &#40;ruta directa de presentaci&#243;n&#41; y las c&#233;lulas dendr&#237;ticas del receptor&#44; que captan p&#233;ptidos alog&#233;nicos del MHC del aloinjerto &#40;ruta indirecta de presentaci&#243;n antig&#233;nica&#41;&#44; son capaces de presentar el ant&#237;geno a las c&#233;lulas T del receptor &#40;se&#241;al primaria de activaci&#243;n&#41; &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Esto se sigue de una se&#241;al secundaria de coestimulaci&#243;n y proliferaci&#243;n que permite que se expandan y se diferencien a c&#233;lulas T efectoras &#40;CD4 o CD8&#41; capaces de atacar el &#243;rgano diana&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="14v27nSupl.4-13067453tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Fig&#46; 2&#46; Rutas directas e indirectas de presentaci&#243;n antig&#233;nica en trasplantes&#46; Los aloant&#237;genos del donante son presentados a las c&#233;lulas T del receptor v&#237;a directa a trav&#233;s de las c&#233;lulas dendr&#237;ticas pasajeras presentes en el aloinjerto que migran al ganglio linf&#225;tico del receptor&#44; as&#237; como el propio par&#233;nquima del injerto&#46; Por otra parte&#44; las c&#233;lulas dendr&#237;ticas del receptor van a captar aloant&#237;geno del complejo de histocompatibilidad &#40;MHC&#41; del donante&#44; lo van a procesar y a presentar a sus propias c&#233;lulas&#46; Esto se conoce como ruta indirecta de presentaci&#243;n antig&#233;nica&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">TCR&#58; receptor del ant&#237;geno de los linfocitos T&#59; APC&#58; c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Por lo tanto&#44; se puede bloquear la respuesta inmunitaria actuando en la periferia e interfiriendo con la comunicaci&#243;n que es necesario que se establezca entre la c&#233;lula T y la c&#233;lula dendr&#237;tica&#44; lo que conducir&#237;a a las c&#233;lulas T a un estado de incapacidad de respuesta denominado anergia &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; se ha podido demostrar en modelos de trasplante alog&#233;nico card&#237;aco que la administraci&#243;n de la prote&#237;na de fusi&#243;n CTLA4-Ig&#44; que impide que CD28 se pueda unir a las mol&#233;culas B7&#46;1 &#40;CD80&#41; y B7&#46;2 &#40;CD86&#41;&#44; combinada con la administraci&#243;n de un anticuerpo monoclonal anti-CD40L &#40;CD40-CD40L es una interacci&#243;n que facilita la maduraci&#243;n de la c&#233;lula dendr&#237;tica y afecta positivamente a su capacidad de presentar el ant&#237;geno de forma eficiente&#41;&#44; es una estrategia muy potente para prevenir el rechazo de &#243;rganos vascularizados en modelos murinos&#44; e incluso es capaz de inducir tolerancia inmunol&#243;gica espec&#237;fica del donante<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Si adem&#225;s se combina con la administraci&#243;n de rapamicina&#44; que inhibe la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas T mediada por citocinas&#44; entonces se logra un estado de tolerancia robusta espec&#237;fica del donante&#44; incluso en trasplante de piel&#44; modelo animal muy refractario a los procedimientos de inducci&#243;n de tolerancia<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Por lo tanto&#44; las estrategias que permiten que se produzca la se&#241;al 1 de activaci&#243;n&#44; pero que previenen la se&#241;al 2 de coestimulaci&#243;n y afectan a la se&#241;al 3 de proliferaci&#243;n o expansi&#243;n clonal&#44; son mecanismos muy potentes capaces de afectar a la respuesta inmunitaria y facilitar el establecimiento de la tolerancia inmunol&#243;gica al inducir apoptosis de las c&#233;lulas T tras su activaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="14v27nSupl.4-13067453tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Fig&#46; 3&#46; La activaci&#243;n y la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas T necesita varias se&#241;ales &#40;paradigma de las 3 se&#241;ales&#41;&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">Las c&#233;lulas&#44; para activarse&#44; replicarse y diferenciarse&#44; necesitan recibir 3 tipos de se&#241;ales&#46; La se&#241;al 1&#44; de activaci&#243;n&#44; consiste en la interacci&#243;n del alop&#233;ptido anclado en el complejo de histocompatibilidad &#40;MHC&#41; con el receptor de la c&#233;lula T&#46; Posteriormente&#44; necesita recibir una segunda se&#241;al de coestimulaci&#243;n &#40;se&#241;al 2&#41; y una tercera de proliferaci&#243;n &#40;se&#241;al 3&#41; para que pueda transformarse en una c&#233;lula T efectora capaz de atacar al injerto&#46; El bloqueo de estas se&#241;ales forma la base cient&#237;fica sobre la cual se pueden dise&#241;ar estrategias que prevengan la respuesta inmunitaria y faciliten el proceso de inducci&#243;n de tolerancia&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">IL&#58; interleucina&#59; TCR&#58; receptor del ant&#237;geno del linfocito T&#59; APC&#58; c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno&#59; TNF-R&#58; receptor del factor de necrosis tumoral&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente&#44; el grupo de Strom<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#44; de la Universidad de Harvard&#44; ha propuesto una estrategia muy original y efectiva para bloquear la respuesta inmunitaria&#46; Se basa en la administraci&#243;n de 2 prote&#237;nas de fusi&#243;n quim&#233;ricas&#44; una de ellas formada por IL-2 unida al fragmento Fc de la inmunoglobulina G2a&#44; y otra que contiene la IL-15 mutada unida al fragmento Fc de la inmunoglobulina G2a&#46; Este tratamiento se combina con rapamicina&#46; La primera prote&#237;na de fusi&#243;n&#44; al unirse al receptor de la IL-2&#44; induce proliferaci&#243;n y&#44; al ser capaz de fijar complemento&#44; elimina las c&#233;lulas T activadas que expresan el receptor para la IL-2&#46; Por otra parte&#44; la IL-15 mutada se une a su receptor y es capaz de antagonizar la se&#241;alizaci&#243;n de supervivencia mediada a trav&#233;s de la IL-15&#46; Igualmente podr&#237;a producir la lisis de las c&#233;lulas que expresan el receptor de la IL-15&#46; De esta forma han conseguido demostrar en trasplante de &#243;rgano vascularizado un potente efecto inmunodepresor que facilita el establecimiento de un estado de tolerancia espec&#237;fica de donante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LA REDUCCI&#211;N DEL TAMA&#209;O DEL REPERTORIO DE C&#201;LULAS T ALORREACTIVAS ES INDISPENSABLE PARA FACILITAR LA INDUCCI&#211;N DE TOLERANCIA</span></p><p class="elsevierStylePara">La frecuencia de c&#233;lulas T alorreactivas preexistentes en un individuo normal no sensibilizado &#40;no sometido a trasplante o a transfusiones&#41; es muy alta&#44; del orden de una de cada 20 c&#233;lulas T perif&#233;ricas&#44; mientras que frente a un ant&#237;geno normal<span class="elsevierStyleSup">33</span> es de una en 1 x 10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Por tanto&#44; las intervenciones que reduzcan la frecuencia de c&#233;lulas T alorreactivas a trav&#233;s de su depleci&#243;n facilitar&#237;an la inducci&#243;n de tolerancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los tratamientos que bloquean el rechazo agudo en modelos experimentales basados en el bloqueo de las se&#241;ales de coestimulaci&#243;n&#44; que se combinan con el f&#225;rmaco inmunodepresor rapamicina&#44; muestran efectos sin&#233;rgicos&#46; Las c&#233;lulas T alorreactivas de los receptores as&#237; tratados reducen su supervivencia de 10 a 1&#46;000 veces&#44; lo que facilita el establecimiento de la tolerancia&#46; Para que esta estrategia desencadene el efecto deseado&#44; es necesario que la c&#233;lula T se active &#40;es decir&#44; reciba la se&#241;al 1&#41;&#44; entre en ciclo replicativo y&#44; posteriormente&#44; se muera por apoptosis &#40;muerte celular inducida por activaci&#243;n o muerte celular pasiva&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reducci&#243;n del n&#250;mero de c&#233;lulas T alorreactivas preexistentes en el individuo normal es necesaria para que los mecanismos inmunorreguladores puedan operar y controlar las c&#233;lulas T alorreactivas residuales que permanezcan&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRASPLANTE HEP&#193;TICO EN MODELOS ANIMALES&#46; MECANISMOS DE INDUCCI&#211;N DE TOLERANCIA</span></p><p class="elsevierStylePara">El trasplante alog&#233;nico hep&#225;tico entre individuos de distinto MHC se acepta de forma espont&#225;nea en algunas especies &#40;roedores y cerdo&#41;&#44; pero no en las especies humana o canina&#46; Adem&#225;s&#44; los animales que han aceptado un h&#237;gado aceptan igualmente un injerto de piel del mismo individuo&#44; es decir&#44; el h&#237;gado posee capacidad de inducir tolerancia espec&#237;fica de donante<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Para explicar este fen&#243;meno se han postulado diversos mecanismos&#44; entre los cuales los linfocitos del donante presentes en el injerto ser&#237;an los principales elementos de este efecto protector&#46; Entre los leucocitos pasajeros del donante se incluyen linfocitos&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas y c&#233;lulas de Kupffer&#46; Starzl et al<span class="elsevierStyleSup">35</span> han demostrado que los leucocitos del donante migran a distintas localizaciones del receptor y su presencia despu&#233;s del trasplante se ha asociado con el &#233;xito de &#233;ste &#40;microquimerismo&#44; quimerismo geneneralmente demostrado por t&#233;cnicas moleculares&#44; pero no detectable por citometr&#237;a&#41;&#44; aunque otros autores creen que esta observaci&#243;n no es la causa&#44; sino simplemente un epifen&#243;meno&#46; Lo que s&#237; parece claro es que la presencia de los leucocitos pasajeros en el injerto podr&#237;a contribuir a facilitar la aceptaci&#243;n de un aloinjerto hep&#225;tico y la inducci&#243;n de tolerancia<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; En favor de esta hip&#243;tesis cabe destacar que la eliminaci&#243;n de las c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas del injerto hep&#225;tico antes de su implantaci&#243;n reduce notablemente la capacidad del h&#237;gado para inducir tolerancia y protegerse del rechazo&#46; Igualmente se ha demostrado que las c&#233;lulas del par&#233;nquima hep&#225;tico&#44; a trav&#233;s de los ant&#237;genos MHC solubles secretados&#44; podr&#237;an contribuir de forma complementaria a la inducci&#243;n de tolerancia<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Durante la etapa fetal&#44; los precursores hematopoy&#233;ticos colonizan el h&#237;gado antes de migrar de forma definitiva a la m&#233;dula &#243;sea&#46; Como consecuencia de ello&#44; se sabe que en la edad adulta&#44; y ante situaciones extremas de aplasia de la m&#233;dula &#243;sea&#44; este &#243;rgano puede desarrollar cierta actividad hematopoy&#233;tica que puede contribuir a un estado de microquimerismo protector del injerto&#46; Adem&#225;s&#44; el h&#237;gado en los individuos adultos presenta una enorme capacidad regenerativa que le permite recuperarse despu&#233;s de una lesi&#243;n grave&#46; Esto confiere al trasplante hep&#225;tico ciertas ventajas cuando se le compara con el de otros &#243;rganos s&#243;lidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRASPLANTE HEP&#193;TICO CL&#205;NICO&#58; EL TRATAMIENTO IMUNODEPRESOR ESPEC&#205;FICO BASADO EN EL UTILIZACI&#211;N DE ANTICUERPOS MONOCLONALES</span></p><p class="elsevierStylePara">La idea anteriormente se&#241;alada sobre la necesidad de reducir el repertorio de c&#233;lulas T alorreactivas como estrategia que facilite el proceso de inducci&#243;n de tolerancia ha inspirado numerosos ensayos cl&#237;nicos en marcha en la actualidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Desde hace algunos a&#241;os se dispone en la cl&#237;nica de anticuerpos contra la cadena alfa del receptor de la IL-2 &#40;basiliximab y daclizumab&#41;&#44; que previenen la uni&#243;n de la IL-2 tan importante para que el linfocito T pueda multiplicarse&#46; Estos anticuerpos se utilizan combinados con f&#225;rmacos inmunodepresores en las etapas iniciales del trasplante para facilitar la inducci&#243;n de tolerancia&#44; con resultados esperanzadores<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han introducido anticuerpos deplecionantes de c&#233;lulas T dirigidos frente al ant&#237;geno CD3 que se expresa en linfocitos T&#44; los cuales poco a poco han ido sustituyendo a los sueros policlonales antilinfocitos o timocitos&#46; En ensayos precl&#237;nicos&#44; el anticuerpo monoclonal anti-CD3 acoplado a la toxina dift&#233;rica &#40;FN18-CRM9&#41; y administrado a monos antes del trasplante renal prolonga enormemente la supervivencia del trasplante&#44; en ausencia de cualquier tipo de inmunodepresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El Campath-1 es un anticuerpo anti-CD52 humanizado con potente capacidad deplecionante de las c&#233;lulas T y B&#44; sin afectar a la m&#233;dula &#243;sea&#46; La administraci&#243;n inicial&#44; en tratamiento inductor&#44; del anticuerpo permite reducir la dosis de ciclosporina de mantenimiento en trasplante renal&#44; y existen datos preliminares prometedores en trasplante intestinal y hep&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">35&#44;40</span>&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 02105705
Idioma original: Español

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2024 Septiembre	86	7	93
2024 Agosto	44	12	56
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2024 Junio	64	17	81
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