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Tratamiento del colesterol HDL bajo

Treatment of low HDL-cholesterol

F Civeira a, C Gonzalvo a

a Departamento de Medicina y Psiquiatría. Hospital Universitario Miguel Servet y Hospital Clínico Universitario. Universidad de Zaragoza.

Palabras Clave

Colesterol HDL. Hipoalfalipoproteinemia. Tratamiento lipídico.

El colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) es un excelente marcador de riesgo de arteriosclerosis, especialmente de enfermedad coronaria. Su concentración sérica se relaciona de forma potente, inversa e independiente con las manifestaciones clínicas de arteriosclerosis coronaria, y en buena parte de estudios epidemiológicos constituye el factor de riesgo lipídico con mayor poder predictivo1.

El cHDL bajo o hipoalfalipoproteinemia se define de forma arbitraria cuando sus cifras séricas son inferiores a 35 mg/dl2. Esta cifra se sitúa, aproximadamente, entre los percentiles 10 y 15 para los varones y en torno al percentil 5 en las mujeres en la mayor parte de países occidentales, incluida España3. Sin embargo, es el trastornos lipídico más frecuente en sujetos con enfermedad coronaria prematura, encontrándose en las dos terceras partes de los mismos4. A pesar de esta incuestionable asociación entre cHDL bajo y enfermedad coronaria, a diferencia de lo que ocurre con la hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia, no existen recomendaciones específicas con respecto al tratamiento a esta dislipemia. A nuestro juicio, esto es debido al menos a cuatro razones principales.

En primer lugar se desconocen el mecanismo o mecanismos exactos por los cuales el cHDL es un marcador de riesgo negativo. Se han propuesto varios, revisados recientemente en Clínica e Investigación en Arteriosclerosis5, pero pudiera tratarse únicamente, el cHDL bajo, de un buen marcador de un síndrome plurimetabólico proaterogénico, pero sin necesidad de tener una relación causal con la aterogénesis. De hecho, el poder predictivo del cHDL pierde parte de su valor cuando se controla estadísticamente para otros marcadores del síndrome X6. En segundo lugar, en el arsenal terapéutico actual en el tratamiento de las dislipemias disponemos de fármacos muy eficaces para reducir las partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y lipoproteínas de baja densidad (LDL), pero con menor acción frente al cHDL bajo, especialmente si la hipoalfalipoproteinemia se presenta aislada. En tercer lugar, el metabolismo de las HDL es mucho más complejo que el de las VLDL y LDL y, por este motivo, las causas que producen cHDL bajo son muy variadas y en su mayor parte desconocidas7. El riesgo coronario del cHDL depende especialmente de la causa responsable más que de la propia concentración de cHDL. Una misma concentración de cHDL confiere un riesgo muy diferente en un paciente diabético con un síndrome plurimetabólico que en un sujeto con una mutación en el gen de apo A-I, incluso alguna de cuyas formas, como apo A-I Milano, se han descrito como antiaterogénicas8. Por último, los ensayos clínicos publicados hasta la actualidad, se han concentrado tanto en la prevención primaria como en la secundaria de la enfermedad coronaria en sujetos con cLDL elevado, y han modificado primordialmente las concentraciones de cLDL y triglicéridos, por lo que la información disponible en humanos sobre las modificaciones de la concentración de cHDL es todavía escasa.

Si las razones expuestas pueden explicar, en parte, la falta de directrices claras en el tratamiento de sujetos con cHDL bajo, la situación debe cambiar a la luz de reciente información, especialmente de la derivada del estudio Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density-Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial9. En este ensayo clínico, 2.531 varones menores de 74 años con enfermedad coronaria con concentraciones de cHDL ¾ 40 mg/dl, de cLDL ¾ 140 mg/dl y de triglicéridos ¾ 300 mg/dl se distribuyeron en dos grupos de forma aleatoria para recibir gemfibrozilo o placebo. Al final del seguimiento de 5,1 años, hubo una reducción significativa del 24% en la incidencia de muerte por cardiopatía isquémica, infarto de miocardio no fatal e ictus en el grupo tratado con gemfibrozilo. Esta reducción se consiguió sin modificar la concentración de cLDL que permaneció idéntica (media en ambos grupos de 113 mg/dl) a lo largo del estudio. Este ensayo demuestra de forma convincente que en sujetos con cHDL bajo y cLDL normal, en la mayor parte de los cuales la causa era un síndrome plurimetabólico, puede mejorarse su pronóstico cardiovascular con un fibrato actuando sobre cHDL y triglicéridos y sin modificar el cLDL.

El importante beneficio sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular obtenido en prevención secundaria con pravastatina10,11 y con simvastatina12, no puede hacernos olvidar una serie de consideraciones a nuestro juicio importantes. En estos estudios y a pesar de concentraciones a priori óptimas de cLDL obtenidas con el tratamiento con estatinas, el número de episodios cardiovasculares es todavía muy elevado, por lo que aún estamos lejos del verdadero objetivo terapéutico. En el estudio CARE, en los 2.081 sujetos aleatorizados a pravastatina, la cifra de cLDL descendió de 139 mg/dl a 97 mg/dl; esto llevó aparejada una reducción del 24% en la mortalidad coronaria y reinfarto, a pesar de lo cual el 16% de los varones y el 21% de las mujeres presentaron un episodio coronario mayor a lo largo de los 5 años de seguimiento. Es decir, las estatinas están desempeñando un gran papel en la prevención cardiovascular, pero todavía estamos lejos de considerar el problema como resuelto. Otra consideración importante con respecto a los estudios de prevención secundaria es el hecho de que el beneficio clínico con estatinas es dependiente del cLDL al inicio del tratamiento13,14, siendo mayor en los estudios, como el 4S, donde los sujetos tenían una concentración basal más elevada de cLDL (188 mg/dl). De hecho, en el estudio CARE en los sujetos con cifras de cLDL < 125 mg/dl al inicio del estudio, la reducción del cLDL durante el mismo no obtuvo ningún beneficio clínico10,14.

En vista de lo expuesto anteriormente, el grupo de población incluido en el estudio VAHIT, es decir cHDL y cLDL bajos, adquiere una gran importancia en el momento actual, ya que si bien es poco frecuente encontrarlo de forma espontánea en sujetos con enfermedad coronaria prematura, la introducción de las estatinas a estos enfermos hace que sea un patrón lipídico muy frecuentemente encontrado. Nuestra posición terapéutica frente a la hipoalfalipoproteinemia en prevención secundaria incluiría, junto a las medidas higiénico-dietéticas bien conocidas, el tratamiento farmacológico hipolipemiante basado inicialmente en la concentración de cLDL, tal como señalan los principales consensos sobre la materia2. En todos los estudios publicados, el beneficio clínico de la intervención es semejante en los sujetos con y sin cHDL bajo, por lo que si la cifra de cLDL es elevada, es sobre ella donde deberíamos concentrarnos en primer lugar. Pero en aquellos sujetos con cifras de cLDL inferior a 125 mg/dl bien de forma espontánea o bien como consecuencia del tratamiento con estatinas, si la concentración de cHDL es baja (< 35 mg/dl) debería considerarse la introducción de un fibrato al tratamiento con independencia de la cifra de triglicéridos. Este planteamiento sería especialmente aconsejable en pacientes con enfermedad coronaria y diabetes mellitus tipo 2, y sin embargo podría ser discutible en fumadores que siguieran activos a pesar de padecer cardiopatía isquémica9 o en sujetos con concentraciones muy bajas de cLDL.

En prevención primaria la decisión terapéutica de los sujetos con cHDL bajo es menos clara que en aquellos que ya han desarrollado lesiones coronarias. La diversidad etiológica del cHDL bajo confiere un perfil de riesgo muy diferente, y todavía no disponemos de marcadores suficientemente eficaces que nos permitan identificar de forma precisa a la población susceptible de intervención, especialmente si la hipoalfalipoproteinemia es aislada. Cuando el cHDL bajo se acompaña de cLDL elevado, es decir con cocientes cLDL/cHDL > 5, el riesgo aterogénico es muy alto y además se multiplica por dos en presencia de hipertrigliceridemia15. Por este motivo la intervención en prevención primaria de los sujetos con cHDL bajo en el momento actual se debería concentrar preferentemente en los sujetos concentración de cLDL elevada asociada.

En el estudio AFCAPS/TexCAPS se explora el posible beneficio de la intervención farmacológica en un importante número de personas con cHDL bajo de forma aislada en prevención primaria16. En este ensayo, 5.608 varones y 997 mujeres libres de enfermedad coronaria fueron aleatorizados en dos grupos que recibieron lovastatina o placebo y fueron seguidos durante 5,2 años. Sólo el 17% de éstos hubiesen requerido tratamiento farmacológico según las directrices del National Cholesterol Education Program de los EE.UU.2. Este grupo incluyó a 2.115 sujetos con cHDL < 35 mg/dl y cLDL entre 130-190 mg/dl. El tratamiento con lovastatina en este subgrupo del estudio evitó 31 episodios coronarios durante el seguimiento (lo que supuso una reducción del 44%), y puede deducirse de la publicación de los resultados que los sujetos con las cifras de cLDL > 157 mg/dl fueron los más beneficiados5. La reducción de episodios en el conjunto del estudio fue del 37%, es decir, semejante en términos relativos a los estudios de prevención secundaria, pero debido a la baja incidencia de enfermedad coronaria en este grupo de población el beneficio absoluto fue mucho menor. Un mensaje importante del estudio AFCAPS/TexCAPS, a nuestro juicio, es la demostración de que con estatinas podemos reducir de forma drástica la enfermedad coronaria en sujetos con cifras bajas de cHDL y cifras de cLDL < a 190 mg/dl. Aproximadamente, el 15% de los varones en nuestro país tienen este perfil lipídico3. Sin embargo, el riesgo cardiovascular de este perfil lipídico es relativamente bajo a largo plazo como lo demuestra el estudio sobre 8.000 empleados públicos en Israel17, con la única excepción de los pacientes con diabetes mellitus. Por tanto, no parece razonable una recomendación general de tratamiento farmacológico a un segmento tan importante de la población, y debemos concentrarnos en el ejercicio físico, la eliminación del hábito tabáquico y la reducción de sobrepeso como medidas generales más aconsejables18. Sin embargo, debido a que en aproximadamente el 20% de los infartos de miocardio se presenta este perfil lipídico necesitamos conocer mejor las formas de cHDL especialmente aterogénicas, y de más estudios clínicos que demuestren el beneficio de la intervención sobre éstas.

Mientras llegan estos estudios, la actuación en prevención primaria del cHDL bajo con respecto a la indicación de fármacos debe seguir basándose en la concentración de cLDL y considerar al cHDL como un factor de riesgo más. De este planteamiento general pueden no estar incluidos los pacientes diabéticos por su alto riesgo cardiovascular19,20. En ellos la hipoalfalipoproteinemia aislada espontánea o tras estatinas podría ser una recomendación de fibratos tal como señalábamos al comentar la prevención secundaria.

En conclusión, en la actualidad disponemos de evidencia científica suficiente del beneficio de un tratamiento farmacológico de los sujetos con cHDL bajo en presencia de concentraciones de cLDL normal. Este tratamiento estaría, a nuestro juicio, especialmente indicado en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 y en los pacientes con cardiopatía coronaria. En el resto de la población las medidas higiénico-dietéticas deben continuar siendo las principales recomendaciones de su tratamiento.

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