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Inicio Clínica e Investigación en Arteriosclerosis Tratamiento combinado: pautas, indicaciones y perfil de seguridad
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Formación médica continuada: Programa de FMC en Lipidología Clínica de la SEA
Tratamiento combinado: pautas, indicaciones y perfil de seguridad
Combined treatment: Regimens, indications and safety profile
Ovidio Muñiz Grijalvo, Jose Villar Ortiz
UCERV, Servicio de Medicina Interna, Hospital Virgen del Rocío, Sevilla, España
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Sin embargo&#44; el grado de cumplimiento en la consecuci&#243;n de estos objetivos lip&#237;dicos es sistem&#225;ticamente bajo en registros nacionales e internacionales pese al uso extendido de tratamiento con estatinas&#44; que tambi&#233;n tiene sus limitaciones por razones de eficacia o de tolerabilidad&#44; entre otras&#44; sobre todo en pacientes de alto riesgo&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en el manejo farmacol&#243;gico de cualquier dislipidemia las estatinas son a d&#237;a de hoy la base de cualquier estrategia terap&#233;utica&#44; el tratamiento hipolipemiante combinado con 2 o m&#225;s f&#225;rmacos constituye una pr&#225;ctica habitual en la actualidad en diferentes escenarios cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; De forma esquem&#225;tica la combinaci&#243;n de f&#225;rmacos estar&#237;a indicada en las siguientes situaciones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes de alto riesgo y&#47;o con cifras de colesterol LDL muy elevadas que est&#225;n fuera de objetivo terap&#233;utico con estatinas en monoterapia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes intolerantes a las estatinas o que no toleran dosis altas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con dislipidemia ater&#243;gena en la que la acci&#243;n complementaria de otros hipolipemiantes suponga un beneficio cl&#237;nico&#46;</p></li></ul></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De estos 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>supuestos de indicaci&#243;n&#44; con diferencia el primero de ellos es el m&#225;s frecuente debido&#44; entre otras razones&#44; a nuevos y m&#225;s agresivos objetivos de colesterol LDL y a directrices a la hora de clasificar a nuevas poblaciones como de alto o muy alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Se entiende bien que la terapia de combinaci&#243;n sea cada vez m&#225;s utilizada para conseguir aumentar el grado de cumplimiento hasta cifras inferiores a 100 o 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl de colesterol LDL&#44; lo que en monoterapia&#44; incluso con estatinas de alta potencia y a dosis altas&#44; no es f&#225;cil de conseguir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Los pacientes con determinadas dislipidemias gen&#233;ticas&#44; en particular lo afectos de hipercolesterolemia familiar&#44; adem&#225;s de ser por definici&#243;n pacientes de alto riesgo&#44; cursan con cifras de colesterol LDL muy elevadas&#44; lo que hace casi siempre imposible el control aun con dosis m&#225;ximas de estatinas en la mayor&#237;a de los casos&#46; Otro asunto implicado es la gran variabilidad inter-individual en la respuesta a las estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; existiendo una peque&#241;a proporci&#243;n de pacientes hiporrespondedores a las estatinas&#44; una parte de los cuales pueden presentar una absorci&#243;n exagerada de colesterol a nivel intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las estatinas son generalmente bien toleradas y las usan de forma segura millones de pacientes en todo el mundo&#46; Sin embargo&#44; una relativamente peque&#241;a proporci&#243;n de individuos presentan efectos secundarios&#44; entre los que podr&#237;amos destacar afectaci&#243;n muscular &#40;en forma de mialgias y m&#225;s raramente expresada como rabdomi&#243;lisis&#41;&#44; elevaci&#243;n de enzimas hep&#225;ticas&#44; neuropat&#237;a perif&#233;rica&#44; insomnio o estre&#241;imiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; recientemente se han publicado metaan&#225;lisis que muestran que el uso intensivo de estatinas se asocia con un incremento del riesgo de desarrollar nuevos casos de diabetes mellitus&#44; si bien este riesgo es bajo en t&#233;rminos absolutos y teniendo en cuenta el descenso de episodios coronarios inducidos por estatinas&#44; que deben seguir siendo la base del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Tambi&#233;n podr&#237;a existir una mayor tasa de ingresos hospitalarios por fracaso renal agudo en la fase inicial del tratamiento con estatinas de alta potencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Cuando hablamos de intolerancia a las estatinas solemos referirnos a pacientes que no toleran 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estatinas de ambos grupos&#44; lipof&#237;licas e hidrof&#237;licas&#44; casi siempre por dolor muscular&#44; que en algunos estudios puede afectar en la pr&#225;ctica cl&#237;nica hasta al 10&#37; de la poblaci&#243;n tratada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Como alternativas&#44; adem&#225;s de revisar posibles interacciones con medicaci&#243;n concomitante&#44; est&#225; disminuir la dosis de la estatina elegida&#44; preferiblemente hidrof&#237;lica&#44; o utilizarla a d&#237;as alternos o incluso un d&#237;a a la semana a dosis altas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Se han ensayado suplementos de coenzima Q10&#44; con resultados contradictorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Si&#44; en cualquier caso&#44; ello conlleva la no consecuci&#243;n de objetivos lip&#237;dicos&#44; habremos de recurrir al tratamiento combinado usando dosis bajas de estatinas con otros grupos terap&#233;uticos&#46; En el caso de intolerancia completa a cualquier dosis de m&#225;s de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estatinas diferentes tendremos que plantear casi siempre combinaci&#243;n de f&#225;rmacos&#44; asumiendo una eficacia menor&#44; hasta que est&#233;n disponibles nuevas clases terap&#233;uticas que puedan competir en potencia hipolipemiante con las estatinas&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; hay algunas circunstancias en que podemos recurrir al tratamiento hipolipemiante combinado en caso de dislipidemia mixta cuando se considere indicado reducir los niveles de colesterol y triglic&#233;ridos&#46; M&#225;s controvertida puede ser a d&#237;a de hoy la estrategia de combinar estatinas con f&#225;rmacos que suban el colesterol HDL&#44; a la luz de los &#250;ltimos ensayos cl&#237;nicos con estatinas y niacina&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n resumiremos la evidencia para el uso de combinaciones de 2 o 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>f&#225;rmacos&#44; debiendo hacer hincapi&#233; a priori en la falta de estudios pivotales que muestren disminuci&#243;n de episodios cardiovasculares en todas ellas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Estatina m&#225;s ezetimiba</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin duda es en la actualidad la asociaci&#243;n de f&#225;rmacos hipolipemiantes m&#225;s utilizada&#44; por su eficacia en disminuir los niveles de colesterol LDL y tolerabilidad&#44; aunque&#44; como ya se ha dicho&#44; en espera de datos definitivos sobre la disminuci&#243;n de episodios cardiovasculares mayores&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pr&#225;ctica de escalar las estatinas duplicando su dosis sigue por lo general lo que ha venido en denominarse la regla del 6&#37;&#44; es decir&#44; se obtiene un descenso promedio adicional del colesterol LDL del 6&#37; al duplicar la dosis de cualquier estatina&#46; Es decir&#44; por razones de eficacia hipolipemiante&#44; en funci&#243;n de las cifras de colesterol LDL del paciente ya tratado con estatinas y la distancia al objetivo recomendado para su nivel de riesgo&#44; podemos optar por elegir un f&#225;rmaco de acci&#243;n sin&#233;rgica frente a duplicar la dosis y&#47;o cambiar a estatinas m&#225;s potentes&#46; Si a ello le a&#241;adimos el porcentaje de pacientes que no toleran dosis altas de estatinas potentes&#44; en ambos sentidos&#44; ezetimiba cumple bien como asociaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; una estimable proporci&#243;n de pacientes de alto y muy alto riesgo necesitar&#225;n terapia de combinaci&#243;n inicial con dosis altas de estatinas y ezetimiba&#44; e incluso&#44; como veremos m&#225;s adelante&#44; con un tercer f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de acci&#243;n de ezetimiba es complementario y sin&#233;rgico a la inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis de colesterol inducida por las estatinas&#44; al actuar sobre la absorci&#243;n intestinal de colesterol&#44; y su eficacia ronda en promedio el 18-20&#37; de descenso adicional de colesterol LDL&#44; lo que va a permitir que una proporci&#243;n mayor de pacientes consigan objetivos terap&#233;uticos&#46; En la variabilidad en la respuesta a las estatinas hay un amplio abanico de factores que pueden estar implicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; entre los que destaca la propia influencia de la inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis de colesterol sobre el aumento compensador de absorci&#243;n intestinal del mismo por diversos mecanismos&#44; que incluyen el aumento de la expresi&#243;n del ARN mensajero del transportador de colesterol NPC1L1 y la disminuci&#243;n del de las prote&#237;nas <span class="elsevierStyleItalic">binding-cassette</span> ABCG5&#47;ABCG8 en el borde en cepillo del enterocito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Es decir&#44; con independencia de la propia variabilidad en la poblaci&#243;n de la absorci&#243;n de colesterol&#44; el uso de estatinas potentes predice un aumento de la absorci&#243;n de colesterol&#44; que en algunos casos puede amortiguar significativamente el descenso de colesterol LDL obtenido en monoterapia&#44; lo que justifica una asociaci&#243;n terap&#233;utica que act&#250;e sobre las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#237;as del colesterol&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; ante respuestas menores de las esperadas para una dosis de una estatina dada&#44; asegurando el cumplimiento y considerando otros factores de confusi&#243;n&#44; podemos sospechar una hiperabsorci&#243;n compensadora de la absorci&#243;n de colesterol que justifica ir a la asociaci&#243;n con un f&#225;rmaco de acci&#243;n intestinal&#44; siendo ezetimiba la opci&#243;n m&#225;s c&#243;moda y mejor tolerada por el paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la espera de datos concluyentes que confirmen reducci&#243;n de morbimortalidad cardiovascular con la asociaci&#243;n de estatinas con ezetimiba&#44; disponemos de estudios de imagen que valoran cambios en el grosor &#237;ntima-media carot&#237;deo &#40;GIMc&#41;&#44; como el ENHANCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> o el ARBITER-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; cuyos resultados no muestran beneficios frente a la monoterapia con estatinas&#46; Adem&#225;s de cr&#237;ticas al dise&#241;o de estos estudios&#44; se ha establecido que aunque el GIMc puede ser un buen marcador de riesgo cardiovascular&#44; sus cambios en respuesta al tratamiento predicen mal los episodios cardiovasculares cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; El estudio SEAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> fall&#243; en demostrar la eficacia de la combinaci&#243;n de ezetimiba y simvastatina sobre la progresi&#243;n de la estenosis a&#243;rtica leve-moderada frente a placebo&#44; si bien la incidencia de episodios cardiovasculares isqu&#233;micos en el brazo de tratamiento activo fue significativamente menor&#44; aunque esta era un objetivo secundario en este ensayo&#46; No se ha confirmado en an&#225;lisis posteriores el aumento de los casos de c&#225;ncer que mostr&#243; este trabajo tras m&#225;s de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de seguimiento&#46; El estudio SHARP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> pudo demostrar que la asociaci&#243;n ezetimiba y simvastatina reduce los episodios cardiovasculares en una poblaci&#243;n de alto riesgo como son los pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica&#44; si bien de la variable principal combinada de estudio el beneficio se obtuvo a expensas de la revascularizaci&#243;n coronaria percut&#225;nea y el infarto cerebral isqu&#233;mico&#44; sin diferencias en la muerte cardiaca y el infarto de miocardio no mortal&#46; Como ensayo cl&#237;nico pivotal de mayor transcendencia est&#225; el IMPROVE-IT&#44; que en septiembre de 2014 espera terminar el seguimiento de los m&#225;s de 18&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes seleccionados tras haber padecido un s&#237;ndrome coronario agudo reciente y que fueron aleatorizados a recibir simvastatina en monoterapia o simvastatina m&#225;s ezetimiba y cuya variable principal de estudio es la combinaci&#243;n de muerte cardiovascular&#44; infarto no mortal&#44; angina que requiera hospitalizaci&#243;n&#44; necesidad de revascularizaci&#243;n coronaria quir&#250;rgica e ictus no mortal&#46; Los resultados de este estudio ser&#225;n clave para conocer el futuro de esta asociaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Estatina m&#225;s resina</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los argumentos te&#243;ricos que soportan esta asociaci&#243;n son superponibles a la anterior de estatina m&#225;s ezetimiba&#44; ya que si bien los mecanismos intermedios son diferentes&#44; la acci&#243;n final de ezetimiba y resinas consiste en una disminuci&#243;n de la absorci&#243;n intestinal de colesterol o el producto de su catabolismo &#40;la bilis&#41;&#44; lo que otorga una acci&#243;n sin&#233;rgica y complementaria a esta combinaci&#243;n&#46; En ambos casos el hepatocito es inducido a expresar m&#225;s receptores de LDL para compensar la disminuci&#243;n de la absorci&#243;n del colesterol o de la recirculaci&#243;n enterohep&#225;tica de sales biliares&#46; La combinaci&#243;n con estatinas permite la acci&#243;n coordinada&#44; por tanto&#44; en las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#237;as metab&#243;licas del colesterol &#40;s&#237;ntesis e intestinal&#41; y aporta un beneficio en t&#233;rminos de reducci&#243;n de LDL que oscila entre el 10 y el 20&#37; adicional al obtenido con estatinas en monoterapia&#46; Es fundamentalmente en la tolerabilidad a estos preparados m&#225;s que en la eficacia hipolipemiante con respecto a ezetimiba en donde reside la diferencia m&#225;s apreciable en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Como en el resto de asociaciones&#44; no hay estudios de morbimortalidad con ninguna de las diversas combinaciones que pueden darse asociando estatinas y resinas&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las resinas de intercambio ani&#243;nico son un grupo heterog&#233;neo de f&#225;rmacos&#44; tambi&#233;n llamados secuestradores o secuestrantes de &#225;cidos biliares por su mecanismo de acci&#243;n&#44; entre los que se encuentran como m&#225;s utilizados la resincolestiramina&#44; el colestipol&#44; el filicol y m&#225;s recientemente el colesevelam&#44; con algunas diferencias estructurales que lo hacen peculiar&#46; Estos compuestos permanecen inalterados en el intestino sin ser absorbidos&#44; y por tanto carecen de exposici&#243;n sist&#233;mica&#46; La baja adherencia al tratamiento con resinas &#40;en monoterapia o asociadas a otros f&#225;rmacos&#41; es producto de su baja palatabilidad y efectos secundarios gastrointestinales como n&#225;useas&#44; flatulencia&#44; dolor abdominal&#44; estre&#241;imiento o&#44; m&#225;s raramente&#44; diarrea&#46; Este problema de cumplimiento es menor con colesevelam&#44; con menores tasas de efectos indeseables&#44; adem&#225;s de que se administra en comprimidos en lugar de en forma de polvo soluble&#46; Otro problema de las resinas es la interacci&#243;n con otros f&#225;rmacos de uso com&#250;n&#44; como los anticoagulantes orales&#44; la levotiroxina&#44; los anticonceptivos y los antidiab&#233;ticos orales o la ciclosporina&#46; Se recomienda la toma de estos f&#225;rmacos 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h antes de la toma de resinas para evitar la interferencia con su absorci&#243;n&#44; lo que no siempre resulta f&#225;cil cuando pretendemos utilizar dosis plenas de resinas&#44; en 2 o 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tomas al d&#237;a&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EL colesevelam ha mostrado un efecto positivo en el control gluc&#233;mico de pacientes diab&#233;ticos por mecanismos no bien conocidos&#44; pero que podr&#237;an tener relaci&#243;n con una disminuci&#243;n de la gluconeog&#233;nesis hep&#225;tica mediada por el bloqueo del receptor farnesoide<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">x</span> hep&#225;tico y por v&#237;a &#171;incretina&#187; induciendo mayores niveles de GLP-1 circulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Este efecto &#171;dual&#187; sobre el control metab&#243;lico de hidratos de carbono y colesterol hace del colesevelam una opci&#243;n interesante en poblaci&#243;n diab&#233;tica y prediab&#233;tica&#44; ya que podr&#237;a ayudar en el control gluc&#233;mico y en la consecuci&#243;n de los estrictos objetivos lip&#237;dicos que se recomiendan para esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Estatina m&#225;s fibrato</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dislipidemia mixta &#8212;t&#233;rmino que suele agrupar a la hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia moderadas junto a niveles bajos de colesterol HDL y que se solapa con dislipidemia ater&#243;gena o dislipidemia diab&#233;tica y que puede ser la expresi&#243;n fenot&#237;pica de una hiperlipidemia familiar combinada&#8212; eleva de forma incuestionable el riesgo cardiovascular&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este escenario cl&#237;nico la asociaci&#243;n de estatina y fibrato puede ser de utilidad al actuar sobre los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>elementos caracter&#237;sticos de esta forma de dislipidemia&#58; la estatina reduciendo el colesterol LDL y moderadamente los triglic&#233;ridos y el fibrato disminuyendo los triglic&#233;ridos y elevando el colesterol HDL&#46; En Espa&#241;a disponemos de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fibratos comercializados&#58; gemfibrocilo&#44; fenofibrato y bezafibrato&#46; El primero&#44; que tiene evidencias de utilidad en monoterapia&#44; no debe usarse en asociaci&#243;n con estatinas por riesgo de interacci&#243;n y mayor tasa de efectos indeseables a nivel muscular que parecen deberse a que facilita la exposici&#243;n sist&#233;mica de las estatinas&#46; Es con fenofibrato y con &#225;cido fenof&#237;brico &#40;no comercializado en Espa&#241;a&#41; con los que hay m&#225;s datos de eficacia y de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Sin embargo el estudio de episodios m&#225;s importante hasta la fecha de esta combinaci&#243;n&#44; el ACCORD-Lipid&#44; sobre una poblaci&#243;n de 5&#46;518<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes con diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y un seguimiento promedio de 4&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; no mostr&#243; reducci&#243;n en la tasa de mortalidad cardiovascular&#44; infarto de miocardio o ictus no mortales al a&#241;adir fenofibrato frente a placebo al tratamiento con simvastatina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; si bien en el an&#225;lisis de subgrupos hubo una tendencia favorable en el grupo de pacientes diab&#233;ticos con el nivel de triglic&#233;ridos m&#225;s elevado y el colesterol HDL m&#225;s bajo&#44; lo que representaba un 17&#37; del total&#46; Tras la publicaci&#243;n de este estudio no se recomienda de forma rutinaria el uso de esta combinaci&#243;n en la diabetes&#44; pero s&#237; podr&#237;a ser &#250;til en los diab&#233;ticos y otros pacientes con s&#237;ndrome metab&#243;lico que&#44; adem&#225;s&#44; exhiban un fenotipo de dislipidemia ater&#243;gena&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Resina m&#225;s ezetimiba</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta combinaci&#243;n es de elecci&#243;n en pacientes con hipercolesterolemia e intolerancia a estatinas &#40;seg&#250;n hemos definido anteriormente&#41;&#46; Si bien una intolerancia completa a dosis bajas y&#47;o alternas de cualquier estatina no es frecuente&#44; en las unidades de l&#237;pidos no es algo excepcional y de hecho constituye un motivo de derivaci&#243;n a estas consultas&#46; Los estudios de eficacia y tolerabilidad de esta asociaci&#243;n son escasos y con peque&#241;o n&#250;mero de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#44; y como en otras asociaciones hipolipemiantes&#44; faltan evidencias sobre la disminuci&#243;n de episodios cardiovasculares&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al tener ezetimiba una tolerabilidad parecida a placebo&#44; el determinante de la continuidad de la combinaci&#243;n va a ser la tolerancia a la resina elegida&#46; Quiz&#225; por este motivo hay m&#225;s datos de la asociaci&#243;n de ezetimiba con colesevelam&#44; probablemente el secuestrante de &#225;cidos biliares mejor tolerado&#46; En un estudio controlado con placebo con 86<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes con hipercolesterolemia primaria la adici&#243;n de colesevelam supuso tras 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento un descenso de las cifras de colesterol LDL del 32&#37;&#44; frente al 21&#37; de reducci&#243;n con ezetimiba sola<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Estatina m&#225;s ezetimiba y resina</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta triple terapia se utiliza sobre todo en casos de hipercolesterolemia familiar en los que&#44; partiendo generalmente de cifras basales de colesterol LDL muy elevadas&#44; el objetivo terap&#233;utico no se alcanza con tratamiento intensivo con dosis m&#225;ximas toleradas de estatinas m&#225;s ezetimiba&#46; A&#241;adir en esta situaci&#243;n colesevelam es una opci&#243;n segura que puede suponer en torno al 18&#37; de descenso adicional de colesterol LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Estatina m&#225;s omega 3</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta opci&#243;n de tratamiento combinado puede promover un descenso importante de colesterol no-HDL y triglic&#233;ridos junto a una moderada elevaci&#243;n de colesterol HDL al compararlo con simvastatina en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; Los &#225;cidos grasos omega<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 de prescripci&#243;n a dosis altas se toleran bien y no tienen interacciones farmacol&#243;gicas de relevancia conocidas&#46; En los pacientes con enfermedad coronaria los omega<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 pueden tener un efecto cardioprotector independiente de su acci&#243;n sobre los l&#237;pidos&#44; habi&#233;ndose postulado un papel como estabilizador de la membrana del cardiomiocito&#44; aunque este hecho no se ha testado en terapia de combinaci&#243;n con estatinas&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Otras opciones de tratamiento combinado</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n de &#225;cido nicot&#237;nico y estatinas para la hipercolesterolemia y con fibratos o &#225;cidos grasos omega<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 para la dislipidemia mixta o la hipertrigliceridemia persistente ha sido utilizada hasta fecha reciente en base a peque&#241;os ensayos&#44; en general con reducido n&#250;mero de participantes&#46; Aunque la opci&#243;n de combinar acido nicot&#237;nico con otros hipolipemiantes ha resultado atractiva para reducir el riesgo residual no cubierto con estatinas&#44; recientes evidencias &#8212;como el estudio AIM-HIGH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> y&#44; sobre todo&#44; los datos del HPS2-THRIVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#8212; han cuestionado la eficacia y la seguridad de esta asociaci&#243;n&#44; hasta el punto de llevar a la retirada de la presentaci&#243;n que ten&#237;amos en la Uni&#243;n Europea de &#225;cido nicot&#237;nico que asociaba laropiprant como agente reductor del <span class="elsevierStyleItalic">flushing</span>&#46; Al margen de fallar en mostrar una reducci&#243;n de la morbimortalidad cardiovascular&#44; la asociaci&#243;n de simvastatina y &#225;cido nicot&#237;nico mostr&#243; una tendencia a la presentaci&#243;n de m&#225;s efectos secundarios&#44; en particular el ictus hemorr&#225;gico&#46; En otros pa&#237;ses podr&#237;a a&#250;n plantearse la combinaci&#243;n de &#225;cido nicot&#237;nico de liberaci&#243;n extendida con otros agentes hipolipemiantes&#44; aunque no parece que esta combinaci&#243;n tenga mucho recorrido&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; en un futuro a corto plazo dispondremos&#44; aunque de forma restringida&#44; de lomitapide&#44; un inhibidor de la prote&#237;na micros&#243;mica transferidora de triglic&#233;ridos&#44; y de mipomersen&#44; un oligonucle&#243;tido anti-sentido&#44; ambos para usar en combinaci&#243;n con estatinas inicialmente al menos solo en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota&#46; Est&#225; bastante avanzada la fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de alirocumab&#44; primer miembro de la prometedora familia de anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 que podr&#237;a utilizarse en combinaci&#243;n con estatinas en pacientes de alto riesgo con hipercolesterolemia severa&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; como conclusi&#243;n de esta revisi&#243;n&#44; insistir en que aunque las estatinas son los f&#225;rmacos de elecci&#243;n en la hipercolesterolemia&#44; para los pacientes que no consiguen objetivos terap&#233;uticos de colesterol LDL&#44; no toleran las estatinas o bien tiene formas de dislipidemia compleja&#44; la terapia hipolipemiante de combinaci&#243;n es una opci&#243;n&#44; sobre todo en el grupo de pacientes de alto o muy alto riesgo&#46; Se necesitan evidencias de reducci&#243;n de episodios cardiovasculares para todas estas asociaciones de f&#225;rmacos&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 02149168
Idioma original: Español
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2024 Octubre 797 16 813
2024 Septiembre 719 23 742
2024 Agosto 555 10 565
2024 Julio 739 25 764
2024 Junio 728 10 738
2024 Mayo 872 15 887
2024 Abril 693 19 712
2024 Marzo 810 12 822
2024 Febrero 725 15 740
2024 Enero 1163 13 1176
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2020 Noviembre 268 3 271
2020 Octubre 248 10 258
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2014 Noviembre 25 6 31
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