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Metaanálisis de la evidencia científica sobre la utilidad de la toma esporádica de ácido acetilsalicílico en la prevención de enfermedad coronaria

Meta-analysis of the scientific evidence on the usefulness of sporadic intake of acetylsalicylic acid in the prevention of coronary heart disease

Gloria Pueyo a, Roberto Elosua b, Jaume Marrugat c

a Química Farmacéutica Bayer S.A. Barcelona.
b Unidad de Lípidos y Epidemiología Cardiovascular. Instituto Municipal de Investigación Médica. Barcelona.
c Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Barcelona.

Palabras Clave

Metaanálisis. Infarto de miocardio. Cardiopatía isquémica. Prevención.

Keywords

Meta-analysis. Heart attack. Ischemic disease. Prevention.

Abstract

Fundamento: El presente estudio tiene como objetivo establecer si la toma esporádica de ácido acetilsalicílico (AAS) presenta un efecto protector de la aparición o de atenuación de manifestaciones de la enfermedad coronaria mediante un metaanálisis de la evidencia encontrada en la bibliografía científica. Métodos: El análisis realizado se basó en los artículos hallados mediante una estrategia muy sensible y poco específica en EMBASE, MEDLINE y la Cochrane Library cuyo rigor científico se evaluó posteriormente. Se buscaron artículos originales con diseños de estudio de ensayo clínico, de cohortes, de casos y controles o transversales en los que se pudiera evaluar el efecto mediante odds ratio (OR). Resultados: El metaanálisis mostró un efecto protector de la toma esporádica de AAS en la prevención del infarto agudo de miocardio (OR para efectos fijos = 0,75; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,63-0,88; p < 0,0006) en los varones, en la prevención de la mortalidad cardiovascular (OR para efectos fijos = 0,61; IC del 95%, 0,59-0,64; p < 0,0001), si bien se halló un cierto riesgo de mortalidad general en los grupos que tomaron el fármaco (OR = 1,20; IC del 95%, 1,05-1,38; p < 0,0067). Debido al bajo número de estudios y a la heterogeneidad de resultados, ninguno de estos resultados fue significativo al usar un modelo de efectos aleatorios. El AAS también contribuyó a la atenuación del síndrome coronario agudo (OR para efectos fijos = 0,34; IC del 95%, 0,26-0,45; p < 0,0001). Este último efecto se mantuvo en el análisis de efectos aleatorios. Conclusiones: Los resultados de este metaanálisis indican que la toma esporádica de AAS puede tener un efecto protector, especialmente en los varones, y atenuante del infarto agudo de miocardio, así como un papel en la prevención de la mortalidad cardiovascular pero no en la global. Está justificado planear nuevos estudios para confirmar estos efectos.

Abstract

Background: The present study was aimed at determining whether the sporadic intake of acetylsalicylic acid (ASA) shows a protective effect on the appearance or attenuation of coronary disease events. Methods: The analysis was based on articles found in EMBASE, MEDLINE and the Cochrane Library. Scientific rigour was further assessed. We looked for original articles with clinical trial, cohorts, and case-control or cross-sectional study designs, where the effect could be assessed by the odds ratio (OR). Results: A meta-analysis showed a protective effect of sporadic ASA intake on the prevention of acute myocardial infarction (OR for fixed effects = 0.75, CI 95%, 0.63-0.88, p < 0.0006), which was more important in men than in women, and on the prevention of cardiovascular mortality (OR for fixed effects = 0.61, CI 95%, 0.59-0.64, p < 0.0001). However, overall mortality was found to be higher in those groups receiving the drug (OR for fixed effects = 1.20, CI 95%, 1.05-1.37, p = 0.0006). None of these effects was significant when performing a random effect analysis. ASA also attenuated acute coronary syndromes (OR for fixed effects = 0.34, CI 95%, 0.26-0.45, p < 0.0001). Conclusions: These results suggest that the sporadic intake of ASA may have a protective ¿particularly in men¿ and attenuating effect on acute myocardial infarction, in addition to playing a role in preventing cardiovascular mortality but not overall mortality. Further studies to confirm these effects are warranted.

Article

El posible papel del ácido acetilsalicílico (AAS) en la reducción del riesgo de enfermedad coronaria ha sido reconocido en época muy reciente. Tal posibilidad deriva de la capacidad que tiene el AAS a dosis bajas para inhibir completamente las enzimas plaquetarias dependientes de la ciclooxigenasa, hecho que resulta finalmente en la inhibición de la agregación plaquetaria1. Esta capacidad antiagregante plaquetaria del AAS ha demostrado su utilidad en la prevención primaria y secundaria de la cardiopatía isquémica en ensayos clínicos2-10.

Existen sospechas fundadas en el tiempo de vida media y en la duración del efecto antiagregante del AAS de que su toma esporádica, por razones ajenas a la enfermedad cardiovascular, puede reducir el riesgo de aparición o atenuar la expresión de la enfermedad coronaria11,12.

La presente revisión sistemática de la bibliografía tiene como objetivo establecer si la toma esporádica de AAS presenta un efecto protector de la aparición o de atenuación de manifestaciones de la enfermedad coronaria.

Métodos

Búsqueda de estudios

El análisis realizado se basó en los artículos hallados en EMBASE (de 1988 a abril de 1999), MEDLINE (de 1966 a mayo de 2000) y en la Cochrane Library (hasta enero de 2000). La estrategia de búsqueda utilizada se recoge en la tabla 1. Se diseñó una estrategia de búsqueda extremadamente sensible y muy poco específica que produjo 661 citas en lengua inglesa, francesa y española. Se consideró la toma esporádica de AAS en la acepción más amplia del término: toma con una frecuencia distinta de la diaria. Por tal motivo, se pudo incluir en la búsqueda algunos ensayos clínicos que utilizaron AAS en días alternos.

Criterios de inclusión/exclusión

El tipo de efecto estudiado es difícil de evaluar mediante un ensayo clínico. No obstante, se seleccionaron algunos ensayos clínicos que no administraron AAS de forma diaria a los sujetos participantes y/o que tuvieron tasas de cumplimiento erráticas. Se buscaron artículos originales con diseños de estudio de ensayo clínico, de cohortes, de casos y controles o transversales en los que se pudiera evaluar el efecto mediante un riesgo relativo (RR) o una odds ratio (OR) a partir de los efectivos. Se decidió utilizar índices de calidad de los estudios como un criterio de inclusión para el posterior metaanálisis13. Para ello, el rigor científico de cada referencia se clasificó según la escala propuesta por The Swedish Council on Technology Assesment in Health Care14 (tabla 2): sólo se incluyeron en el metaanálisis los artículos que obtuvieron una puntuación de 1 a 6.

Dos expertos revisaron los títulos y resúmenes de las 661 citas inicialmente identificadas. Se examinó la bibliografía de las revisiones encontradas, lo que permitió seleccionar 7 referencias más. Después de esta revisión quedaron 50 citas preseleccionadas como posibles elegibles. Los mismos revisores examinaron con detenimiento las separatas obtenidas. Las discrepancias sobre si debían o no ser seleccionadas se resolvieron por discusión entre ambos.

Acontecimientos clínicos de interés

Las seis referencias finalmente seleccionadas se clasificaron en 4 tipos de evaluación de resultados dado que algunas de ellas incluían más de una evaluación: a) prevención del infarto agudo de miocardio (IAM); b) prevención de la mortalidad cardiovascular: c) prevención de la mortalidad total, y d) atenuación del síndrome coronario agudo.

Análisis estadístico

El análisis de la reducción de la tasa de acontecimientos coronarios (IAM, angina de pecho, mortalidad cardiovascular y mortalidad global) entre sujetos expuestos al tratamiento esporádico con AAS y sujetos no expuestos se planteó como un metaanálisis. Para cada estudio seleccionado, se registraron las tasas de acontecimientos coronarios totales observadas en el grupo de sujetos expuestos a tratamiento esporádico con AAS así como en el no expuesto. En cada estudio se calculó la OR ponderada en referencia al grupo de tratamiento, con los respectivos intervalos de confianza (IC) del 95%. Con el fin de obtener para cada una de las hipótesis contrastadas una estimación de la OR ponderada con los respectivos IC del 95%, se aplicó en cada metaanálisis el método de Mantel-Haenszel para datos estratificados, con las dos asunciones clásicas: de efectos fijos y de efectos aleatorios15,16. El IC del 95% para cada OR se calculó aplicando el método de Robins, Greenland y Breslow15,16. Se ha contrastado la heterogeneidad de los estudios mediante el método de DerSimonian17. Para el análisis de se ha utilizado el programa RevMan la Cochrane Collaboration18.

Resultados

Se revisaron los títulos y resúmenes de las 661 citas identificadas inicialmente. El examen de la bibliografía de los artículos de revisión hallados en la búsqueda inicial permitió seleccionar otras 7 nuevas referencias, aunque tras esta revisión quedaron 50 citas preseleccionadas como posibles elegibles para el análisis final. Tras la obtención y revisión profunda de dichos 50 artículos, se descartaron 44 por tratarse, en su mayoría, de revisiones del uso de AAS en prevención primaria y secundaria de cardiopatía isquémica o de modelos animales. En la tabla 3 se presentan las características de los 6 estudios seleccionados finalmente19-24.

Infarto agudo de miocardio

El análisis del efecto del AAS tomado esporádicamente frente a la ausencia de toma en la prevención del IAM se realizó utilizando las dos únicas referencias que abordaban este acontecimiento19,20. La primera es un ensayo clínico (Physician's Health Study)19 llevado a cabo en varones a los que se administró AAS a días alternos; la segunda es un estudio de cohorte (participantes en el Nurses Health Study)20 efectuado en mujeres a las que se preguntaba por el uso semanal de AAS. De las varias dosis posibles, se seleccionó el uso de 1 a 6 dosis de AAS por semana frente a ninguna. Existió un grupo de más de 6 unidades de AAS a la semana que fue descartado del análisis por alejarse del criterio de toma esporádica. En la tabla 4 se recogen los resultados parciales de cada estudio, así como los resultados del metaanálisis, incluyendo el análisis de la OR ponderada. Mientras parece que en varones existe un efecto (evidencia tipo 1), en mujeres no se observó efecto (evidencia tipo 5). El metaanálisis presentó una OR protectora estadísticamente significativa para el análisis de efectos fijos que se perdía en el de efectos aleatorios (nivel de evidencia 1 y 5).

Prevención de la mortalidad cardiovascular

El análisis del efecto del AAS tomado esporádicamente frente a la ausencia de toma en la prevención de la mortalidad cardiovascular se realizó basándose en 4 referencias seleccionadas19-22. Las características de los dos primeros estudios se hallan descritas en el anterior apartado19,20. Los otros dos son un estudio de cohorte21 y un estudio de casos y controles22. Los resultados fueron variables mientras que la dimensión del estudio de cohorte de Hammond y Garfinkel21 (nivel de evidencia 5) hizo que la OR para efectos fijos del metaanálisis fuera estadísticamente significativa para protección de muerte cardiovascular, si bien esta significación desapareció en el análisis para efectos aleatorios (tabla 5). Cabe destacar que el estudio con mayor nivel de evidencia (nivel 1)19 indicó ausen cia de efecto.

Prevención de la mortalidad total

El análisis del efecto del AAS tomado esporádicamente frente a la ausencia de toma en la prevención de la mortalidad total o general se realizó basándose en dos referencias seleccionadas, ya descritas en apartados anteriores19,20. En ambos estudios se observó un incremento de la mortalidad total significativo (nivel de evidencia 5) para el estudio de Manson et al20 (tabla 6). La OR para efectos fijos obtenida con el metaanálisis fue significativa debido a la dimensión del mencionado estudio de cohorte; sin embargo, la OR para efectos aleatorios no alcanzó dicha significación. Cabe destacar que el estudio con mayor nivel de evidencia (nivel 1)19 mostró también ausencia de efecto en este tipo de acontecimientos.

Atenuación del síndrome coronario agudo

El análisis del efecto del AAS tomado esporádicamente frente a la ausencia de toma en la atenuación del síndrome coronario agudo se llevó a cabo basándose en dos referencias seleccionadas23,24. Se trata de dos estudios de casos y controles, cuyos pacientes se solapan, ya que pertenecen seguramente al mismo estudio (coinciden varios autores) aunque el análisis es algo diferente según cada estudio publicado. De este modo, uno de los estudios ofrece un análisis dirigido a la hipótesis de que el AAS es un atenuador de la expresión de la cardiopatía isquémica23. En este caso, la hipótesis es que los pacientes que presentaron una angina de pecho tomaron con mayor frecuencia al menos 500 mg de AAS en la semana anterior a su acontecimiento coronario que los pacientes que tuvieron un IAM. Por tanto, se ha optado por utilizar los datos de esta publicación, ya que el número de pacientes es mayor y el análisis estaba ajustado. Este estudio aislado no es relevante para el objetivo fundamental de esta revisión sistemática, pero se ha incluido como complemento relevante para la hipótesis que manejamos. La OR con efectos fijos hallada fue de 0,28 (IC del 95%, 0,19-0,40) siendo estadísticamente significativa (p < 0,0001). La corrección de la OR para efectos aleatorios no modificó en este caso el efecto beneficioso.

Discusión

El beneficio clínico del AAS en la insuficiencia coronaria se ha verificado en la fase aguda del IAM y en la prevención secundaria con una reducción del riesgo de infarto recurrente del orden del 30%2. Asimismo, al interferir con el proceso de trombosis, el AAS modifica la historia natural de la enfermedad coronaria al disminuir la frecuencia y la gravedad de los acontecimientos patológicos también en la prevención primaria6,20. Existe un consenso relativo respecto a las dosis (habitualmente de 100 a 325 mg/día), pero hay menos consenso en cuanto a la frecuencia de las dosis, a menudo debido al riesgo de intolerancia gastrointestinal en pacientes sensibles aun con dosis bajas de AAS2.

Los estudios utilizados para el presente metaanálisis de evidencia científica en cuanto al efecto protector o atenuante de la toma esporádica de AAS sobre enfermedades coronarias se obtuvieron tras una selección en el resultado de una búsqueda bibliográfica que fue diseñada para ser muy sensible y muy poco específica. Los artículos son escasos en número, pero presentan una gran heterogeneidad en cuanto a sexo, intervalos de edad, dosis y definición de «toma esporádica» de AAS (tabla 3). Como en la mayoría de los metaanálisis, existen probablemente factores desconocidos además de los descritos que pueden confundir el efecto del fármaco analizado. Se prefirió adoptar una definición amplia del término «toma esporádica» para poder analizar el máximo número de referencias bibliográficas posibles. En cuanto a las dosis utilizadas en los estudios, oscilaron entre 325 y 500 mg cuando fueron detalladas en el texto del artículo. La periodicidad también fue variable, decidiéndose aceptar la toma de AAS a días alternos dentro del único ensayo clínico analizado15. Algunos estudios presentaron análisis separados para diferentes objetivos, hecho que permitió realizar los cálculos del metaanálisis. No obstante, los resultados obtenidos muestran algunos efectos protectores de la toma esporádica de AAS sobre las enfermedades cardiovasculares.

El metaanálisis de la toma esporádica de AAS frente a la ausencia de toma puso de manifiesto un efecto protector del AAS tomado esporádicamente sobre la aparición de IAM fatal o no, respecto a placebo19 o ausencia de toma20. Este efecto era particularmente llamativo en los varones19. Probablemente este hecho pueda estar relacionado con la mayor incidencia de IAM en los varones que en las mujeres25, que proporciona un riesgo atribuible mayor en los primeros y, por tanto, mayores posibilidades de prevención, y con la menor frecuencia de toma en las mujeres (1 a 6 dosis semanales en mujeres frente a días alternos en varones).

Asimismo se halló evidencia de atenuación del síndrome coronario agudo con tomas esporádicas de 500 mg de AAS previas a la expresión de la cardiopatía isquémica23,24. El metaanálisis de la toma de AAS frente a la ausencia de toma puso también de manifiesto un efecto protector para las tasas de aparición de mortalidad cardiovascular en cuanto a la administración de AAS respecto a placebo19 o ausencia de toma20-22.

El máximo efecto protector se obtuvo para la cardiopatía isquémica fatal o no a partir de los 50 años, tanto en varones como en mujeres19,20. Este hecho se debe probablemente a que el máximo número de acontecimientos cardiovasculares se produce a partir de esta edad, mientras que los estudios disponibles no realizaron un seguimiento suficientemente largo para sujetos de menor edad. No obstante, el metaanálisis de la toma esporádica de AAS frente la ausencia de toma puso de manifiesto un aumento del riesgo de mortalidad general con la administración de AAS respecto a placebo19 o en ausencia de toma20.

Estos hallazgos apoyan el efecto observado en ensayos clínicos2-10 y las actuales recomendaciones internacionales sobre prevención primaria y secundaria de la cardiopatía isquémica26.

El metaanálisis realizado indica que, a pesar de que existen pocos estudios en los que se pueda evaluar este efecto potencial del AAS, éste posee una cierta capacidad protectora y atenuante de la cardiopatía isquémica, en particular sobre el IAM y en varones, y a partir de los 50 años en ambos sexos. También hay evidencias de que existe una cierta prevención de la mortalidad cardiovascular pero no de la mortalidad general. El escaso número de estudios y la divergencia de resultados impide ser concluyente en el metaanálisis. Estos resultados indican que podría estar justificado organizar estudios dirigidos específicamente a analizar el posible beneficio clínico sobre la enfermedad cardiovascular del uso esporádico del AAS en subgrupos de población específicos.

 

Agradecimientos

Los autores agradecen a Vicente Alfaro (Biomedical Systems Group) su ayuda como medical writer en la redacción del manuscrito.

Bibliography

1.Moncada S, Vane JR. Arachidonic acid metabolites and the interaction between platelets and blood-vessel walls. N Engl J Med 1979;300: 1142-7.
Medline
2.Garnier LF. Aspirin in secondary prevention: from clinical studies to daily practice. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 1997;46:507-12.
3.Goodnight SH. Aspirin therapy for cardiovascular disease. Curr Opin Hematol 1996;3:355-60.
Medline
4.Gotto AM. Primary and secondary prevention of coronary artery disease. Curr Opin Cardiol 1992; 7:553-62.
5.Ishikawa K. Antiplatelet agents prevent cardiac events in patients with coronary artery disease. Int Med 1998;37:199-202.
6.Kapoor AS. Antiplatelet agents in coronary artery syndromes. Drugs of Today 1990;26:219-323.
7.Milani RV, Lavie CJ. Pharmacologic prevention of coronary artery disease: what do clinical trials show? Postgrad Med 1996;99:109-12,115-20.
8.Studhir K. Recent advances in the prevention of coronary artery disease: focus on primary prevention. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1998;3: 77-83.
Medline
9.Tisdale JE. Antiplatelet therapy in coronary artery disease: review and update of efficacy studies. Am J Health-Systm Pharmacy 1998;55 (Suppl):8-16.
10.Vermylen J. Clinical trials of primary and secondary prevention of thrombosis and restenosis. Thromb Haemos 1995;74:377-81.
11.Bye A, Lewis Y, O'Grady JO. Effect of a single oral dose of aspirin on the platelet aggregation response to arachidonic acid. Br J Pharmac 1979;7:283-6.
12.Mousa SA, Forsythe CS, Bozarth M, Reilly TM. Effect of single oral dose of aspirin on human platelet functions and plasma plasminogen activator inhibitor-1. Cardiology 1993;83:367-73.
Medline
13.Jovell AJ, Navarro-Rubio D. Evaluación de la evidencia científica. Med Clin (Barc) 1995;105: 740-3.
14.Goodman C. Literature searching and evidence interpretation for assessing health care practices. Stockholm: the Swedish Council on Technology Assessment in Health Care, 1993.
15.Pettiti DB. Meta-analysis, decision analysis and cost-effectiveness analysis (methods for quantitative synthesis in medicine). New York: Oxford University Press, 1994; p. 96-100.
16.Breslow NE, Day NE. Combination of results from a series of 2 #*# 2 tables; control of confounding. En: Statistical methods in cancer research, (vol 1): The analysis of case-control data. IARC Scientific Publications n.#o# 32. Lyon: International Agency for Health Research on Cancer, 1980.
17.DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Controlled Clinical Trials 1986;7:177-88.
Medline
18.Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 4.1 for Windows. Oxford, England: The Cochrane Collaboration, 2000.
19.Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing physician's health study. N Engl J Med 1989;321:129-35.
Medline
20.Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA, Willet WC, Rosner B, Speizer FE, et al. A prospective study of aspirin use and primary prevention of cardiovascular disease in women. JAMA 1991;266: 521-7.
Medline
21.Hamond EC, Garfinkel L. Aspirin and coronary heart disease: findings of a prospective study. BMJ 1975;2:269-71.
Medline
22.Hennekens CH, Karlson LK, Rosner B. A case-control study of regular aspirin use and coronary deaths. Circulation 1978;58:35-8.
Medline
23.García-Dorado D, Théroux P, Tornos P, Sambola A, Oliveras J, Santos M, et al. Previous aspirin use may attenuate the severity of the manifestation of acute ischemic syndromes. Circulation 1995;92:1743-48.
Medline
24.García-Dorado D, Permanyer-Miralda G, Brotons C, Calvo F, Campreciós M, Oliveras J, et al. Attenuated severity of new acute ischemic events in patients with previous coronary heart disease receiving long-acting nitrates. Clin Cardiol 1999; 22:303-8.
Medline
25.Pérez G, Pena A, Sala J, Roset PN, Masià R, Marrugat J and the REGICOR Investigators. Acute myocardial infarction case fatality, incidence and mortality rates in a population registry in Gerona, Spain, 1990-1992. Int J Epidemiol 1998; 27:599-604.
Medline
26.Wood DA, DeBacker G, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Pyörälä K on behalf of the task force. Prevention of coronary disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension. Eur Heart J 1998;19:1434-503
Medline