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doi: 10.1157/13072856

Desarrollo de enfermedades endocrinológicas sistémicas en el adulto desde la hipótesis de la programación fetal

Development of endocrinological systemic diseases in the adult, the fetal programming hypothesis

Fernando Suárez Obando a, Ignacio Zarante Montoya a, Camila Céspedes Salazar b

a Servicio de Genética Médica. Instituto de Genética Humana. Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá. Colombia.
b Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario de San Ignacio.

Article

El desarrollo de la hipótesis de Barker1 de la programación fetal ha abierto un extenso campo de investigación en el origen fetal de las enfermedades adultas. La asociación entre retraso del crecimiento intrauterino (RCIU), que refleja un estado nutricional y metabólico anormal del feto, el desarrollo de la enfermedad cardiovascular y diversas manifestaciones de la resistencia sistémica a la insulina ha sido confirmada por diversos estudios2,3. En este artículo se discuten los principales argumentos de la hipótesis de Barker, sus posibles explicaciones moleculares y las perspectivas encaminadas a su demostración.

Origen fetal de las enfermedades del adulto: programación

La programación fetal se ha propuesto como el mecanismo por el cual un estímulo dado, en un momento crítico del crecimiento y desarrollo, altera de manera permanente la estructura y la función tisulares, y tiene consecuencias en el resto de la vida del individuo. Esta concepción se ha establecido desde la biología del desarrollo hace más de 100 años, el término programación fetal se ha acuñado a partir de la evidencia de que la impronta genómica en las aves tiene lugar a través de mecanismos ambientales que influyen en el desarrollo embrionario4. El traslado de esta hipótesis al desarrollo de enfermedades crónicas en los adultos se debe al profesor David Barker, de la Universidad de Southhampton, quien, a partir del estudio comparativo de los datos meticulosamente registrados por la partera Ethel Margaret Burnside de los nacimientos en Hertfordshire (Inglaterra) desde 1911 a 1948, encontró una relación entre el peso y la talla de los recién nacidos con su estado de salud en su vida adulta. Esto le sugirió que el RCIU era un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovascu lares1. La evidencia recogida en diferentes estudios animales y en humanos5,6 sugiere que muchas enfermedades de los adultos pueden ser inducidas por la manipulación del ambiente fetal. La importancia relativa de factores ambientales y genéticos es incierta. Se han planteado 2 propuestas principales como las causas de esta programación: la sobreexposición fetal a glucocorticoides7 y la desnutrición fetal8. La consecuencia de estos estímulos se evidencia como un RCIU y tendría como efecto el desarrollo futuro de enfermedades cardiovasculares, diabetes e hipertensión que, en conjunto, pueden explicarse por la resistencia tisular a la acción de la insulina9. La principal polémica sobre la programación fetal se centra en establecer si la causa de la asociación es genética o ambiental.

RCIU y la programación fetal

El RCIU se refiere al crecimiento fetal insuficiente, donde el feto en desarrollo o el recién nacido tienen un peso menor que 2 desviaciones estándar o menor que el percentil 3 por debajo de la media esperada para la edad gestacional10. Para otros autores la definición de RCIV se asigna a los recién nacidos con peso y longitud al nacimiento por debajo del percentil 10 para su edad gestacional2, teniendo en cuenta que, en sentido estricto, el RCIU se manifiesta en el momento en que la célula y los tejidos en desarrollo no pueden alcanzar el máximo potencial de crecimiento, aunque lo posean desde la formación del cigoto. Así, los productos afectados por anomalías genéticas pueden tener un peso inferior a lo esperado para la edad gestacional, pero no entran en la definición de RCIU porque tienen un bajo potencial de crecimiento, desde la fecundación o desde la formación del blastocisto11. La incidencia del RCIU varía entre el 2 y el 3% de nacidos vivos6 y la importancia de su diagnóstico radica en que los recién nacidos con RCIU tienen una tasa de mortalidad y un riesgo de hipoxia intraparto 7 y 8 veces mayores respectivamente, que los recién nacidos normales. Además se ha descrito un riesgo metabólico mayor asociado a hipoglucemia, hipocalcemia y policitemia12. Las principales causas relacionadas con el RCIU se resumen en la tabla 113. Las complicaciones principales de RCIU anteparto son la muerte fetal, generalmente después de la semana 35, oligohidramnios y sufrimiento fetal intraparto14. Las complicaciones neonatales comprenden broncoaspiración, circulación fetal persistente, encefalopatía hipóxica, hipoglucemia, hipocalcemia e hipotermia15. Las consecuencias a largo plazo comprenden talla baja, desarrollo psicomotor anómalo y posible desarrollo de trastornos endocrinológicos en la edad adulta3, estos últimos comprendidos en la hipótesis del origen fetal de las enfermedades del adulto16. Las causas del RCIU varían según la fisiopatología de la causa: materna, fetal o placentaria. En el caso de la hipertensión inducida por el embarazo, se ha involucrado al receptor de angiotensina 1A como un subtipo de receptor que predispone a un estado hipertensivo gestacional17 y una posterior insuficiencia placentaria, con la consecuente carencia de adecuado riego sanguíneo fetal. Para el caso de la relación entre RCIU y diabetes gestacional con afección vascular, se ha implicado a la glucosilación vascular, que desencadena insuficiencia placentaria y déficit del riego sanguíneo18. El punto de convergencia de las diversas etiologías involucradas en la insuficiencia placentaria (tabaquismo, vasculitis y anemia, entre otros) es la disminución en la presión de oxígeno placentaria, que a su vez es lo que determina los procesos de placentación y regula la trascripción de diversos genes en los que se destaca el factor de crecimiento endotelial (VEGF). La reducción de la presión de oxígeno se relaciona directamente con disminución de la trascripción del VEGF, y restringe la proliferación del citotrofoblasto, la invasión de la decidua y la remodelación de las arterias espirales19. Esto suscita una placenta insuficiente por carencia de adecuadas estructuras vasculares. El factor ambiental primario que regula el crecimiento feto-placentario es la suplencia de nutrientes. Esta suplencia depende de los valores nutricionales de la madre y del flujo sanguíneo al sitio de implantación20. De manera similar a la deficiencia de oxígeno, la deficiencia nutricional genera un crecimiento anormal por ausencia de nutrientes. La principal consecuencia derivada de la insuficiencia placentaria originada por carencias nutricionales o bajas presiones de oxígeno es el RCIU, pero éste es la manifestación de un trastorno metabólico generalizado del feto. Las enfermedades que el afectado por RCIU tiene mayor riesgo de presentar están relacionadas, principalmente, con la resistencia a la insulina. La programación fetal del eje hormona del crecimiento-factor de crecimiento insulinoide (GH-IGF) se ha propuesto como principal candidato para explicar la relación entre el retraso y la enfermedad del adulto21. Este eje compuesto por la GH, el tipo 1 (IGF-1) y la proteína de unión a IGF-1 tipo 3 (IGFBP-3) se activa prematuramente como consecuencia del estrés hipóxico o nutricional. La expresión prematura de los receptores para el IGF (IFG-IRS) se ha encontrado en las placentas de fetos afectados por RCIU22. Se ha demostrado, además, que en pacientes con diabetes tipo 1 los valores de los componentes del eje están elevados y esa elevación es la causante de la microangiopatía diabética 23. Así, la activación prematura y la elevación de los valores de los factores mencionados tendrían un efecto deletéreo sobre la vasculatura fetal, que se perpetúa por la afección de la microvasculaura con consecuencias en la vida adulta. Se genera así un desequilibrio metabólico, como un círculo vicioso, iniciado en el estrés fetal, que tiene como consecuencia la afección vascular y se perpetúa por la alta presión sanguínea, resistencia a la insulina y activación permanente del eje2.

Influencias intergeneracionales

La influencia intergeneracional se define como el conjunto de factores ambientales experimentados por una generación que influyen en la salud, el crecimiento y el desarrollo de la siguiente24. La agresión inicial al feto en desarrollo se evidencia con RCIU, la activación prematura y permanente del eje GH-IGF, el incremento progresivo de la presión arterial, la resistencia a la insulina y el incremento del riesgo cardiovascular. Si el RCIU se asocia al riesgo cardiovascular, éste puede llevar a una «herencia» de predisposición a bajo peso al nacer en la siguiente generación y el posterior riesgo cardiovascular (fig. 1). Esta programación podría afectar a las siguientes generaciones por diversos mecanismos: a) los atributos genéticos se manifiestan de manera similar que en la madre; b) las condiciones ambientales extrínsecas persisten a través de varias generaciones; c) las experiencias adversas in utero pueden afectar permanentemente al desarrollo y crecimiento de la mujer, lo que a su vez genera un ambiente adverso en el feto en desarrollo25. De esto se desprende que el paso entre generaciones, si está exclusivamente relacionado con el ambiente, se perpetúa sólo en caso de fetos femeninos; los fetos masculinos presentarán las consecuencias del ambiente adverso pero no lo trasmitirán a la siguiente generación.

Fig. 1. La agresión inicial genera la activación del eje GH-IGF, que desencadena la programación fetal que tendrá consecuencias en la vida adulta. En la mujer afectada crearán un ambiente adverso al feto en desarrollo que pondrá nuevamente en activación el eje y perpetuará la programación. En el varón sólo se presentarán las consecuencias de la programación.GH-IGF: hormona de crecimiento; factor de crecimiento insulinoide.RCIV: retraso del crecimiento intrauterino.

Adaptación posnatal

La programación in utero no es la única forma propuesta de trasmitir la anomalía del desarrollo embrionario y fetal a la vida adulta. La adaptación neonatal de los afectados por RCIU es más lenta que en los niños sin retraso y permanecen en un estado de inmadurez, lo que genera un aumento continuo de cortisol que puede producir hipertensión y aumento de riesgo cardiovascular en los adultos26. Esta programación posnatal también puede tener efectos intergeneracionales. Un ejemplo de este mecanismo sería la sobrenutrición en el período neonatal, que tendría efectos en el metabolismo de la glucosa y la alteración en el desarrollo de un futuro feto27.

Mecanismos epigenéticos

Estos mecanismos se refieren a modificaciones externas al ADN que se transmiten a las siguientes generaciones y tienen un papel relevante en los mecanismo de programación. El control de la expresión de los genes mediante la epigénesis comprende algunos mecanismos, como la metilación del ADN y la metilación y modificación de la maquinaria de empaquetamiento de la cromatina, a través de acetilación de histonas28. Estas modificaciones influyen en la expresión genética y se establecen temprano en el desarrollo, generan patrones que se mantienen durante toda la vida y afectan al fenotipo sin alterar la secuencia de ADN. La expresión variable de alelos idénticos dentro de una población se debe a modulación epigenética, y no a diferencias genéticas o a influencias ambientales en la vida adulta29.

La programación fetal de origen ambiental tiene su origen en la predisposición genética

La asociación entre el RCIU y el ulterior desarrollo de enfermedades en el adulto está bien documentada, pero el desarrollo de la hipótesis de Barker no se limita únicamente a la resistencia a la insulina, sino que abarca también anomalías hematológicas derivadas de la insuficiencia placentaria30, desarrollo de anomalías inmunológicas31 y desarrollo de trastornos psiquiátricos, como depresión en la infancia32. También parece claro que los efectos de la programación fetal no se limitan a la primera generación. De hecho, los efectos intergeneracionales pueden enmascarar una predisposición genética a la enfermedad cardiovascular. Existe también alguna evidencia, a partir de estudios en humanos, de que acontecimientos no genéticos pueden asociarse a la transmisión intergeneracional de los riesgos de la enfermedad33. Sin embargo, cualquier impacto de estos efectos intergeneracionales resulta de la interacción de genes con el ambiente prenatal y posnatal, teniendo como base una susceptibilidad genética que puede trasmitirse a través de generaciones y verse reflejada en la presencia de enfermedades sistémicas, tipo resistencia a la insulina, en una misma familia. Así, la importancia de cualquier efecto en diferentes poblaciones será variable y de difícil cuantificación.

Prevención proyectada a varias generaciones

La evidencia recogida en diversos modelos animales y estudios epidemiológicos indica que los factores intergeneracionales no genómicos operan produciendo efectos a través de numerosas generaciones. Los efectos intergeneracionales de la programación pueden tener implicaciones importantes en políticas de salud pública34 principalmente en los países en desarrollo35. Las políticas encaminadas a mejorar la salud de una generación, como las dirigidas a mejorar la salud maternofetal o disminuir la obesidad, verán reflejados sus beneficios en las siguientes generaciones, debido a que, si se aseguran las condiciones adecuadas del desarrollo fetal, se establecerá el posterior desarrollo embrionario normal, que a su vez derivará en una nueva generación reproductivamente sana con una alta probabilidad de originar adultos sanos.

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