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El estudio prospectivo inglés sobre diabetes (UKPDS): importantes respuestas, pero persisten muchas preguntas

United kingdom prospective diabetes study (UKPDS) important answers, but many questions remain

C CASTELL ABAT a, G LLOVERAS VALLÈS a

a Consejo Asesor sobre la Diabetes. Departamento de Sanidad

El estudio prospectivo sobre diabetes realizado en el Reino Unido, conocido por las siglas en inglés (UKPDS), ha sido el más prolongado y con mayor número de individuos de cuantos se han llevado a cabo sobre esta enfermedad. El estudio se diseñó hace 20 años para intentar dar respuesta a interrogantes o aspectos controvertidos sobre la diabetes tipo 2. Los resultados fueron presentados en el reciente Congreso de la Asociación Europea para el estudio de la diabetes (EASD) celebrado en Barcelona el pasado mes de septiembre, y posteriormente publicados en las prestigiosas revistas The Lancet1,2 y British Medical Journal3,4.

El objetivo prioritario era comprobar si el tratamiento intensificado o control estricto producía a largo plazo mejores resultados que el tratamiento convencional, es decir, la estrategia utilizada habitualmente. Tal como se hizo en el estudio DCCT5 con la diabetes tipo 1, se partía de la premisa de que reduciendo la glucemia a valores casi normales, utilizando cualquiera de las medicaciones disponibles, se conseguiría reducir la aparición de complicaciones específicas relacionadas con la diabetes (microvasculares) y también la afectación macrovascular responsable de la mayor parte de la morbimortalidad observada en este tipo de diabetes.

Un segundo objetivo, no menos importante, era ver si alguno de los fármacos utilizados en aquel momento presentaba ventajas o inconvenientes, en concreto si las sulfonilureas (SU) aumentaban la mortalidad cardiovascular o si la insulina, a dosis elevadas, era aterogénica.

Por otro lado, teniendo en cuenta que la hipertensión (HTA) puede ser un factor de riesgo tan importante como la hiperglucemia para la aparición de las complicaciones6, se realizó paralelamente al de diabetes un estudio sobre HTA en otro grupo de personas con diabetes tipo 2, con el objetivo de evaluar si una estrategia de control estricto de la presión arterial tendría efectos beneficiosos sobre las complicaciones micro y macrovasculares.

Participaron 3.867 individuos con diabetes tipo 2 recién diagnosticada con una media de edad de 54 años (48-60), seguidos durante un período de 10 años. Después de tres meses de tratamiento con dieta y con una media de glucemia basal entre 6,1 y 15,0 mmol/l (108-300 mg/dl), fueron aleatoriamente distribuidos en dos grupos. Unos se asignaron al grupo convencional, tratados inicialmente con dieta, otros al gru po de terapia intensificada con SU (clorpropamida, glibenclamida y glipicida) o con insulina. En un subgrupo de pacientes obesos (n = 1.704), se realizó un tratamiento intensificado con metformina comparándolo con un grupo de pacientes igualmente obesos en tratamiento convencional, y con los demás grupos tratados con los otros fármacos.

El objetivo de control, en el caso del grupo con terapia intensificada, era conseguir una glucemia basal inferior a 6 mmol/l (108 mg/dl). En el grupo convencional, el objetivo era mantener la glucemia dentro de los valores adecuados sólo con dieta, añadiendo fármacos en caso de presentar síntomas de hiperglucemia o una basal superior a 15 mmol/l (300 mg/dl).

Tanto en el estudio sobre diabetes como en el de HTA, para la evaluación de los resultados se utilizaron indicadores finales, como episodios cardiovasculares graves, pérdida de la visión e insuficiencia renal. Para evaluar las diferencias entre los dos tipos de terapia, los resultados se presentaron agrupados en tres grandes apartados: resultados relacionados con la diabetes, mortalidad atribuible a la diabetes y mortalidad por todas las causas. También se tuvo en cuenta la frecuencia de hipoglucemias según el tipo de tratamiento.

El protocolo original estipulaba la conveniencia de mantener a los pacientes el máximo tiempo posible con el tratamiento incialmente asignado (monoterapia), a fin de poder evaluar las diferentes respuestas de cada fármaco. Cuando la hiperglucemia era franca se adicionaban distintos fármacos para conseguir los objetivos de control en cada grupo.

Para interpretar los resultados de este estudio, conviene recordar que el mantenimiento de la normoglucemia exigía, cuando no se conseguían los objetivos de control glucémico propuestos, la adición paso a paso de fármacos hipoglucemiantes. Así, por ejemplo, a un paciente diabético inicialmente tratado con una SU se le podía añadir metformina y, posteriormente, sustituir la medicación oral por insulina si era preciso. Esto originó solapamientos terapéuticos importantes entre los distintos grupos a comparar, con las consiguientes dificultades para el análisis posterior.

El resultado principal del estudio UKPDS es que el control estricto de la glucemia produce una reducción media del 11% en los valores de la hemoglobina glicada A1c (HbA1c) (7,9-7%), lo que conlleva, a su vez, una reducción en la frecuencia de algunas complicaciones crónicas. Así, se observó una reducción del 25% en la aparición de lesiones microvasculares, a expensas de reducir el número de personas que presentaron retinopatía y precisaron fotocoagulación.

En cuanto a las complicaciones macrovasculares, se evidenció una reducción, no significativa, del 16% en el riesgo de infarto de miocardio. Tampoco se observaron diferencias, entre la terapia intensificada y convencional, en la mortalidad por diabetes y la total. Esto puede ser, probablemente, debido a que 10 años sea un período demasiado corto o quizá el estudio carecía de potencia suficiente para evaluar un efecto sobre estos puntos en concreto, a pesar de que el número de episodios cardiovasculares fue mucho mayor que el de los microvasculares.

La comparación entre los diferentes fármacos utilizados en el grupo de control estricto fue difícil de realizar, teniendo en cuenta los solapamientos antes mencionados. Para solventar este aspecto los investigadores del UKPDS utilizaron el análisis por intención de tratar, que básicamente consiste en analizar los grupos según el fármaco al que los pacientes fueron inicialmente asignados y con el que estuvieron más tiempo en monoterapia. De este modo, se observó que todos los fármacos obtenían una reducción similar en las concentraciones de HbA1c y que el control glucémico se deterioraba con el tiempo en todos los grupos, independientemente del fármaco utilizado. En general, cualquiera de los fármacos del grupo de control estricto, excepto quizá la clorpropamida, comporta mejores resultados microvasculares que la terapia convencional. En cambio, no se observaron diferencias sobre la enfermedad macrovascular.

No fue posible determinar cuál de los distintos fármacos o de sus combinaciones ofrecía más ventajas, dado que en el grupo de control estricto se crearon varios subgrupos (tantos como combinaciones de fármacos posibles), lo que dio como resultado un número pequeño de efectivos en cada uno de estos subgrupos. Este hecho hizo difícil el análisis de la información y disminuyó enormemente la potencia estadística.

En el grupo de pacientes en control estricto tratados con dieta y metformina, la reducción de las concentraciones de HbA1c fue similar a la obtenida con SU o con insulina, pero sin inducir tanto aumento de peso ni tantas hipoglucemias. Sin embargo, los efectos beneficiosos sobre cualquiera de los resultados no se observaron cuando la metformina se asociaba precozmente a las sulfonilureas. Al contrario, se encontró un aumento significativo de la mortalidad por diabetes y por todas las causas. Aunque un metaanálisis posterior de los resultados no dio soporte al aumento de mortalidad, persiste la preocupación por este punto, dada la utilización frecuente de esta asociación farmacológica en la práctica clínica.

En el estudio sobre control estricto de la presión arterial y riesgo de complicaciones participaron 1.148 pacientes con diabetes e HTA, los cuales fueron aleatoriamente asignados al grupo de control estricto de la presión (< 150/80 mmHg) o al grupo de control convencional (< 180/105) y seguidos durante una media de 8,4 años. El grupo de control estricto fue tratado con un betabloqueador (atenolol) o con un inhibidor de la enzima conversiva de la angiotesina (IECA) (captopril) a dosis máximas. Un 29% de los pacientes precisó la adición de dos o más hipotensores para conseguir el grado de control propuesto.

Los resultados de esta rama del estudio demuestran cómo los pacientes bajo control estricto de la presión arterial presentaron reducción del riesgo de mortalidad atribuible a la diabetes, de accidente cerebrovascular y de complicaciones microvasculares. Respecto a este último punto, es preciso resaltar que la reducción en la progresión de retinopatía y el deterioro de la agudeza visual fue más importante en este estudio que en la rama principal del UKPDS. El control estricto de la presión arterial previene el desarrollo de maculopatía diabética, que es la causa principal de la pérdida de visión en las personas con diabetes tipo 27. Por lo tanto, dado que la maculopatía responde peor a la fotocoagulación que la retinopatía proliferativa, reducir el riesgo de maculopatía conducirá a reducir la ceguera por esta causa.

La HTA está infradiagnosticada e infratratada en los pacientes diabéticos tanto como en la población general. En el estudio de prevalencia de diabetes tipo 2 llevado a cabo en Catalunya en 1994-19958, y siguiendo criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (> 160/95), un 30% de las personas con diabetes no se conocían hipertensas, y de los tratados tan sólo un tercio estaba controlado. A la vista de los resultados de esta rama del UKPDS, parece evidente la necesidad de recomendar el control estricto de la presión arterial en la diabetes tipo 2.

Lo que el UKPDS no ha podido demostrar, de manera inequívoca, ha sido que el control estricto de la glucemia afecte la evolución de la enfermedad cardiovascular. Se trata, sin duda, de una pregunta difícil de responder, entre otros aspectos debido a la patogenia mutifactorial de la propia enfermedad. Tampoco ha conseguido poner de manifiesto diferencias importantes entre los diversos fármacos utilizados en el control estricto, probablemente porque el diseño del estudio hizo precisa la adición de diversos fármacos, impidiendo que las diferencias fuesen evidentes.

En conclusión, los principales resultados del estudio UKPDS se podrían agrupar de la siguiente forma:

- El control estricto de la glucemia parece tener efectos beneficiosos sobre las complicaciones específicamente relacionadas con la diabetes, pero no sobre la mortalidad, sea la atribuible a la diabetes o la total.

- Teniendo en cuenta los resultados observados en los pacientes tratados con metformina, probablemente sería el fármaco de primera elección en los obesos y por extrapolación en los no obesos.

- Dado que no se ha observado evidencia de efecto nocivo cardiovascular de las SU ni de la insulina, el efecto beneficioso del control estricto de la glucemia superaría los riesgos teóricos.

- El control estricto de la presión arterial en personas diabéticas tipo 2 e hipertensas consigue reducciones clínicamente importantes en las complicaciones micro y macrovasculares, que son superiores a las que se consiguen sólo con el control estricto de la glucemia.

- El efecto negativo observado en la asociación de metformina y SU deberá ser estudiado más ampliamente, antes de recomendar actitudes terapéuticas definitivas.

A partir de este momento, el paso siguiente será trasladar los resultados del estudio a la práctica clínica. Con todas las limitaciones mencionadas, del UKPDS se puede establecer de manera concluyente que el objetivo prioritario en las personas con diabetes tipo 2 deberá ser conseguir el control estricto de la glucemia y de la presión arterial, teniendo en cuenta los efectos beneficiosos obervados cuando se tratan ambos factores conjuntamente.

Bibliografía

1.UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-853
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2.UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood glucose control policy with metformin on complications in type 2 diabetes patients (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-865
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4.UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. Br Med J 1998; 317: 713-720
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