se ha leído el artículo
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España, 1975-2010.</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: Actualización del Informe SEA 2007.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Miguel Angel Royo-Bordonada, José María Lobos Bejarano, Fernando Villar Alvarez, Susana Sans, Antonio Pérez, Juan Pedro-Botet, Rosa María Moreno Carriles, Antonio Maiques, Ángel Lizcano, Vicenta Lizarbe, Antonio Gil Núñez, Francisco Fornés Ubeda, Roberto Elosua, Ana de Santiago Nocito, Carmen de Pablo Zarzosa, Fernando de Álvaro Moreno, Olga Cortés, Alberto Cordero, Miguel Camafort Babkowski, Carlos Brotons Cuixart, Pedro Armario" "autores" => array:22 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Miguel Angel" "apellidos" => "Royo-Bordonada" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "José María" "apellidos" => "Lobos Bejarano" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Fernando" "apellidos" => "Villar Alvarez" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Susana" "apellidos" => "Sans" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Pérez" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Juan" "apellidos" => "Pedro-Botet" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Rosa María" "apellidos" => "Moreno Carriles" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Maiques" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "Ángel" "apellidos" => "Lizcano" ] 9 => array:2 [ "nombre" => "Vicenta" "apellidos" => "Lizarbe" ] 10 => array:2 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Gil Núñez" ] 11 => array:2 [ "nombre" => "Francisco" "apellidos" => "Fornés Ubeda" ] 12 => array:2 [ "nombre" => "Roberto" "apellidos" => "Elosua" ] 13 => array:2 [ "nombre" => "Ana" "apellidos" => "de Santiago Nocito" ] 14 => array:2 [ "nombre" => "Carmen" "apellidos" => "de Pablo Zarzosa" ] 15 => array:2 [ "nombre" => "Fernando" "apellidos" => "de Álvaro Moreno" ] 16 => array:2 [ "nombre" => "Olga" "apellidos" => "Cortés" ] 17 => array:2 [ "nombre" => "Alberto" "apellidos" => "Cordero" ] 18 => array:2 [ "nombre" => "Miguel" "apellidos" => "Camafort Babkowski" ] 19 => array:2 [ "nombre" => "Carlos" "apellidos" => "Brotons Cuixart" ] 20 => array:2 [ "nombre" => "Pedro" "apellidos" => "Armario" ] 21 => array:1 [ "colaborador" => "en nombre del Comité Español Interdisciplinario para la Prevención Cardiovascular (CEIPC)" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0214916813000211?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/02149168/0000002500000003/v1_201309290117/S0214916813000211/v1_201309290117/es/main.assets" ] "es" => array:17 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Formación médica continuada: Programa de FMC en Lipidología Clínica de la SEA</span>" "titulo" => "Tratamiento combinado: pautas, indicaciones y perfil de seguridad" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "140" "paginaFinal" => "145" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Ovidio Muñiz Grijalvo, Jose Villar Ortiz" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Ovidio" "apellidos" => "Muñiz Grijalvo" ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Jose" "apellidos" => "Villar Ortiz" "email" => array:1 [ 0 => "omunizg@gmail.com" ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "entidad" => "UCERV, Servicio de Medicina Interna, Hospital Virgen del Rocío, Sevilla, España" "identificador" => "aff0005" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Combined treatment: Regimens, indications and safety profile" ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las estatinas han demostrado ampliamente ser el tratamiento farmacológico más eficaz y seguro hasta la fecha para reducir el colesterol LDL y los episodios cardiovasculares, en prevención tanto primaria como secundaria, así como detener la progresión e incluso promover la regresión de la aterosclerosis. El grado de evidencia acumulada sobre los beneficios del descenso de la colesterolemia, en buena parte debido a los grandes ensayos con estatinas, condujo al consenso generalizado sobre los objetivos de colesterol LDL en función del riesgo cardiovascular de poblaciones definidas y al concepto ampliamente difundido de que el colesterol LDL «cuanto más bajo mejor»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Sin embargo, el grado de cumplimiento en la consecución de estos objetivos lipídicos es sistemáticamente bajo en registros nacionales e internacionales pese al uso extendido de tratamiento con estatinas, que también tiene sus limitaciones por razones de eficacia o de tolerabilidad, entre otras, sobre todo en pacientes de alto riesgo.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en el manejo farmacológico de cualquier dislipidemia las estatinas son a día de hoy la base de cualquier estrategia terapéutica, el tratamiento hipolipemiante combinado con 2 o más fármacos constituye una práctica habitual en la actualidad en diferentes escenarios clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. De forma esquemática la combinación de fármacos estaría indicada en las siguientes situaciones:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes de alto riesgo y/o con cifras de colesterol LDL muy elevadas que están fuera de objetivo terapéutico con estatinas en monoterapia.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes intolerantes a las estatinas o que no toleran dosis altas.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes con dislipidemia aterógena en la que la acción complementaria de otros hipolipemiantes suponga un beneficio clínico.</p></li></ul></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De estos 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>supuestos de indicación, con diferencia el primero de ellos es el más frecuente debido, entre otras razones, a nuevos y más agresivos objetivos de colesterol LDL y a directrices a la hora de clasificar a nuevas poblaciones como de alto o muy alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Se entiende bien que la terapia de combinación sea cada vez más utilizada para conseguir aumentar el grado de cumplimiento hasta cifras inferiores a 100 o 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl de colesterol LDL, lo que en monoterapia, incluso con estatinas de alta potencia y a dosis altas, no es fácil de conseguir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Los pacientes con determinadas dislipidemias genéticas, en particular lo afectos de hipercolesterolemia familiar, además de ser por definición pacientes de alto riesgo, cursan con cifras de colesterol LDL muy elevadas, lo que hace casi siempre imposible el control aun con dosis máximas de estatinas en la mayoría de los casos. Otro asunto implicado es la gran variabilidad inter-individual en la respuesta a las estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, existiendo una pequeña proporción de pacientes hiporrespondedores a las estatinas, una parte de los cuales pueden presentar una absorción exagerada de colesterol a nivel intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las estatinas son generalmente bien toleradas y las usan de forma segura millones de pacientes en todo el mundo. Sin embargo, una relativamente pequeña proporción de individuos presentan efectos secundarios, entre los que podríamos destacar afectación muscular (en forma de mialgias y más raramente expresada como rabdomiólisis), elevación de enzimas hepáticas, neuropatía periférica, insomnio o estreñimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Además, recientemente se han publicado metaanálisis que muestran que el uso intensivo de estatinas se asocia con un incremento del riesgo de desarrollar nuevos casos de diabetes mellitus, si bien este riesgo es bajo en términos absolutos y teniendo en cuenta el descenso de episodios coronarios inducidos por estatinas, que deben seguir siendo la base del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. También podría existir una mayor tasa de ingresos hospitalarios por fracaso renal agudo en la fase inicial del tratamiento con estatinas de alta potencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Cuando hablamos de intolerancia a las estatinas solemos referirnos a pacientes que no toleran 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estatinas de ambos grupos, lipofílicas e hidrofílicas, casi siempre por dolor muscular, que en algunos estudios puede afectar en la práctica clínica hasta al 10% de la población tratada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Como alternativas, además de revisar posibles interacciones con medicación concomitante, está disminuir la dosis de la estatina elegida, preferiblemente hidrofílica, o utilizarla a días alternos o incluso un día a la semana a dosis altas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Se han ensayado suplementos de coenzima Q10, con resultados contradictorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Si, en cualquier caso, ello conlleva la no consecución de objetivos lipídicos, habremos de recurrir al tratamiento combinado usando dosis bajas de estatinas con otros grupos terapéuticos. En el caso de intolerancia completa a cualquier dosis de más de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estatinas diferentes tendremos que plantear casi siempre combinación de fármacos, asumiendo una eficacia menor, hasta que estén disponibles nuevas clases terapéuticas que puedan competir en potencia hipolipemiante con las estatinas.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, hay algunas circunstancias en que podemos recurrir al tratamiento hipolipemiante combinado en caso de dislipidemia mixta cuando se considere indicado reducir los niveles de colesterol y triglicéridos. Más controvertida puede ser a día de hoy la estrategia de combinar estatinas con fármacos que suban el colesterol HDL, a la luz de los últimos ensayos clínicos con estatinas y niacina.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuación resumiremos la evidencia para el uso de combinaciones de 2 o 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fármacos, debiendo hacer hincapié a priori en la falta de estudios pivotales que muestren disminución de episodios cardiovasculares en todas ellas.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Estatina más ezetimiba</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin duda es en la actualidad la asociación de fármacos hipolipemiantes más utilizada, por su eficacia en disminuir los niveles de colesterol LDL y tolerabilidad, aunque, como ya se ha dicho, en espera de datos definitivos sobre la disminución de episodios cardiovasculares mayores.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La práctica de escalar las estatinas duplicando su dosis sigue por lo general lo que ha venido en denominarse la regla del 6%, es decir, se obtiene un descenso promedio adicional del colesterol LDL del 6% al duplicar la dosis de cualquier estatina. Es decir, por razones de eficacia hipolipemiante, en función de las cifras de colesterol LDL del paciente ya tratado con estatinas y la distancia al objetivo recomendado para su nivel de riesgo, podemos optar por elegir un fármaco de acción sinérgica frente a duplicar la dosis y/o cambiar a estatinas más potentes. Si a ello le añadimos el porcentaje de pacientes que no toleran dosis altas de estatinas potentes, en ambos sentidos, ezetimiba cumple bien como asociación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>. Adicionalmente, una estimable proporción de pacientes de alto y muy alto riesgo necesitarán terapia de combinación inicial con dosis altas de estatinas y ezetimiba, e incluso, como veremos más adelante, con un tercer fármaco.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de acción de ezetimiba es complementario y sinérgico a la inhibición de la síntesis de colesterol inducida por las estatinas, al actuar sobre la absorción intestinal de colesterol, y su eficacia ronda en promedio el 18-20% de descenso adicional de colesterol LDL, lo que va a permitir que una proporción mayor de pacientes consigan objetivos terapéuticos. En la variabilidad en la respuesta a las estatinas hay un amplio abanico de factores que pueden estar implicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, entre los que destaca la propia influencia de la inhibición de la síntesis de colesterol sobre el aumento compensador de absorción intestinal del mismo por diversos mecanismos, que incluyen el aumento de la expresión del ARN mensajero del transportador de colesterol NPC1L1 y la disminución del de las proteínas <span class="elsevierStyleItalic">binding-cassette</span> ABCG5/ABCG8 en el borde en cepillo del enterocito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Es decir, con independencia de la propia variabilidad en la población de la absorción de colesterol, el uso de estatinas potentes predice un aumento de la absorción de colesterol, que en algunos casos puede amortiguar significativamente el descenso de colesterol LDL obtenido en monoterapia, lo que justifica una asociación terapéutica que actúe sobre las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vías del colesterol. En la práctica clínica, ante respuestas menores de las esperadas para una dosis de una estatina dada, asegurando el cumplimiento y considerando otros factores de confusión, podemos sospechar una hiperabsorción compensadora de la absorción de colesterol que justifica ir a la asociación con un fármaco de acción intestinal, siendo ezetimiba la opción más cómoda y mejor tolerada por el paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la espera de datos concluyentes que confirmen reducción de morbimortalidad cardiovascular con la asociación de estatinas con ezetimiba, disponemos de estudios de imagen que valoran cambios en el grosor íntima-media carotídeo (GIMc), como el ENHANCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> o el ARBITER-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>, cuyos resultados no muestran beneficios frente a la monoterapia con estatinas. Además de críticas al diseño de estos estudios, se ha establecido que aunque el GIMc puede ser un buen marcador de riesgo cardiovascular, sus cambios en respuesta al tratamiento predicen mal los episodios cardiovasculares clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. El estudio SEAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> falló en demostrar la eficacia de la combinación de ezetimiba y simvastatina sobre la progresión de la estenosis aórtica leve-moderada frente a placebo, si bien la incidencia de episodios cardiovasculares isquémicos en el brazo de tratamiento activo fue significativamente menor, aunque esta era un objetivo secundario en este ensayo. No se ha confirmado en análisis posteriores el aumento de los casos de cáncer que mostró este trabajo tras más de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años de seguimiento. El estudio SHARP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> pudo demostrar que la asociación ezetimiba y simvastatina reduce los episodios cardiovasculares en una población de alto riesgo como son los pacientes con enfermedad renal crónica, si bien de la variable principal combinada de estudio el beneficio se obtuvo a expensas de la revascularización coronaria percutánea y el infarto cerebral isquémico, sin diferencias en la muerte cardiaca y el infarto de miocardio no mortal. Como ensayo clínico pivotal de mayor transcendencia está el IMPROVE-IT, que en septiembre de 2014 espera terminar el seguimiento de los más de 18.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes seleccionados tras haber padecido un síndrome coronario agudo reciente y que fueron aleatorizados a recibir simvastatina en monoterapia o simvastatina más ezetimiba y cuya variable principal de estudio es la combinación de muerte cardiovascular, infarto no mortal, angina que requiera hospitalización, necesidad de revascularización coronaria quirúrgica e ictus no mortal. Los resultados de este estudio serán clave para conocer el futuro de esta asociación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Estatina más resina</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los argumentos teóricos que soportan esta asociación son superponibles a la anterior de estatina más ezetimiba, ya que si bien los mecanismos intermedios son diferentes, la acción final de ezetimiba y resinas consiste en una disminución de la absorción intestinal de colesterol o el producto de su catabolismo (la bilis), lo que otorga una acción sinérgica y complementaria a esta combinación. En ambos casos el hepatocito es inducido a expresar más receptores de LDL para compensar la disminución de la absorción del colesterol o de la recirculación enterohepática de sales biliares. La combinación con estatinas permite la acción coordinada, por tanto, en las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vías metabólicas del colesterol (síntesis e intestinal) y aporta un beneficio en términos de reducción de LDL que oscila entre el 10 y el 20% adicional al obtenido con estatinas en monoterapia. Es fundamentalmente en la tolerabilidad a estos preparados más que en la eficacia hipolipemiante con respecto a ezetimiba en donde reside la diferencia más apreciable en la práctica clínica. Como en el resto de asociaciones, no hay estudios de morbimortalidad con ninguna de las diversas combinaciones que pueden darse asociando estatinas y resinas.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las resinas de intercambio aniónico son un grupo heterogéneo de fármacos, también llamados secuestradores o secuestrantes de ácidos biliares por su mecanismo de acción, entre los que se encuentran como más utilizados la resincolestiramina, el colestipol, el filicol y más recientemente el colesevelam, con algunas diferencias estructurales que lo hacen peculiar. Estos compuestos permanecen inalterados en el intestino sin ser absorbidos, y por tanto carecen de exposición sistémica. La baja adherencia al tratamiento con resinas (en monoterapia o asociadas a otros fármacos) es producto de su baja palatabilidad y efectos secundarios gastrointestinales como náuseas, flatulencia, dolor abdominal, estreñimiento o, más raramente, diarrea. Este problema de cumplimiento es menor con colesevelam, con menores tasas de efectos indeseables, además de que se administra en comprimidos en lugar de en forma de polvo soluble. Otro problema de las resinas es la interacción con otros fármacos de uso común, como los anticoagulantes orales, la levotiroxina, los anticonceptivos y los antidiabéticos orales o la ciclosporina. Se recomienda la toma de estos fármacos 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h antes de la toma de resinas para evitar la interferencia con su absorción, lo que no siempre resulta fácil cuando pretendemos utilizar dosis plenas de resinas, en 2 o 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tomas al día.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EL colesevelam ha mostrado un efecto positivo en el control glucémico de pacientes diabéticos por mecanismos no bien conocidos, pero que podrían tener relación con una disminución de la gluconeogénesis hepática mediada por el bloqueo del receptor farnesoide<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">x</span> hepático y por vía «incretina» induciendo mayores niveles de GLP-1 circulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Este efecto «dual» sobre el control metabólico de hidratos de carbono y colesterol hace del colesevelam una opción interesante en población diabética y prediabética, ya que podría ayudar en el control glucémico y en la consecución de los estrictos objetivos lipídicos que se recomiendan para esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Estatina más fibrato</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dislipidemia mixta —término que suele agrupar a la hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia moderadas junto a niveles bajos de colesterol HDL y que se solapa con dislipidemia aterógena o dislipidemia diabética y que puede ser la expresión fenotípica de una hiperlipidemia familiar combinada— eleva de forma incuestionable el riesgo cardiovascular.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este escenario clínico la asociación de estatina y fibrato puede ser de utilidad al actuar sobre los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>elementos característicos de esta forma de dislipidemia: la estatina reduciendo el colesterol LDL y moderadamente los triglicéridos y el fibrato disminuyendo los triglicéridos y elevando el colesterol HDL. En España disponemos de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fibratos comercializados: gemfibrocilo, fenofibrato y bezafibrato. El primero, que tiene evidencias de utilidad en monoterapia, no debe usarse en asociación con estatinas por riesgo de interacción y mayor tasa de efectos indeseables a nivel muscular que parecen deberse a que facilita la exposición sistémica de las estatinas. Es con fenofibrato y con ácido fenofíbrico (no comercializado en España) con los que hay más datos de eficacia y de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27,28</span></a>. Sin embargo el estudio de episodios más importante hasta la fecha de esta combinación, el ACCORD-Lipid, sobre una población de 5.518<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes con diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y un seguimiento promedio de 4,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años, no mostró reducción en la tasa de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio o ictus no mortales al añadir fenofibrato frente a placebo al tratamiento con simvastatina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>, si bien en el análisis de subgrupos hubo una tendencia favorable en el grupo de pacientes diabéticos con el nivel de triglicéridos más elevado y el colesterol HDL más bajo, lo que representaba un 17% del total. Tras la publicación de este estudio no se recomienda de forma rutinaria el uso de esta combinación en la diabetes, pero sí podría ser útil en los diabéticos y otros pacientes con síndrome metabólico que, además, exhiban un fenotipo de dislipidemia aterógena.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Resina más ezetimiba</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta combinación es de elección en pacientes con hipercolesterolemia e intolerancia a estatinas (según hemos definido anteriormente). Si bien una intolerancia completa a dosis bajas y/o alternas de cualquier estatina no es frecuente, en las unidades de lípidos no es algo excepcional y de hecho constituye un motivo de derivación a estas consultas. Los estudios de eficacia y tolerabilidad de esta asociación son escasos y con pequeño número de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a>, y como en otras asociaciones hipolipemiantes, faltan evidencias sobre la disminución de episodios cardiovasculares.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al tener ezetimiba una tolerabilidad parecida a placebo, el determinante de la continuidad de la combinación va a ser la tolerancia a la resina elegida. Quizá por este motivo hay más datos de la asociación de ezetimiba con colesevelam, probablemente el secuestrante de ácidos biliares mejor tolerado. En un estudio controlado con placebo con 86<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes con hipercolesterolemia primaria la adición de colesevelam supuso tras 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento un descenso de las cifras de colesterol LDL del 32%, frente al 21% de reducción con ezetimiba sola<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Estatina más ezetimiba y resina</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta triple terapia se utiliza sobre todo en casos de hipercolesterolemia familiar en los que, partiendo generalmente de cifras basales de colesterol LDL muy elevadas, el objetivo terapéutico no se alcanza con tratamiento intensivo con dosis máximas toleradas de estatinas más ezetimiba. Añadir en esta situación colesevelam es una opción segura que puede suponer en torno al 18% de descenso adicional de colesterol LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Estatina más omega 3</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta opción de tratamiento combinado puede promover un descenso importante de colesterol no-HDL y triglicéridos junto a una moderada elevación de colesterol HDL al compararlo con simvastatina en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33,34</span></a>. Los ácidos grasos omega<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 de prescripción a dosis altas se toleran bien y no tienen interacciones farmacológicas de relevancia conocidas. En los pacientes con enfermedad coronaria los omega<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 pueden tener un efecto cardioprotector independiente de su acción sobre los lípidos, habiéndose postulado un papel como estabilizador de la membrana del cardiomiocito, aunque este hecho no se ha testado en terapia de combinación con estatinas.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Otras opciones de tratamiento combinado</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinación de ácido nicotínico y estatinas para la hipercolesterolemia y con fibratos o ácidos grasos omega<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 para la dislipidemia mixta o la hipertrigliceridemia persistente ha sido utilizada hasta fecha reciente en base a pequeños ensayos, en general con reducido número de participantes. Aunque la opción de combinar acido nicotínico con otros hipolipemiantes ha resultado atractiva para reducir el riesgo residual no cubierto con estatinas, recientes evidencias —como el estudio AIM-HIGH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> y, sobre todo, los datos del HPS2-THRIVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>— han cuestionado la eficacia y la seguridad de esta asociación, hasta el punto de llevar a la retirada de la presentación que teníamos en la Unión Europea de ácido nicotínico que asociaba laropiprant como agente reductor del <span class="elsevierStyleItalic">flushing</span>. Al margen de fallar en mostrar una reducción de la morbimortalidad cardiovascular, la asociación de simvastatina y ácido nicotínico mostró una tendencia a la presentación de más efectos secundarios, en particular el ictus hemorrágico. En otros países podría aún plantearse la combinación de ácido nicotínico de liberación extendida con otros agentes hipolipemiantes, aunque no parece que esta combinación tenga mucho recorrido.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, en un futuro a corto plazo dispondremos, aunque de forma restringida, de lomitapide, un inhibidor de la proteína microsómica transferidora de triglicéridos, y de mipomersen, un oligonucleótido anti-sentido, ambos para usar en combinación con estatinas inicialmente al menos solo en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. Está bastante avanzada la fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de alirocumab, primer miembro de la prometedora familia de anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 que podría utilizarse en combinación con estatinas en pacientes de alto riesgo con hipercolesterolemia severa.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva, como conclusión de esta revisión, insistir en que aunque las estatinas son los fármacos de elección en la hipercolesterolemia, para los pacientes que no consiguen objetivos terapéuticos de colesterol LDL, no toleran las estatinas o bien tiene formas de dislipidemia compleja, la terapia hipolipemiante de combinación es una opción, sobre todo en el grupo de pacientes de alto o muy alto riesgo. 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En pacientes de alto riesgo que no alcanzan objetivos terapéuticos, en los que no toleran las estatinas o en los que tienen dislipidemia aterógena podemos combinar 2 o más fármacos de distintas clases terapéuticas, incluyendo, además de las estatinas, ezetimiba, secuestradores de ácidos biliares, fibratos, niacina o ácidos grasos omega<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 de prescripción. No disponemos aún, sin embargo, de evidencias en cuanto a la disminución de episodios cardiovasculares con estas combinaciones.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Statins are the current basis of lipid-lowering therapy, despite which may have limitations on efficacy and safety. In high risk patients who do not achieve current lipid goals, in those intolerant to statins or those with atherogenic dyslipidemia, it is possible combine two or more lipid lowering drugs, including statins, ezetimibe, bile acid sequestrants, fibrates, niacin and prescription omega-3 fatty acids. However, for most of these combination therapies pivotal data on clinical outcomes are still lacking.</p>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:36 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "National Heart, Lung, and Blood Institute. American College of Cardiology Foundation. American Heart Association. 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2024 Septiembre | 719 | 23 | 742 |
2024 Agosto | 555 | 10 | 565 |
2024 Julio | 739 | 25 | 764 |
2024 Junio | 728 | 10 | 738 |
2024 Mayo | 872 | 15 | 887 |
2024 Abril | 693 | 19 | 712 |
2024 Marzo | 810 | 12 | 822 |
2024 Febrero | 725 | 15 | 740 |
2024 Enero | 1163 | 13 | 1176 |
2023 Diciembre | 2575 | 22 | 2597 |
2023 Noviembre | 1814 | 16 | 1830 |
2023 Octubre | 1540 | 32 | 1572 |
2023 Septiembre | 934 | 21 | 955 |
2023 Agosto | 909 | 7 | 916 |
2023 Julio | 869 | 18 | 887 |
2023 Junio | 1808 | 21 | 1829 |
2023 Mayo | 1413 | 27 | 1440 |
2023 Abril | 974 | 22 | 996 |
2023 Marzo | 1466 | 31 | 1497 |
2023 Febrero | 1582 | 24 | 1606 |
2023 Enero | 1669 | 17 | 1686 |
2022 Diciembre | 1464 | 18 | 1482 |
2022 Noviembre | 531 | 34 | 565 |
2022 Octubre | 469 | 24 | 493 |
2022 Septiembre | 561 | 18 | 579 |
2022 Agosto | 484 | 34 | 518 |
2022 Julio | 400 | 46 | 446 |
2022 Junio | 304 | 20 | 324 |
2022 Mayo | 302 | 21 | 323 |
2022 Abril | 367 | 20 | 387 |
2022 Marzo | 448 | 39 | 487 |
2022 Febrero | 267 | 32 | 299 |
2022 Enero | 286 | 8 | 294 |
2021 Diciembre | 217 | 5 | 222 |
2021 Noviembre | 331 | 12 | 343 |
2021 Octubre | 331 | 26 | 357 |
2021 Septiembre | 340 | 14 | 354 |
2021 Agosto | 320 | 7 | 327 |
2021 Julio | 344 | 12 | 356 |
2021 Junio | 327 | 19 | 346 |
2021 Mayo | 459 | 12 | 471 |
2021 Abril | 556 | 42 | 598 |
2021 Marzo | 529 | 25 | 554 |
2021 Febrero | 391 | 9 | 400 |
2021 Enero | 247 | 9 | 256 |
2020 Diciembre | 240 | 12 | 252 |
2020 Noviembre | 268 | 3 | 271 |
2020 Octubre | 248 | 10 | 258 |
2020 Septiembre | 237 | 8 | 245 |
2020 Agosto | 231 | 6 | 237 |
2020 Julio | 162 | 4 | 166 |
2020 Junio | 146 | 3 | 149 |
2020 Mayo | 144 | 1 | 145 |
2020 Abril | 96 | 2 | 98 |
2020 Marzo | 95 | 12 | 107 |
2020 Febrero | 66 | 5 | 71 |
2020 Enero | 82 | 1 | 83 |
2019 Diciembre | 73 | 4 | 77 |
2019 Noviembre | 54 | 2 | 56 |
2019 Octubre | 41 | 5 | 46 |
2019 Septiembre | 45 | 2 | 47 |
2019 Agosto | 8 | 2 | 10 |
2019 Julio | 22 | 1 | 23 |
2019 Junio | 22 | 2 | 24 |
2019 Mayo | 53 | 0 | 53 |
2019 Abril | 113 | 2 | 115 |
2019 Marzo | 30 | 0 | 30 |
2019 Febrero | 15 | 0 | 15 |
2019 Enero | 13 | 2 | 15 |
2018 Diciembre | 12 | 0 | 12 |
2018 Noviembre | 17 | 0 | 17 |
2018 Octubre | 42 | 0 | 42 |
2018 Septiembre | 4 | 0 | 4 |
2018 Mayo | 1 | 25 | 26 |
2018 Abril | 16 | 79 | 95 |
2018 Marzo | 12 | 59 | 71 |
2018 Febrero | 8 | 33 | 41 |
2018 Enero | 14 | 30 | 44 |
2017 Diciembre | 12 | 25 | 37 |
2017 Noviembre | 22 | 49 | 71 |
2017 Octubre | 20 | 57 | 77 |
2017 Septiembre | 20 | 71 | 91 |
2017 Agosto | 18 | 34 | 52 |
2017 Julio | 29 | 35 | 64 |
2017 Junio | 19 | 30 | 49 |
2017 Mayo | 22 | 39 | 61 |
2017 Abril | 14 | 30 | 44 |
2017 Marzo | 17 | 52 | 69 |
2017 Febrero | 29 | 37 | 66 |
2017 Enero | 17 | 11 | 28 |
2016 Diciembre | 28 | 15 | 43 |
2016 Noviembre | 42 | 20 | 62 |
2016 Octubre | 64 | 36 | 100 |
2016 Septiembre | 57 | 33 | 90 |
2016 Agosto | 32 | 24 | 56 |
2016 Julio | 16 | 9 | 25 |
2016 Junio | 25 | 36 | 61 |
2016 Mayo | 30 | 29 | 59 |
2016 Abril | 21 | 19 | 40 |
2016 Marzo | 34 | 14 | 48 |
2016 Febrero | 28 | 27 | 55 |
2016 Enero | 24 | 18 | 42 |
2015 Diciembre | 10 | 16 | 26 |
2015 Noviembre | 22 | 19 | 41 |
2015 Octubre | 36 | 22 | 58 |
2015 Septiembre | 20 | 16 | 36 |
2015 Agosto | 16 | 9 | 25 |
2015 Julio | 9 | 11 | 20 |
2015 Junio | 6 | 8 | 14 |
2015 Mayo | 22 | 9 | 31 |
2015 Abril | 21 | 18 | 39 |
2015 Marzo | 14 | 14 | 28 |
2015 Febrero | 22 | 13 | 35 |
2015 Enero | 14 | 10 | 24 |
2014 Diciembre | 27 | 4 | 31 |
2014 Noviembre | 25 | 6 | 31 |
2014 Octubre | 25 | 10 | 35 |
2014 Septiembre | 14 | 6 | 20 |
2014 Agosto | 20 | 4 | 24 |
2014 Julio | 10 | 3 | 13 |
2014 Junio | 12 | 3 | 15 |
2014 Mayo | 14 | 6 | 20 |
2014 Abril | 18 | 11 | 29 |
2014 Marzo | 35 | 14 | 49 |
2014 Febrero | 35 | 5 | 40 |
2014 Enero | 35 | 7 | 42 |
2013 Diciembre | 69 | 5 | 74 |
2013 Noviembre | 44 | 19 | 63 |
2013 Octubre | 86 | 56 | 142 |
2013 Septiembre | 0 | 1 | 1 |