Bajo el epígrafe global de cáncer de mama, se incluyen distintos tumores que difieren entre sí tanto por su morfología como por su comportamiento. El mayor conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares con los que se relacionan, permite entender mejor su evolución y plantear las distintas indicaciones terapéuticas, evitando tratamientos innecesarios a las enfermas que no se pueden beneficiar de ellos.
No obstante, aún no estamos seguros de cuál es el equilibrio entre los beneficios y perjuicios del tratamiento adyuvante en el cáncer de mama. El International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer1 (1998), cambiando el criterio expuesto 3 años antes2, afirma que no deberían recibir tratamiento adyuvante sistémico aquellas pacientes que tienen menos de un 10 % de riesgo de recaídas a los 10 años. Más complejo es identificar a estas pacientes.
Tanto el tamaño tumoral como la afectación axilar y el número de ganglios infiltrados influyen sobre el pronóstico de las pacientes con cáncer de mama3. Otros factores clásicamente considerados con influencia en el futuro de la paciente son la edad, el estado menopáusico y los receptores hormonales, a los que se han sumado en los últimos años nuevos marcadores biológicos (genes supresores tumorales, protooncogenes, factores de crecimiento...) que han sido motivo de múltiples publicaciones4, aunque aún no está bien definido su papel en la práctica clínica diaria. A pesar de esta ingente cantidad de información, podemos considerar a los receptores de estrógenos (RE) y progesterona (RP) como los únicos marcadores biológicos reconocidos hoy en día como factores pronósticos y predictivos del tratamiento.
Desde hace más de un siglo se conoce la relación del cáncer de mama con las hormonas sexuales, cuando George Beatson (1896) publicó la regresión de un carcinoma inoperable tras la extirpación de ambos ovarios5. Las siguientes aportaciones6,7 y la reunión celebrada en 1975 dirigida por McGuire y auspiciada por el National Cancer Institute sobre el uso de los receptores estrogénicos como predictores de respuesta de las neoplasias mamarias a la hormonoterapia y motivo de una publicación ampliamente referida8, fue el inicio del estudio de los receptores hormonales en el cáncer de mama.
La importancia de los receptores hormonales en el cáncer de mama ha sido reafirmada en los últimos 30 años por la gran mayoría de investigaciones realizadas, lo cual nos ha llevado a revisar el verdadero papel de dichos receptores en la neoplasia mamaria.
RECEPTORES DE ESTROGENOS Y DE PROGESTERONA
Los receptores de estrógenos y de progesterona son proteínas localizadas principalmente en el núcleo, que al unirse a las hormonas esteroideas regulan la transcripción de genes. Hay una relación íntima entre ambos tipos de receptores, induciendo los estrógenos al unirse a sus receptores la síntesis de RP a través de la transcripción. En un intento de conocer mejor la biología tumoral en pacientes con cáncer de mama se ha cuantificado la capacidad transcripcional de los RE mediante el cociente RE/RP, observando una disminución de esta actividad en pacientes posmenopáusicas9.
Uno de los acontecimientos más relevantes de los últimos años en el estudio de los receptores de estrógenos es la clonación, primero en ratones10 y posteriormente en humanos11, del receptor de estrógenos b. Las diferencias entre el receptor b y el clásico, ahora denominado a, son fundamentalmente en los dominios regulatorios y la región F, así como en la distribución por los distintos tejidos12. Ambos receptores tienen una función diferente en el cáncer de mama que nuevas investigaciones deben dilucidar y sobre todo establecer su utilidad de su determinación en la clínica.
En las investigaciones actuales hay una correlación negativa entre los receptores alfa y beta de estrógenos13, con una fuerte asociación entre la expresión de RE alfa con los RP13-15, mientras que las neoplasias con RE beta no expresan receptores de progesterona14,15.
También los receptores de progesterona existen en dos formas, la A y la B16, expresados ambos por un solo gen, aunque aún no se conoce su implicación en el comportamiento del cáncer de mama.
RECEPTORES HORMONALES COMO FACTORES PRONOSTICOS
La presencia de receptores estrogénicos en el cáncer de mama se asocia, en la mayoría de los estudios publicados, con una mayor supervivencia libre de enfermedad (SLE)17-21, y mayor supervivencia global (SG)18,22-26. Con los receptores de progesterona no ocurre lo mismo, habiendo bastante unanimidad en que su presencia se relaciona con mayor supervivencia global18,24-28, mientras que hay más controversia acerca de su implicación en la supervivencia libre de enfermedad, describiéndose menor frecuencia de recurrencias18,24, mientras que otros autores no observan diferencias con los tumores pobres en receptores de progesterona19,20,22,27.
No obstante el futuro de la paciente con cáncer de mama dependerá básicamente del tamaño tumoral y de la metástasis en ganglios linfáticos de la neoplasia original, considerados los mejores factores pronósticos hasta el momento. Si el tamaño nos orienta hacia el tipo de cirugía (cada vez menos agresiva con la quimioterapia neoadyuvante), la afectación ganglionar nos indicará aquellas mujeres que deben tratarse con terapia sistémica adyuvante1,29.
Los protocolos terapéuticos actuales consideran, por tanto, dos grandes grupos de enfermas: las que tienen la enfermedad localizada en la mama y las pacientes con ganglios positivos. Dentro de estos grupos ¿la presencia o ausencia de receptores hormonales modificará el pronóstico? La respuesta es que sí.
Cuando hay metástasis en ganglios axilares, la presencia de receptores estrogénicos discrimina aún más a las pacientes, las cuales tienen mayor intervalo sin enfermedad23,30 y mayor supervivencia global19,22-24,30-32. En estas neoplasias con ganglios positivos, los receptores de progesterona también se asocian con mayor tiempo de vida24,32.
En neoplasias localizadas exclusivamente en la mama, la expresión de receptores estrogénicos también está relacionada con una mejor supervivencia global24,30,33 y libre de enfermedad30,33, aunque existe alguna discrepancia23,28. En estos tumores, también los receptores de progesterona se asocian a una mejor supervivencia global24,33 con escasos estudios sobre su repercusión en la supervivencia libre de enfermedad.
En aquellos casos que tenemos información tanto del estado de los RE como de RP, el mejor pronóstico lo tienen los tumores con positividad a ambos receptores comparados con tumores pobres en estos receptores28,34,35.
Por lo tanto podemos concluir que la mayoría de los autores están de acuerdo en relacionar la presencia de receptores estrogénicos en el tumor con un mejor pronóstico, independientemente del estado de los ganglios axilares, con una mayor dispersión de conclusiones en los receptores de progesterona.
En tumores avanzados hay pocos estudios que no estén influidos por el tratamiento neoadyuvante, observando una menor supervivencia libre de enfermedad (SLE) y supervivencia global (SG) en carcinomas sin receptores estrogénicos36. Cuando el cáncer de mama metastatiza, tiende a diseminarse a hueso si tiene RE y RP, mientras que los tumores RE y RP negativos lo hacen principalmente al cerebro37.
La determinación del tipo de RE en los tumores, ha supuesto nuevas investigaciones para conocer el papel de ambos receptores (a y b) en el cáncer de mama. Actualmente hay poca información al respecto, si bien la expresión de los receptores a y b es más frecuente en tumores de alto grado y afectación ganglionar38, mientras otros autores sólo encuentran relación entre los receptores b y neoplasias de alto grado14.
FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA A LA HORMONOTERAPIA
Tratamiento adyuvante
Una de las armas terapéuticas contra el cáncer de mama es la hormonoterapia, habiéndose convertido el tamoxifeno en el fármaco de referencia. En tumores primarios operables, la disminución de recidivas y de mortalidad de las pacientes tratadas con tamoxifeno, ha obligado a estudiar cuáles son los grupos de mujeres que más se benefician de esta terapia.
Este fármaco reduce el riesgo de recurrencia39,40 y prolonga la supervivencia40-43 de pacientes con tumores con receptores estrogénicos, independiente de la edad de la paciente y de la afectación ganglionar40,44,45. Por lo tanto el estudio del estado de los receptores hormonales es necesario para seleccionar a las mujeres que debemos tratar con tamoxifeno.
En la revisión realizada por el Early Breast Cancer Triallists' Collaborative Group en 1992 había una ligera disminución de la supervivencia libre de enfermedad de pacientes con tumores pobres en RE que eran tratadas con tamoxifeno39. Posterior metaanálisis del mismo grupo de trabajo, con más tiempo de seguimiento y más mujeres, establece que la disminución de la probabilidad de recurrencia es muy pequeño y sin diferencias significativas40. Es necesario, por tanto, tener la seguridad que un tumor RE negativo es realmente negativo, e incluso repetir el estudio por el mismo u otro método por sus implicaciones terapéuticas46.
A pesar de comunicar una reducción del 29 % de riesgo de aparición de cáncer de mama contralateral, la mortalidad no disminuye en estas pacientes con tumores pobres en RE no beneficiándose del tratamiento con tamoxifeno40. Parece que la utilización de tamoxifeno aumenta el riesgo de negatividad a los receptores estrogénicos del tumor de mama contralateral47.
El papel de los receptores de progesterona en la indicación de hormonoterapia adyuvante no está aún establecida. Si bien se observa una disminución de recurrencias y de mortalidad en tumores pobres en RE pero con positividad al RP cuando son tratadas con tamoxifeno, son pocas las pacientes estudiadas para indicar a partir de este dato una conducta terapéutica40.
Puede que la expresión de los RP aporte información sobre la duración ideal del tratamiento con tamoxifeno. Sabíamos que con 5 años conseguiríamos los mayores beneficios en cuanto a tasa de recurrencia y de mortalidad, aunque había pocos datos con RP. Un estudio sueco48 ha demostrado que en tumores sin RP el tratamiento de 5 años con tamoxifeno no aporta beneficios frente a 2 años.
A pesar de lo anteriormente expuesto, se ha podido constatar que hay un porcentaje de tumores de mama RE positivos (30-40 %)49 que o bien no responden a la hormonoterapia o se hacen resistentes con el tiempo. La identificación de esas neoplasias resistentes al tamoxifeno a pesar de expresar receptores estrogénicos evitaría tratamientos inútiles que además retrasarían la terapéutica oportuna. Hay varias hipótesis que pretenden explicar este fenómeno, relacionando estos tumores con:
Sobreexpresión de RE tipo b. Hay autores que observan que los niveles de RE-b están aumentados en líneas celulares resistentes al tamoxifeno50.
Presencia de transforming growth factor (TGF)-a y epidermal growth factor (EFGR). Los tumores con expresión de ambos factores de crecimiento son insensibles al tratamiento hormonal51,52.
Ausencia de pS2. Los tumores positivos a RE y negativos a pS2, son neoplasias cuyos receptores pueden no ser funcionantes al no inducir la síntesis de RP y de pS249.
Tumor avanzado
La presencia de RE y RP en tumores de mama avanzados, se asocia con mayor tasa de respuestas a la hormonoterapia. Del 35 al 61 % de los tumores RE positivos, responden a la hormonoterapia, incluyendo la respuesta completa o parcial34,53-58 teniendo mejor supervivencia global59, independiente del tipo de tratamiento.
Con los receptores de progesterona no hay unanimidad, relacionándose su presencia en tumores avanzados con mayor56,60, o igual53,57 tasa de respuestas, mejor supervivencia global56 e igual tiempo de progresión60. No obstante, la positividad de ambos receptores nos identifica a la neoplasia que mejor responderá al tratamiento hormonal22,34,54,55.
Cáncer metastásico
La presencia de RE y de RP en tumores metastásicos identifican a aquellos que van a responder al tratamiento hormonal, con una mayor tasa de respuestas23,61, mayor tiempo de respuesta62, y mayor supervivencia60,62,63.
Con el estudio bioquímico se plantea, tanto en estos casos como en los anteriores, cuál es el punto de corte que define la positividad del receptor hormonal. Valores por encima de 30 fmol/mg de proteína61 o 50 fmol/mg de proteína62 para receptores de estrógenos y de 10 fmol/mg de proteína para los de progesterona61,62, están relacionados con una mejor tasa de respuesta a la hormonoterapia en el cáncer metastásico (54-80 %)62. La supervivencia global y el tiempo de respuesta es mayor cuando el punto de corte se establece en 100 fmol/mg de proteína62.
Poco conocemos del comportamiento de las células neoplásicas que se extienden fuera de la mama y de las que metastatizan en otros lugares. La mayoría de las células tumorales conservan su expresión de receptores hormonales cuando afectan los ganglios axilares, variando sus receptores hormonales en el 11 % de los tumores positivos a los RE, y en el 7 % de los negativos64.
Y si hay variación respecto al tumor inicial ¿dónde determinar los receptores hormonales, en el tumor primario o en la recidiva? Spataro et al41, revisando retrospectivamente 401 tumores con recidivas y determinaciones de RE tanto en el primario como en la recidiva, observaron que la conversión de tumor primario RE positivo a negativo, ocurría en el 29 % de los casos antes del primer año; mientras que el 33 % de los tumores RE negativos se convertían a positivo, con más frecuencia a partir del tercer año. También comunica que la recidiva que ocurre antes del primer año tiene mal pronóstico independiente del estado hormonal, y la que aparece pasado ese tiempo sólo modifica el pronóstico cuando el tumor primario es RE negativo y la recidiva es RE positivo (mejor SG que mantener la negatividad del receptor). Concluye afirmando que sería útil determinar el RE en la recidiva sólo cuando aparece pasado el primer año y el tumor primario es RE negativo.
Kuukasjarvi et al65, sin embargo, no encuentra ningún tumor primario RE o RP negativo que se positivice, respondiendo mejor al tratamiento hormonal los tumores que conservan la positividad a los receptores hormonales en la metástasis. Sin embargo, el número de casos (50 pacientes) presentados en este estudio es muy inferior al anterior.
Para explicar que ocurre en las neoplasias que convierten sus receptores, hay varias hipótesis: la heterogenicidad del tumor con clones negativos a RE emergentes62, alteraciones en la fracción de crecimiento (tumores RE+ tienen baja fracción de crecimiento), formas aberrantes de RE66 o por influencia del tratamiento hormonal adyuvante67.
RECEPTORES HORMONALES COMO PREDICTORES DE LA RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIA
Los receptores hormonales han demostrado su papel como factores pronósticos y como predictores de la respuesta a la hormonoterapia, con menor utilidad cuando pretendemos que nos informen de la respuesta del tumor a la quimioterapia. Ello se debe, en parte, a los distintos protocolos de quimioterapia utilizados en los estudios publicados, y por otro lado a las diversas situaciones motivo de investigación.
En principio, puede decirse, que los tumores pobres en RE son más quimiosensibles que las neoplasias con positividad a los RE, debido probablemente a que los primeros tienen una mayor tasa proliferativa, lo que permite una mayor eficacia de la quimioterapia17,68. Y podemos realizar esta afirmación basándonos en diferentes artículos que estudian la reducción del tamaño tumoral de pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante, refiriendo que la mayor tasa de respuestas ocurre en los tumores pobres en RE frente a los tumores con RE 69-71. Los RP aportan poca información pero también coinciden en relacionar su ausencia con mayor respuesta70.
Más diferencias encontramos cuando pretendemos conocer la influencia de los receptores en la respuesta de la quimioterapia en tumores avanzados o metastásicos, no sólo por el diseño del estudio (muestra pequeña, varios protocolos de quimioterapia, receptores hormonales en el tumor primario) sino también por los múltiples factores implicados. Hay quien comunica mayor respuesta a la quimioterapia en tumores pobres en RE17,72, aunque a veces los cambios no son significativos68,73, y por último hay quienes no encuentran ninguna correlación74. A pesar de ello, una mayor tasa de respuesta a la quimioterapia de tumores metastásicos, no quiere decir una mayor supervivencia tras el tratamiento, ya que ésta no depende del estado de los receptores hormonales tumorales68,73,74. La explicación la encontramos en la mayor tasa de crecimiento de los tumores RE negativos, que hace que sean más quimiosensibles, pero también contribuyen a que la recidiva sea más precoz.
El último grupo de tumores que se benefician de quimioterapia, son los tumores de alto riesgo en los cuales empleamos quimioterapia adyuvante. La positividad a los RE en estos cánceres se relaciona con un mejor pronóstico que las neoplasias sin RE75,76, a pesar de datos contradictorios73. Sin embargo, no podemos conocer la influencia que pueda tener la presencia de estos receptores en la respuesta a la quimioterapia, ya que sabemos que los tumores RE positivos, en general, tienen mejor pronóstico.
Resumiendo, la determinación de receptores hormonales en tumores de mama, tienen su mayor beneficio como predictor a la quimioterapia neoadyuvante, contribuyendo junto a otros factores a establecer el tratamiento en cánceres metastásicos. En quimioterapia adyuvante, su determinación puede identificarnos a la paciente de bajo o alto riesgo, y como tal aplicar los tratamientos propuestos en los distintos protocolos.
ESTUDIO DE LOS RECEPTORES HORMONALES
Ninguno de los datos comentados tienen valor si no hacemos referencia al método de determinación de los receptores hormonales. Aunque se considera la técnica de carbón recubierto de dextrano (DCC) como el patrón oro de la medición de receptores hormonales en tumores de mama, hay otros métodos de análisis que han demostrado su utilidad, como son:
Sucrosa: método original.
Enzimoinmunoanálisis.
Inmunohistoquímico, tanto en parafina como en tejido congelado (IHQ).
La generalización de la inmunohistoquímica en el estudio de los receptores hormonales en cáncer de mama, se debe fundamentalmente a la facilidad del transporte de la muestra (no precisa nitrógeno líquido), de procesamiento, y sobre todo a la especificidad de esta técnica que permite detectar dónde se expresan los receptores hormonales. Esto permite excluir la presencia de estos receptores en el estroma, en glándulas normales, necrosis tumoral o carcinoma intraductal peritumoral. Con escasa cantidad de muestra (tumores de menos de 1 cm o muestras tumorales para quimioterapia neoadyuvante), en células del tumor obtenidas de punción-aspiración con aguja fina77, e incluso de adenopatías axilares78 nos puede informar igualmente del estado de sus receptores hormonales.
Estas ventajas teóricas, habría que confirmarlas con la clínica, y efectivamente la concordancia de ambos métodos (DCC e IHQ en tejido congelado) es alta (75-95 %), con una estrecha relación entre la positividad a RE y el pronóstico de estas pacientes36,79, con ventaja de la inmunohistoquímica respecto a las técnicas de enzimoinmunoanálisis80. No hay ninguna técnica mejor (IHQ y DCC) en la predicción de la respuesta a la hormonoterapia en pacientes con tumor localmente avanzado58.
Entre ambos métodos también existen puntos aún no resueltos, ¿cómo interpretar la tinción de las técnicas IHQ?, ¿qué punto de corte utilizamos en la DCC? Estas son preguntas que no han sido suficientemente contestadas, y que conllevan dispersión en los resultados publicados. La discriminación entre receptores hormonales nucleares y citosólicos, con una coincidencia del 75 %81, abren nuevas perspectivas de investigación.
CONCLUSIONES
A pesar de la ingente cantidad de marcadores biológicos que conocemos, los receptores hormonales siguen teniendo vigencia en el manejo del cáncer de mama. Como factores pronósticos que son, van a contribuir a establecer el tratamiento más adecuado. Además, la indicación de hormonoterapia en tumores inicialmente operables, en cánceres avanzados y metastásicos también va a depender de la expresión de estos receptores.
Por todo lo expuesto, y con el interés de dar unas recomendaciones prácticas, creemos que:
1. El estudio de los los receptores hormonales (tanto RE como RP) es imprescindible en el estudio de todos los cánceres de mama.
2. En caso de negatividad del RE, y debido a sus implicaciones terapéuticas, convendría repetir la determinación de este receptor por el mismo u otro método.
3. Es recomendable determinar los receptores hormonales en las recidivas de mama, sobre todo cuando aparece pasado el primer año y el tumor primario es negativo a RE.
4. La determinación de receptores hormonales en tumores que van a recibir quimioterapia neoadyuvante es recomendable, no sólo porque ayuda a predecir la respuesta al tratamiento, sino porque el tumor puede desaparecer tras la quimioterapia.
