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doi: 10.1157/13111712

Cribado de cáncer de pulmón con TC de tórax: revisión sistemática

CT screening for lung cancer; sistematic review

Silvia Vidal Serran a, Aurora Llanos Ménde a

a Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía. Sevilla. España.

Article

El cáncer de pulmón es la neoplasia más frecuente y la primera causa de muerte de origen tumoral en el mundo occi-dental 1,2. En España, la incidencia anual de cáncer de pulmón estimada para el período 1997-2000 fue de 18.800 casos 2. A pesar de los avances diagnósticos y terapéuticos, la supervivencia general a los 5 años en estos pacientes es de un 15% 3. En nuestro país, en el año 2000 el cáncer de pulmón fue la causa de 17.308 muertes. La elevada mortalidad se debe a que, en el momento del diagnóstico, por lo general, el cáncer presenta un estadio avanzado, y no es posible la aplicación del tratamiento quirúrgico 3. En España, acceden a la cirugía entre un 15 y un 20% de los casos diagnosticados 4. En los pacientes con tumores detectados en estadios precoces, en quienes aumentan las posibilidades de tratamiento y, por tanto, de curación, las cifras de supervivencia oscilan en el 60-70% 5. El cribado del cáncer de pulmón en sujetos con factores de riesgo parte de esta premisa, donde se establece que la detección de la enfermedad en fases precoces, cuando la lesión está todavía localizada, supondría teóricamente una disminución de la mortalidad. Antes de implantar un programa de cribado es necesario demostrar que con el diagnóstico en la fase asintomática y el inicio de un tratamiento precoz se obtienen beneficios en relación con el curso natural de la enfermedad o el pronóstico. Los resultados de los ensayos clínicos realizados hace dos décadas mostraban que los programas de cribado con una combinación de radiografía de tórax y citología de esputo no disminuían la mortalidad específica por cáncer de pulmón. La introducción de la tomografía computarizada (TC) de tórax y la demostración de su mayor sensibilidad para la detección de nódulos de menor tamaño renovó el entusiasmo por el cribado en el cáncer de pulmón 6. En este sentido, la publicación en la revista científica The New England Journal of Medicine de los resultados del estudio International Early Lung Cancer (I-ELCAP) 7, donde se estimó la supervivencia a los 10 años en un 80%, ha reavivado las controversias sobre la efectividad de los programas de cribado. El objetivo de este trabajo fue evaluar tanto la efectividad como el coste-efectividad de los programas de cribado de cáncer de pulmón con la TC de tórax. Material y método

Se realizó una revisión sistemática de la literatura científica. La búsqueda ex ploratoria preliminar identificó un informe de evaluación de tecnologías sani tarias de buena calidad publicado en Health Technology Assessment(NHS R&D HTA Programm)8 en enero de 2006 y que contenía estudios de 1999 2005. Este documento se tomó como referencia y se llevó a cabo su actuali zación, estableciendo los límites temporales entre enero de 2005 y noviem bre de 2006.

Se diseñó una estrategia de búsqueda bibliográfica combinando palabras clave y texto libre (tabla 1). Se consultaron las principales bases de datos del Centre for Reviews and Dissemination (CRD) y las bases de datos biomédicas MEDLINE y PreMEDLINE, EMBASE y The Cochrane Library. Otras fuentes bibliográficas utilizadas fueron la Red Internacional de Agencias de Evaluación (INHATA) y otros organismos o instituciones relacionados. Por último, se realizó una revisión manual de la literatura relevante recuperada con el fin de localizar los artículos no identificados con la búsqueda electrónica. Los criterios de inclusión para la selección de los estudios fueron los siguientes: revisiones sistemáticas y cualquier estudio primario independientemente de su diseño (ensayo clínico, análisis económico, cohortes, etc.) que evaluasen la efectividad del cribado con la TC torácica en sujetos adultos asintomáticos con riesgo de desarrollar cáncer de pulmón (fumadores/exfumadores, fumadores pasivos y/o expuestos a sustancias cancerígenas) principalmente en términos de mortalidad (general y específica), supervivencia o prevalencia y/o incidencia de cáncer de pulmón. No se incluyeron estudios en idiomas distintos del inglés, español, francés, italiano o portugués. La calidad de los estudios finalmente seleccionados fue evaluada por dos investigadores independientes, y se utilizó, para la valoración de la revisión sistemática, la lista de comprobación del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)9, y para los estudios originales, la lista de comprobación del CRD10. Las discrepancias entre los investigadores se resolvieron por consenso.

Resultados

Resultados de la búsqueda bibliográfica

Se localizó un total de 123 referencias y/o resúmenes una vez eliminados los duplicados. De éstos, se seleccionaron a texto completo 23 documentos, de los cuales finalmente se incluyó un total de 12 estudios originales, 11 aportaban resultados de efectividad clínica y 1 de evaluación económica. Las causas de exclusión de los estudios se muestran en la figura 1.

Descripción de los estudios

Todos los estudios analizados sobre la efectividad del cribado en el cáncer de pulmón fueron series de casos, excepto un ensayo clínico aleatorizado (ECA)11 y un estudio que utilizó como control una serie histórica12. El número de participantes en cada trabajo fue variable; el estudio multicéntrico ELCAP7 fue el que contó con mayor tamaño muestral, con 31.567 sujetos incluidos. Los participantes en los estudios eran sujetos asintomáticos voluntarios con edades comprendidas entre los 40 y los 87 años, exfumadores o fumadores de más de 10, 20 o 30 paquetes-año (dependiendo de los estudios). El estudio ELCAP7 incluyó, además, a fumadores pasivos. La mayoría de los trabajos excluyó a sujetos con enfermedades crónicas u otras contraindicaciones a la cirugía. Dos estudios7,13 incluyeron otros grupos de riesgo, como sujetos con antecedente de exposición laboral a asbestos, en uno de ellos, o a berilio, uranio o radón, en el otro. El tiempo de seguimiento de los participantes fue inferior a 5 años, excepto en el estudio ELCAP7, donde el período de máximo seguimiento fue de 10 años (mediana [intervalo], 40 [1-123] meses). En 2 estudios transversales13,14 sólo se efectuaron mediciones basales. La descripción de los estudios se muestra en la tabla 2. Los modelos de TC helicoidal utilizados en cada estudio tuvieron especificaciones técnicas diferentes. El número de detectores varió entre 1 y 4, por lo que la capacidad de realizar cortes estuvo entre 1,25 y 10 mm, con un intervalo de reconstrucción de entre 3,75 y 5 mm. También hubo heterogeneidad en la definición y el seguimiento de los resultados considerados como positivos. Seis estudios14-19 clasificaron como positivas todas las imágenes en las que se detectó uno o más nódulos no calcificados, mientras que el resto de los trabajos consideran, además, lesiones nodulares en vidrio esmerilado. Varios estudios establecieron límites en cuanto al número, densidad o localización de los nódulos. Del mismo modo, tanto el número de exploraciones como el tipo de prueba realizada en el seguimiento de los pacientes con resultados positivos (TC, TC de alta resolución, tomografía por emisión de positrones) fueron diferentes en los distintos estudios; en algunos casos hubo variabilidad en función de si se detectaron en la TC inicial o en los cribados anuales20, e incluso en algunos casos se personalizó el protocolo de actuación18 según la probabilidad de malignidad estimada. La indicación de biopsia inmediata dependió fundamentalmente del tamaño de la lesión, que osciló entre 6 y 20 mm según los diferentes protocolos, aunque lo más frecuente fue la recomendación de biopsia en las mayores de 10 mm (tabla 2).

Fig. 1. Flujo de estudios incluidos y excluidos.

TABLA 1 Estrategia de búsqueda

Mortalidad y supervivencia

La mortalidad específica por cáncer de pulmón, recogida sólo en uno de los estudios12, fue de 1,6/1.000 perso-nas/año, aunque cuando se comparó la mortalidad de casos incidentes con la serie histórica, las diferencias no fueron significativas (2,8 frente a 2/1.000 personas/año; p = 0,43). El estudio ELCAP7 describió 75 fallecimientos de los 485 pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón. Dos de las muertes se produjeron a las 4 semanas de la intervención quirúrgica, y los autores estiman una mortalidad operatoria de un 0,5%. En cuanto a la supervivencia de los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón dentro del programa de cribado, sólo se calculó en el estudio ELCAP7. En ese trabajo la supervivencia estimada a los 10 años fue de un 80% para todos los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón, de un 88% para aquellos en estadio I y de un 92% para los intervenidos en el primer mes desde el diagnóstico. Otros datos relacionados con la supervivencia se recogieron en el estudio de Shaham et al20, donde el 75% de los pacientes en que se detectó cáncer de pulmón en la primera TC sobrevivió sin recurrencia de la enfermedad entre 13 y 62 meses.

TABLA 2 Características de los estudios sobre efectividad clínica

TABLA 3 Principales resultados de los estudios sobre efectividad clínica

Resultados positivos

El porcentaje de sujetos con resultados positivos en la primera TC osciló entre el 12%20 y el 51,3%12 con respecto al total de participantes. Este porcentaje se mantuvo entre el 5,9 y el 18% en el primer año de seguimiento y entre el 5,3 y el 12% en el año siguiente15,18. La incidencia de resultados positivos al final del período de cribado se recogió en 4 estudios7,11,12,17, y se obtuvo porcentajes entre 1 y 55. Dos estudios recogieron un 24%20 y un 31,9%16 de resultados positivos cuando se contabilizaron todos los nódulos sin límite de tamaño. Al considerar sólo las lesiones de tamaño mayor de 4 mm, los porcentajes disminuyeron a 12 y 14,4, respectivamente.

Prevalencia e incidencia de cáncer de pulmón

El porcentaje de casos con diagnóstico confirmado de cáncer de pulmón en relación con el total de resultados positivos en la TC osciló entre el 1 y el 12%. El diagnóstico de cáncer de pulmón se realizó en un 0,2-5% de los participantes con TC basal (prevalencia) y un 0,2-2,2% de los estudiados en los años siguientes (incidencia) (tabla 3).

Histología, estadio tumoral y resecabilidad

La mayoría de los cánceres detectados tanto en el cribado basal (81,8-100%) como en los cribados sucesivos (> 87,5%) eran carcinomas de células no pequeñas (CCNP). El adenocarcinoma fue el tipo histológico más frecuente en la mayoría de los estudios que recogieron esta variable, con un porcentaje que oscila entre el 50 y el 63,2% con respecto al total de tumores diagnosticados11,14. En el estudio ELCAP7, el adenocarcinoma supuso el 71,3% de los tumores detectados en estadio I, mientras que en el estudio con sujetos expuestos al asbesto, representó el 40% de los cánceres confirmados. Entre el 53 y el 100% de los CCNP prevalentes y entre el 61 y el 100% de los incidentes se identificaron en estadio I. Sólo en un estudio19 se diagnosticó un mayor porcentaje de CCNP en estadio avanzado (66,7%) que en estadio inicial en la TC basal. En 3 trabajos18-20, el porcentaje de tumores detectados en estadio I fue inferior en el cribado inicial que en los recogidos en los años sucesivos, mientras que en el trabajo de Chong et al19 se mostró la situación contraria. En el estudio ELCAP7, este dato fue similar en la TC basal y en las realizadas anualmente. Por otro lado, únicamente 6 estudios aportaron la información sobre el porcentaje de resecabilidad. Entre el 50 y el 91,7% de los tumores detectados en el cribado basal se resecaron. El procedimiento quirúrgico efectuado en cada caso se describió sólo en 3 de los trabajos7,19,20.

Exactitud diagnóstica de la prueba

El programa de cribado de cáncer de pulmón con TC de tórax contó con una alta tasa de falsos positivos, que osciló entre un 87,9%15 y un 99%19. El valor predictivo positivo fue pobre, entre un 4 y un 12,1%. La falta de información sobre el número de falsos negativos no permitió el cálculo de la sensibilidad y el valor predictivo negativo de la prueba.

Impacto en la conducta tabáquica

La actitud y la conducta tabáquica de los participantes tras el inicio del programa de cribado se recogieron en uno de los estudios incluidos17. El abandono del hábito tabáquico se produjo en el 19% de los sujetos, porcentaje superior al de la población general (5-7%). Sin embargo, al final del período de estudio, el 60,8% de los individuos que finalizaron el programa continuaba fumando.

Complicaciones derivadas de los procedimientos invasivos

Los riesgos derivados del programa de cribado han sido escasamente recogidos en los trabajos evaluados. Gohagan et 11 describen traqueobronquitis en un paciente sin cáncer, neumotórax, infección de la herida quirúrgica e insuficiencia respiratoria aguda como complicaciones relacionadas con los procedimientos diagnósticos de las pruebas positivas. MacRedmond et al17 comunicaron la realización de procedimientos invasivos (1 mediastinoscopia y 5 biopsias) en 6 sujetos con lesiones benignas que derivaron en lobectomía y neumotórax.

Hallazgos incidentales

En el estudio realizado en una población expuesta a asbesto se registraron hallazgos diferentes de nódulos no calcificados en un 44% de los sujetos estudiados13. El 7,3% de los casos requirieron una mayor investigación, de la que resultaron como diagnósticos principales calcificación de las arterias coronarias y quistes o calcificaciones parenquimatosas benignas. MacRedmond et al17 identificaron un 1,6% de sujetos con neoplasias extratorácicas y un 49,2% de sujetos con otros procesos significativos, fundamentalmente enfisema, bronquiectasias y enfermedad coronaria. Novello et al18 describieron un 26% de hallazgos extrapulmonares, entre los que destacaron los adenomas adrenales y los aneurismas de aorta.

Cumplimiento del programa

Otro aspecto que considerar para completar adecuadamente el análisis del cribado es la continuidad de la participación a lo largo del tiempo, información recogida por algunos de los estudios12,15,18. En éstos, se observa disminución de la población al final del programa entre el 70 y el 80% de los participantes iniciales12,15. Sólo un estudio tuvo pérdidas inferiores al 5% después de 2 años desde el inicio del programa18, mientras que el estudio ELCAP7 perdió al 65% de los sujetos. Las causas de las pérdidas incluyeron fallecimiento, desarrollo de cáncer de pulmón y abandono.

Coste-efectividad

Se identificó un estudio económico21 realizado para el contexto australiano. La metodología utilizada fue apropiada; se estudió la incertidumbre del modelo en la estimación de los costes y la efectividad mediante análisis de sensibilidad. Se realizó un análisis cuantitativo con un modelo de Markov para determinar si el cribado del cáncer de pulmón mediante TC de baja dosis en sujetos de alto riesgo es coste-efecti-vo comparado con no intervenir. En este estudio, el análisis se planteó desde la perspectiva del gobierno como financiador del sistema sanitario. Se calcularon costes, años de vida y años de vida ajustados por calidad para una cohorte hipotética de 10.000 varones fumadores y para 2 alternativas: a) cribado mediante TC anual durante un período de 5 años, que comienza a la edad de 60 años y se trata a los pacientes diagnosticados de cáncer, o b) no realizar el cribado y tratar sólo a aquellos con cáncer sintomático. Los autores tuvieron en consideración los sesgos del sobrediagnóstico y de adelanto del diagnóstico. La distribución de tumores en la población no sometida a cribado se basó en el registro de cáncer australiano, y en el grupo con cribado, en los datos de cohortes de alto riesgo de varios estudios. Para fumadores de entre 60 y 64 años, con una incidencia anual de cáncer de pulmón de 552/100.000 personas, el coste-efectividad incremental por año de vida ganado fue de 57.325 libras esterlinas, mientras que por año de vida ganado ajustado por calidad de vida fue de 105.090 libras.

Discusión

Esta revisión sistemática pone de manifiesto que aunque los programas de cribado detectan más lesiones en estadios precoces, no hay evidencia científica de calidad que demuestre que los programas de cribado de cáncer de pulmón en sujetos de riesgo sean intervenciones efectivas en términos de reducción de la mortalidad. El único resultado sobre mortalidad fue aportado por una serie de casos12 que no encontró diferencias en la mortalidad por cáncer de pulmón entre el grupo sometido a cribado y el control. Este resultado coincide con el obtenido en un reciente estudio22 con 3.246 sujetos asintomáticos en el que no se observó una disminución de la mortalidad específica por cáncer de pulmón. Por otro lado, la supervivencia estimada en el estudio ELCAP7 debe tomarse con cautela. Los autores describen un porcentaje elevado de supervivencia a los 10 años (> 80%), pero la mediana de seguimiento fue de 40 meses y a menos del 20% se siguió más de 5 años. Por otro lado, es indudable que con los programas de cribado se detectan más tumores en estadios tempranos. Este hecho es especialmente relevante debido al potencial beneficio que supondría el tratamiento quirúrgico de tumores en estadio I en cuanto a la reducción de la mortalidad. Sin embargo, para la adecuada interpretación de los resultados expuestos es necesario considerar diferentes aspectos relacionados con los problemas en la calidad de los estudios evaluados. En las conclusiones expuestas sobre mortalidad y supervivencia los autores parecen obviar los principales sesgos que afectan típicamente a los estudios de cribado y que tienden a sobrestimar su valor. Con el sesgo de adelanto del diagnóstico, el aparente aumento de la supervivencia se produce porque al diagnosticar la enfermedad en fases precoces se aumenta la etapa clínica de la enfermedad (añadiendo tiempo de conciencia de enfermedad), sin que en realidad se produzca una mejoría del pronóstico o la mortalidad. Por otro lado, las pruebas de cribado tienden a detectar tumores de pequeño tamaño o de crecimiento lento, por lo general con mejor pronóstico, ya que los tumores en estadios avanzados se diagnostican más frecuentemente una vez que presentan clínica. Este hecho, junto con el sobrediagnóstico, es decir, la detección de lesiones benignas que podrían permanecer ocultas hasta la muerte del sujeto por otras causas y que no se habrían detectado fuera del programa de cribado, hace que la supuesta mejoría en la supervivencia no pueda traducirse en una disminución de la mortalidad atribuida al programa de cribado. Además de estos sesgos, para interpretar los resultados hay que tener en cuenta otras limitaciones metodológicas, así como la heterogeneidad de los estudios analizados. La mayoría de los artículos analizados eran estudios de descripción de casos que, ante la ausencia de comparador, no permiten determinar el impacto del cribado de cáncer de pulmón en la mortalidad comparado con no aplicar un cribado. Sólo 2 estudios contaron con grupo control, uno de ellos fue un ECA11 y el otro utilizó un control histórico12. El único ensayo clínico aleatorizado analizado en esta revisión que compara la TC y la radiografía de tórax no aportó datos ni sobre mortalidad ni supervivencia, debido principalmente a su corto período de seguimiento, un año. Asimismo, no se describió el método de aleatorización y se desconoce la comparabilidad de los grupos, ya que sólo se ha publicado el análisis descriptivo de los resultados. Además, la mayoría de los estudios revisados no ofrecieron información sobre la representatividad de la muestra, el período de seguimiento fue corto, la objetividad del evaluador de resultados fue dudosa y contaron con un reducido número de sujetos reclutados de forma voluntaria. Una de las principales debilidades que mostraron los programas de cribado analizados fue la falta de consenso en la definición de los resultados positivos y las diferencias en el seguimiento y en las técnicas de la prueba diagnóstica, consideradas como las principales fuentes de heterogeneidad. Esto podría explicar la variabilidad en los porcentajes de sujetos con resultados positivos entre los trabajos localizados, teniendo en cuenta que las cifras de prevalencia e incidencia de la enfermedad en estas poblaciones fueron menos variables. Esta heterogeneidad no permitió el análisis o combinación cuantitativa de los resultados de los trabajos evaluados. Para completar el análisis de las intervenciones de cribado han de considerarse otros tipos de resultados diferentes de los derivados propiamente de la enfermedad, entre ellos, aquellos relacionados con la aplicación del cribado y sus efectos negativos y beneficiosos, estrechamente vinculados a estos programas y con implicaciones éticas y sociales. Estas intervenciones no están exentas de perjuicios para los participantes, por lo que es importante destacar aspectos como el aumento en el número de intervenciones realizadas para la confirmación diagnóstica, que conllevan un incremento de la morbilidad y repercuten tanto en los costes como en la calidad de vida de los pacientes con resultados falsamente positivos (> 88%). Por otro lado, no hay que obviar el proceso psicológico de la persona que se siente sana al comunicarle una probable enfermedad. En este sentido, es importante plantear las consecuencias éticas que implica someter a pruebas diagnósticas invasivas, no exentas de efectos adversos, a sujetos en los que finalmente no se confirma la malignidad de la lesión y en los que no se ha demostrado que estas intervenciones modifiquen el curso evolutivo de la enfermedad. Algunos autores han destacado, como aspectos beneficiosos del programa de cribado de cáncer de pulmón, la modificación de la conducta tabáquica consecuencia de la obtención de un resultado positivo en la TC17. Sin embargo, esto contrasta con los resultados recogidos en uno de los estudios, en el que cerca del 61% de los sujetos que completaron el programa siguieron fumando. Otros elementos como la exposición a radiación y el hallazgo de lesiones no neoplásicas extratorácicas continúan siendo controvertidos. En primer caso no hay datos sobre las consecuencias a largo plazo de la exposición a radiación en el contexto de un programa de cribado, aunque hay autores que afirman que el riesgo compensa el beneficio esperado en población fumadora23. En el segundo caso, la detección de lesiones incidentales durante el programa, que de otro modo pasarían inadvertidas, supone un incremento del número de exámenes innecesarios y de costes, así como de ansiedad y sentimiento de enfermedad entre los participantes, aunque en determinados casos podría suponer la realización de un diagnóstico y un tratamiento precoz con la mejora potencial del pronóstico del paciente. En conclusión, aunque los programas de cribado de cáncer de pulmón con TC de tórax aumentan el porcentaje de tumores diagnosticados en estadios precoces y, por tanto, con mejor pronóstico, no hay evidencia que demuestre que esto conlleve un cambio en el pronóstico de la enfermedad. Por otro lado, el cribado con TC no puede ser considerado cos-te-efectivo en tanto no se demuestre que reduce de forma sustancial la mortalidad, se observe un aumento de la adherencia, se obtengan menores tasas de falsos positivos y disminuyan los costes de las pruebas diagnósticas. Otros aspectos, escasamente recogidos en los estudios hasta ahora publicados, como el alto número de intervenciones realizadas en sujetos sanos, la exposición a radiación o la ansiedad que ocasiona el período de espera hasta el diagnóstico, hacen que, en la práctica actual, se mantenga la deshabituación tabáquica como la intervención preventiva más efectiva y segura, a la espera de la publicación de los resultados de los estudios actualmente en curso.

Agradecimientos

A Belén Corbacho por sus aportaciones y sugerencias.

Las autoras declaran no tener ningún conflicto de interés.

Correspondencia: Dra. S. Vidal Serrano. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía. Justino de Neve, 5. 41004 Sevilla. España.

Recibido el 23-4-2007; aceptado para su publicación el 24-5-2007.

 

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