Buscar en
Revista de Psiquiatría y Salud Mental - Journal of Psychiatry and Mental Health
Toda la web
Inicio Revista de Psiquiatría y Salud Mental - Journal of Psychiatry and Mental Health Patrón de uso de clozapina en España. Variabilidad e infraprescripción
Información de la revista
Vol. 12. Núm. 3.
Páginas 151-162 (Julio - Septiembre 2019)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Visitas
325
Vol. 12. Núm. 3.
Páginas 151-162 (Julio - Septiembre 2019)
Original
DOI: 10.1016/j.rpsm.2018.02.005
Acceso a texto completo
Patrón de uso de clozapina en España. Variabilidad e infraprescripción
Pattern of use of clozapine in Spain. Variability and under-prescription
Visitas
...
Francisco Javier Sanz-Fuentenebroa,b,
Autor para correspondencia
fjavisanzf@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Jose Juan Uriarte Uriartec, Pere Bonet Dalmaud, Vicente Molina Rodrigueze, Miquel Bernardo Arroyob,f,g
a Área de Gestión Clínica de Psiquiatría y Salud Mental, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España
b Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), España
c Unidad de Gestión Clínica, Servicios Asistenciales de Adultos, Red de Salud Mental de Bizkaia, Osakidetza, Bilbao, España
d Salud Mental Fundación Althaia, Departament de Salut, Catalunya
e Facultad de Medicina, Hospital Clinico de Valladolid, Valladolid, España
f Barcelona Clinic Schizophrenia Unit (BCSU), Institut Clínic de Neurociències, Hospital Clinic de Barcelona, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
g Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, España
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Figuras (2)
Tablas (2)
Tabla 1. Resultados globales
Tabla 2. Dosis diarias definidas de antipsicóticos prescritas en los centros de salud mental del AGCPSM H12O
Mostrar másMostrar menos
Resumen
Introducción

Los datos internacionales disponibles sobre uso de clozapina recogen en general una baja prescripción, infradosificación y retraso en el inicio del tratamiento, y han originado diversas iniciativas para mejorar su uso y disminuir la llamativa variabilidad. No disponemos de estudios que valoren estos aspectos en población española, por lo que nos hemos planteado una primera y modesta aproximación a través de 4 muestras territoriales. Nuestra hipótesis es que, al igual que las referencias comentadas, en nuestro país el consumo de clozapina podría ser bajo y variable. Nuestro objetivo, en caso de confirmarse la hipótesis, sería iniciar una reflexión sobre posibles estrategias a plantear.

Material y métodos

Los autores han accedido a datos de consumo de clozapina en Cataluña, Castilla y León, País Vasco y un Área de Madrid (el Área de Gestión Clínica PSM del Hospital 12 de Octubre).

Resultados

Los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia en tratamiento en los territorios estudiados oscilan en torno al 0,3%; los tratamientos con clozapina/10.000 habitantes entre el 33% y 57%; y los pacientes diagnosticados como esquizofrenia en tratamiento con clozapina suponen entre el 13,7% y 18,6% de los tratados. El coeficiente de variación entre centros y prescriptores es frecuentemente superior al 50%.

Conclusiones

Aunque por debajo de las cifras indicadas por la literatura, los datos globales de prescripción de clozapina en los territorios que hemos estudiado no son tan bajos como los recogidos en otros trabajos internacionales, y se sitúan en el rango de países de nuestro entorno. Sin embargo, la variabilidad en la prescripción es muy importante, aparentemente no justificada; y aumenta a medida que analizamos zonas menores, hasta una gran heterogeneidad de la prescripción individual.

Palabras clave:
Clozapina
Esquizofrenia
Prescripción
Variabilidad
Abstract
Introduction

International studies on clozapine use usually show lower than expected prescription proportions, under-dosing and delayed initiation of treatment, which has led to a number of initiatives aimed at improving its use and reducing the striking variability observed among practitioners. There are no similar studies on the Spanish population. Therefore we planned initial data collection from 4 territorial samples. We hypothesized that clozapine prescription would also be low and variable in our country. If this hypothesis were confirmed, a reflection on possible strategies would be necessary.

Material and methods

We accessed data on clozapine prescription in Catalonia, Castile and Leon, the Basque Country and the Clinical Management Area of the Hospital 12 de Octubre (Madrid).

Results

Patients diagnosed with schizophrenia under treatment in these territories comprise around .3% of their total population; treatment with clozapine ranges between 33.0 and 57.0 per 10000 inhabitants; patients diagnosed with schizophrenia on current treatment with clozapine range between 13.7% and 18.6% of the total number of patients with this diagnosis. The coefficient of variation between centres and prescribers is often higher than 50%.

Conclusions

Although below the figures suggested as desirable in the literature, global prescribing data for clozapine in the areas we studied are not as low as the data collected in other international studies, and are in the range of countries in our environment. However, the variability in prescription is large and apparently not justified; this heterogeneity increases as we focus on smaller areas, and there is great heterogeneity at the level of individual prescription.

Keywords:
Clozapine
Schizophrenia
Prescription
Variability
Texto completo
Introducción

Aunque conceptualmente cuestionado1 el síndrome psicótico que desde hace un siglo hemos venido llamando esquizofrenia sigue siendo el paradigma de la enfermedad mental2. El tratamiento con fármacos antipsicóticos (AP) atenúa en parte algunas de sus manifestaciones, y se considera un ingrediente necesario de actuaciones más complejas3; aunque también se encuentra sometido a una intensa y rica reflexión4–7. La primera generación de AP ha sido desplazada por los denominados «antipsicóticos atípicos» (AA)8. A pesar de que el concepto de «atipicidad» es confuso, la diferencia de eficacia no está demostrada9–13, y la homogeneidad del grupo de los AA resulta insostenible14–18; los nuevos AP han incrementado el consumo de modo exponencial, al aceptarse nuevas indicaciones, o por su uso fuera de indicación19,20.

La clozapina fue el primer AP calificado como «atípico», en base a su mecanismo de acción, no provocador de catalepsia en modelos animales, ni de efectos extrapiramidales en pacientes. Estos elementos fueron imitados en su diseño, o al menos en su comercialización, por los AA que surgieron en su estela

Los datos de eficacia global en esquizofrenia muestran superioridad de la clozapina frente a otros AP13,15,21–27; específicamente frente a la primera generación de estos fármacos21,14 y, en general, sobre el resto de los denominados «atípicos»10,18,25,28–30. Las tasas de rehospitalización con clozapina son menores31–34 y la adherencia superior a otros AP32,35,36, así como el rendimiento cognitivo, nivel de actividad laboral, vida independiente y tratamiento voluntario37,25. La clozapina muestra especial eficacia en ciertas situaciones diferenciadas, como el riesgo suicida en esquizofrenia38–42, agresividad en psicosis43 y disminución del consumo de tóxicos en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia44–46. Muestra además eficacia en trastorno bipolar47,48 y en psicosis en pacientes parkinsonianos49.

La ausencia de la respuesta esperable a fármacos adecuadamente administrados en tiempo y dosis es denominada actualmente «esquizofrenia resistente», y se recoge en el 18-30% de los casos50–54. Se trata de un concepto muy cuestionable por su simplificación, que se centra en los denominados «síntomas positivos», y no considera la gradación en los niveles de respuesta55, ni la funcionalidad36,56,57. La variabilidad de criterios empleados se traduce en estimaciones de prevalencia muy distintas5,58, de forma que trabajos muy recientes nos recuerdan la necesidad de estudios independientes de la industria y, por fin, con criterios de inclusión y herramientas de evaluación homogéneos59, especialmente respecto al seguimiento14,60. En este tipo de situaciones, la clozapina se muestra claramente superior a otras sustancias10,24,28,51,54,61–64, con tasas de respuesta sintomática en torno al 60-70%65 siendo la única sustancia aprobada en esta indicación53.

En el actual marco de abierto cuestionamiento al uso masivo, indiscriminado e indefinido de AP6,5 y más allá de la simplista perspectiva descriptiva de «resistencia», cuyo sustrato neurobiológico seguimos sin conocer66; la clozapina se propone como alternativa4 en los pacientes que no responden al tradicional bloqueo D2 de los AP67,68, o que parecen perder eficacia con el tiempo y uso masivo, tal vez en relación con una situación de hipersensibilidad secundaria a un proceso de sobrerregulación receptorial69,57,70

La clozapina no está libre de riesgo, pero ha de dimensionarse adecuadamente. La rigurosa monitorización hematológica ha permitido que, con una prevalencia de agranulocitosis estimada de 1,3%71,72,73, la tasa de mortalidad sea del 0,1-0,3%. La incidencia de cetoacidosis diabética oscila entre el 1,2-3,1%, y la de hipomotilidad gastrointestinal es del 4%. El interés por la miocarditis es creciente, las tasas de incidencia entre países son dispares, con una media mundial de 0,02-1%; un 7% en Australia, probablemente por el mayor rigor en la monitorización71,74,75. En conjunto, la clozapina podría estar asociada con menor mortalidad global comparada con cualquier otro AP76,77,78, siempre menor al riesgo de muerte por esquizofrenia38.

El consumo de clozapina es menor del previsible considerando sus indicaciones79–81. En concreto, la proporción de pacientes con diagnóstico de esquizofrenia que reciben clozapina es habitualmente inferior a los aludidos porcentajes esperables de resistencia79,82–88: un 6,7% en Québec80, un 10,2% en Dinamarca89, un 12,7% en India, o un 11% en Hong Kong90 como ejemplos, llegando al 23% en Inglaterra y Gales91,92. En general las tasas de uso de clozapina han ido en aumento a lo largo de la pasada década90,93, solo se encuentra descenso de prescripción en Colombia y en población con seguros públicos de EE. UU.94 donde, en 199986 el 6,1% de los pacientes con este diagnóstico recibían clozapina, el 5,7% en 2006; el 4,9% en 2007; el 4,6% en 2008; y el 4,3% en 200995. En 2014 la población de EE. UU. con seguros privados era, junto con Japón, la que menores tasas de prescripción recogía (14/100.000 habitantes. y 0,6/100.000 respectivamente). La distancia con el extremo opuesto en el que se sitúan Finlandia (189,2/100.000) y Nueva Zelanda (116,3/100.000) es abrumadora94.

La prescripción de clozapina oscila entre el 1 y el 2% del total de AP en numerosos países96, pero la variabilidad geográfica es muy importante; así, en EE. UU. las diferencias entre estados van del 2% de Luisiana al 15,6% de Dakota del Sur88,97; en Quebec, las variaciones entre regiones oscilan entre el 3,9 y el 9%80; y en Gran Bretaña, la elevada variabilidad entre territorios del Sistema Nacional de Salud se redujo entre 2000 y 2006 drásticamente, tras la definición de guías al respecto98 y el descenso de precio de la sustancia99. En un muy reciente análisis internacional, las diferencias entre los países estudiados llegan a un factor de 315 veces94.

Las indicaciones de protocolos y guías respecto a dosis y criterios de indicación3,100–102 se incumplen sistemáticamente, retrasándose el inicio una media de 5 años84,89,103–106, 8,9 años en varones35,107. Durante ese tiempo la mayor parte de los pacientes (68%35) reciben numerosos AP y combinaciones a pesar de la escasa evidencia que sostiene esta práctica86,103, empeorando el pronóstico y elevando los riesgos108. La prescripción no solo es escasa y tardía, también parece en ocasiones arbitraria o condicionada por factores raciales109–111; así, Manuel et al. encuentran en Nueva York que, sorprendentemente, el consumo de drogas se asocia a menor prescripción de clozapina, y negros e hispanos la reciben menos que blancos112, tendencias exactamente replicadas en todo EE. UU.88. La edad y el sexo también condicionan el acceso a la sustancia: jóvenes y mujeres reciben globalmente menos prescripciones de clozapina que los varones entre 40 y 59 años94 .Finalmente, la infradosificación es frecuente53, y no solo en la asistencia habitual, donde raramente se individualizan las dosis mediante niveles plasmáticos, sino en los ensayos en que se compara clozapina con otros fármacos12,113. A diferencia de la sucesión de aprobaciones de nuevas indicaciones para los demás AA, las indicaciones específicas de clozapina señaladas, como riesgo suicida, consumo de sustancias o agresividad, no son oficialmente aceptadas.

En conjunto los datos internacionales disponibles indican en general una baja prescripción, infradosificación y retraso en el inicio del tratamiento. No disponemos de estudios que valoren estos aspectos en población española, por lo que nos hemos planteado una primera aproximación a través de 4 muestras territoriales. Nuestra hipótesis es que, al igual que las referencias comentadas, también en nuestro país el consumo de clozapina podría ser bajo y variable. Nuestro objetivo, en caso de confirmarse la hipótesis, sería iniciar una reflexión sobre posibles estrategias a plantear.

Material y métodos

Los autores han accedidos a datos de consumo de clozapina en Cataluña, Castilla y León, País Vasco y un Área de Madrid (el Área de Gestión Clínica de Psiquiatría y Salud Mental del Hospital 12 de Octubre, AGCPSM H12O), con un nivel de detalle mayor en País Vasco y Madrid, donde, además del consumo en pacientes diagnosticados como esquizofrenia en un periodo temporal, se pudieron diferenciar subterritorios (provincias del País Vasco, centros de salud mental de Usera, Villaverde y Carabanchel) e incluso profesionales en el último caso. La fuente fue, en el caso de Cataluña «Salut Mental i Addiccions Resum executiu 2015, Xarxa de Salut Mental de Catalunya»; en el País Vasco «Proyecto Uso de clozapina en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia en la CAV», en Castilla y León y en Madrid los datos del AGCPSM H12O y servicio de Farmacia de dichos territorios.

Resultados

En la tabla 1 se presentan los resultados globales.

Tabla 1.

Resultados globales

    Población de referencia 2015  Pac.Dx.Esquz. atendidos  Pac.Dx.Esquz. en tto/100 hab  Ttos cloza  Ttos cloza/100.000 hab  % Pac.Dx.Esquz. con clozapina 
2015 Cataluña  (ver gráf. CSMA)  6.109.571  22142  0,36  3033  49,6  13,7 
2017 País VascoVizcaya  1.138.852  3.122  0,27  776  68,1  16,17 
Guipúzcoa  710.699  1.910  0,26  317  44,6  12,25 
Álava  322.335  503  0,15  213  66,08  17,30 
Total  2.171.886  5.535  0,22  1306  59,59  15,24 
2015 Área del H12OUsera  132.744  512  0,38  104  78,3  20,31 
Villaverde  140.599  378  0,26  82  58,3  21,69 
Carabanchel  240.230  386  0,16  46  19,1  11,91 
Total  491.129  1.276  0,25  232  47  17,9 
2016 Castilla y LeónValladolid  523.679      104  19,8   
Segovia  155.652      33  21,2   
León  473.604      153  32,3   
Salamanca  335.985      114  33,9   
Zamora  180.406      63  34,9   
Ávila  162.514      65  39,9   
Burgos  360.995      160  44,3   
Palencia  164.644      75  45,5   
Soria  90.040      42  46,6   
Total  2.447.519      809  33   

CSMA: centros de salud mental de adultos, Cataluña; Pac.Dx.Esquz.: pacientes diagnosticados como esquizofrenia atendidos; Ttos cloza: tratamientos con clozapina.

Cataluña

Considerando la población de referencia en Cataluña en 2015 (6.109.571 habitantes), habitantes, la tasa de diagnósticos de esquizofrenia supondría un 0,36%; y la tasa de tratamiento con clozapina un 4,9 por 10.000 habitantes.

Un 13,7% de los pacientes en tratamiento por diagnóstico de esquizofrenia en Cataluña en 2015 recibieron tratamiento con clozapina (el 11,6% mujeres, el 15% hombres), con un coeficiente de variación entre centros prescriptores superior al 50%, como se recoge en el gráfico. Se trata de un objetivo de calidad de prescripción farmacéutica de la Red de Salud Mental de Cataluña (fig. 1).

Figura 1.

Porcentaje de pacientes diagnosticados como esquizofrenia en tratamiento con clozapina en los centros de salud mental de adultos de la Red de Salud Mental de Cataluña 2015.

(0,08MB).
País Vasco

Considerando la población del País Vasco en 2017 (2.171.886 habitantes), las personas en tratamiento diagnosticadas como esquizofrenia fueron 5.535, lo que supone un 0,22% de la población (un 0,26% en Guipúzcoa; un 0,27% en Vizcaya y un 0,15% en Álava).

En julio de 2017 se recogían 1.306 pacientes en tratamiento con clozapina en el conjunto del País Vasco, sin especificarse diagnósticos. En conjunto, la tasa de tratamientos con clozapina en la comunidad autónoma del País Vasco sería de 59,59/100.000 habitantes, aunque su distribución no resulta homogénea, pues la tasa en Vizcaya es de 68,1 tratamientos/100.000 habitantes, en Guipúzcoa de 44,6 y en Álava de 66,08.

Si se consideran los pacientes en tratamiento por diagnósticos de esquizofrenia y el número de tratamientos con clozapina, las tasas oscilarían entre el 12,25% de pacientes en tratamiento con la sustancia en Guipúzcoa, y el 17,30% en Álava, con un 16,17% para Vizcaya, con una media de 15,24%.

Castilla y León

Hemos obtenido únicamente el número de pacientes en tratamiento con clozapina en cada provincia en 2016, deduciendo la tasa de tratamientos en función de la población que, globalmente, se sitúa en 3,30/10000 habitantes, con diferencias entre provincias (del 1,98 de Valladolid al 4,66 Soria).

Área del Hospital 12 de Octubre de Madrid

La población atendida en el conjunto del Área del H12O de Madrid era en 2015 de 491.129 habitantes, de 137.914 en Usera, de 156.527 en Villaverde, y de 196.688 en Carabanchel; las tasas de diagnóstico de esquizofrenia supondrían el 0,25% (0,37% en Usera; 0,24% en Villaverde; 0,19% en Carabanchel) y las de tratamiento con clozapina serían de 4,7/10.000 (5,9/10.000 en Usera; 5,2/10.000 en Villaverde; 2,3/10.000 en Carabanchel)

Un 17,97% de los pacientes en tratamiento por diagnóstico de esquizofrenia en el conjunto del Área recibieron tratamiento con clozapina en 2015 (un 20,31% en Usera, un 21,69% en Villaverde, y un 11,91% en Carabanchel), como se recoge en la tabla 1.

Las dosis diaria definidas (según la norma del Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) prescritas en 2015 en el Área del H12O por parte de especialistas psiquiatras en los centros de salud mental (unidades de tratamiento extrahospitalario que asumen la práctica totalidad de los seguimientos especializados, pero no incluye por lo tanto la prescripción asumida por atención primaria), oscilaron entre las 10.239 y 20.963 en los distritos aludidos, representando entre el 11,36% y el 18,26% del total de AP indicados, como se recoge en la tabla 2.

Tabla 2.

Dosis diarias definidas de antipsicóticos prescritas en los centros de salud mental del AGCPSM H12O

Unidad funcional  DDD clozapina  DDD AP  % Clozapina/Total AP 
CSM-Usera  20.963  114.779  18,26 
CSM-Villaverde  17.223  95.158  18,10 
CSM-Carabanchel  11.598  109.572  10,58 
Suma actividad no hospitalaria  49.794  319.5010  15,64 

AGCPSM H12O: Área de Gestión Clínica de Psiquiatría y Salud Mental del Hospital 12 de Octubre, AP: antipsicóticos; CSM: centro de salud mental; DDD: dosis diarias definidas.

Dentro de un mismo centro la diferencia en las prescripciones entre facultativos que atienden perfiles de pacientes similares fueron también notables (fig. 2):

Figura 2.

Prescripciones por facultativos en los centros de salud mental (CSM) de Usera, Carabanchel y Villaverde.

(0,06MB).
Discusión

Los datos globales de prescripción de clozapina en los territorios estudiados no son tan bajos como los recogidos en otros trabajos internacionales, y se sitúan en el rango de países de nuestro entorno. Sin embargo, la variabilidad en la prescripción es muy importante y aumenta a medida que analizamos zonas menores, hasta llegar a una gran heterogeneidad de la prescripción individual.

Como señalábamos, entre el 18 y el 30% de los pacientes diagnosticados como esquizofrenia cumplirían los criterios de resistencia habitualmente empleados, y serían candidatos a recibir clozapina. De ellos el 60-70% respondería a al fármaco, por lo que deberíamos encontrar unas tasas mínimas del 20% de los pacientes en tratamiento por ese diagnóstico, recibiendo clozapina114.

Sin llegar a ese mínimo, los datos globales se aproximan en el H12O (17,9%); en menor medida en País Vasco (15,24%) y Cataluña (13,7%). Se trata de niveles por encima de buen número de países aludidos, aunque alejados de los datos británicos o neocelandeses. Pero estas cifras varían notablemente cuando observamos territorios menores: las 3 provincias vascas oscilan entre el 17,30% y 16,17% de Álava y Vizcaya y el 12,25% de Guipúzcoa; variaciones muy similares a los 3 distritos del H12O: del 21,69% de Villaverde o el 20,31% de Usera, al 11,91% de Carabanchel. En Cataluña las diferencias entre centros de salud mental de adultos llegan a oscilar entre un 0,0% y un 33,5%.

La llamativa variabilidad entre nuestros territorios, sin grandes diferencias sociodemográficas, con una normativa en uso de clozapina común, y con una proporción de pacientes en tratamiento por diagnóstico de esquizofrenia no muy diferentes (entre el 0,22% y el 0,36%; menores de la prevalencia esperable teórica de 0,5-0,7%115) se confirma si, en lugar de pacientes en tratamiento, estudiamos las prescripciones. Globalmente, nuestras tasas de tratamientos con clozapina/100.000 habitantes oscilan entre 33 y 59/100.000 habitantes, en el rango de países como Francia (43,1), Italia (41,8), Dinamarca (58,3) o Noruega (50,1); pero lejos de Nueva Zelanda (116,3) u Holanda (103,1); y muy lejos de los estándares teóricos (200/100.000 habitantes)94.

Pero, a medida que analizamos las prescripciones en territorios menores, la variabilidad aumenta. Así, en Castilla y León las diferencias entre provincias van del 19,8 al 46,6/ 100.000 habitantes; en el País Vasco, del 44,6 al 68,1/100.000 habitantes. La proporción de tratamientos de clozapina (dosis diaria definidas) frente al total de AP que encontramos en los distritos del H12O pasa del 18,26% o el 18,10% de Usera y Villaverde al 10,58% de Carabanchel; y cuando analizamos la prescripción por facultativos diferentes, contando con perfiles de consulta similares y población homogénea en número y cualidad, las diferencias entre ellos llegan a oscilar entre el 0,88% y el 33,03% en un mismo centro.

La variabilidad en la práctica no es una situación exclusiva de la psiquiatría116,117, ni afecta solo a la prescripción farmacológica118. En ocasiones, las circunstancias económicas, sociales y culturales pueden condicionar esa variabilidad; así encontramos el importante cambio en la prescripción de clozapina en Inglaterra tras disponer de genéricos más económicos99, o el descenso de uso en China que, aunque sigue siendo elevado por su menor precio y diferente regulación de uso119, está disminuyendo en las provincias más desarrolladas y en familias con mayor nivel económico120,121. En EE. UU. el uso de clozapina en pacientes con seguros privados es escaso frente al sistema público; probablemente por la escasa proporción de pacientes susceptibles de ser tratados con clozapina, que trabajan y por lo tanto que disfruten de seguros privados94. Consideramos que, en nuestro caso, aunque hemos estudiado territorios con indudables diferencias socioculturales y económicas, el peso de estos factores no explica la variabilidad; especialmente si observamos que las diferencias mayores se encuentran en los menores territorios, como los centros de salud mental de adultos de Cataluña; e incluso entre prescriptores de un mismo distrito en el caso del H12O.

Aunque tampoco explica nuestros datos, la heterogeneidad es también llamativa en las normas que regulan el uso de la sustancia en distintos países, y se propone como causa de las diferencias. Es variable la autorización al médico general para prescribirla, la disponibilidad de formulaciones no orales, su suministro en farmacias normales, la dosis máxima permitida, la definición de «esquizofrenia resistente» que autoriza su empleo, o las indicaciones aceptadas fuera de esquizofrenia resistente, entre otros muchos aspectos. La mayor parte de estas diferencias no tienen una clara justificación clínica y suponen una notable inequidad en el acceso al fármaco. Pero, aunque parece probable que las normas restrictivas disuadan a clínicos y pacientes de utilizar el tratamiento, al menos con regulaciones tan extremas como Japón (que presenta 0,6 tratamientos/100.000 habitantes)94, no hay datos objetivos sobre el efecto de las distintas regulaciones en el consumo122, y no puede considerarse el factor esencial, como ilustra el caso de Colombia, sin restricción de uso por indicaciones y sin exigencia de control hematológico, pero con prescripciones modestas94.

Como marco general de nuestra prescripción, el mercado de los AP cambia radicalmente a partir de los 90, con la irrupción de nuevas sustancias diseñadas bajo su influencia55 sin sus riesgos123, y que se ofrecen de entrada tan eficaces como clozapina. Los nuevos AP han desplazado del mercado a sus antecesores a pesar de su mayor precio124–127, con campañas de comercialización agresivas frente al escaso interés económico de clozapina88, aspectos que podrían complementar la explicación de esta variabilidad de prescripción111.

Pero, aunque menos definidos que los anteriores, los factores más frecuentemente relacionados con la variabilidad de uso son tan groseros como la tradición en el uso de un tratamiento en determinado territorio, y las diferencias en criterio y conocimientos de los prescriptores88,95. En nuestro caso, la relativa homogeneidad social de los territorios estudiados, la identidad de marco normativo, y el aumento de las diferencias a medida que nos acercamos al nivel individual de prescriptor, nos hacen pensar que estos son los ingredientes que más influyen en los hallazgos.

Hasta la fecha, se han realizado pocas investigaciones empíricas sobre las razones de la infraprescripción de clozapina por los psiquiatras128. Los argumentos habitualmente esgrimidos son las complicaciones que las normas imponen, la falta de capacitación para su manejo, y el temor a los efectos secundarios de médicos y pacientes o familias129. La percepción de riesgo en los médicos es desmesurada114, y paralela a la falta de conocimiento sobre su uso130,131.

En los últimos años se han puesto en marcha diversas iniciativas de las administraciones de algunos países, que proponen un uso de clozapina ajustado al volumen de pacientes que, con un balance riesgo-beneficio apropiado, podrían beneficiarse del tratamiento95. Estas acciones parecen influir decisivamente en la prescripción: así, en Holanda se puso en marcha en 2004 el Dutch Clozapine Collaboration Group (DCCG), promoviendo una guía y otras acciones entre profesionales y pacientes; en 2014 se había logrado un incremento del 56% de tratamientos con clozapina114. En Nueva Zelanda entre 2000 y 2004 el uso de clozapina en los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia se incrementó del 21% al 32,8%10,15,31. En 2010 se puso en marcha en el estado de Nueva York la «Best Practices Initiative—Clozapine», que desarrolló acciones facilitadoras para los prescriptores, y herramientas de ayuda en la elección para los pacientes, en el marco de un modelo de decisión compartida . Las nuevas prescripciones se incrementaron en un 40% entre 2009 y 2013132.

La definición de un marco de conocimiento claro es la base necesaria pero no suficiente; los enfoques puramente didácticos tienen poco impacto en el comportamiento del médico133, e incluso se plantea el riesgo de que las guías actúen como un freno más122. Es preciso plantear acciones en todos los niveles de la atención, implicando a los equipos de salud mental y de salud en general, responsables políticos y pacientes y familiares28,134 con apoyo administrativo135–137; en modelos de cuidados integrados con sistemas definidos de coordinación de cuidados y apoyo a la implementación del tratamiento. La creación de dispositivos específicos131 es controvertida. Respecto a la normativa, a pesar de ser extraordinariamente restrictiva no llega a cumplirse, y varía sin fundamento sólido en distintos países. Es preciso generar una iniciativa que dé coherencia a las regulaciones122 y asegurar su cumplimiento.

Parece pues de interés establecer programas educativos para los profesionales, pero también para pacientes y familiares; siempre en el marco de modelos cuidados integrados, decisión compartida, coordinación de cuidados y apoyo a la decisión e implementación131,138. En esta línea se ha desarrollado en el AGCPSM H12O a lo largo de 2016, una iniciativa que pretende un uso apropiado de clozapina. La primera etapa ha consistido, en paralelo al presente análisis de la situación de prescripción, en el desarrollo de una guía práctica de uso de clozapina ajustada a nuestro medio, difundida en varias acciones entre todos los profesionales del Área. Se ha organizado asimismo un sistema centralizado y homogéneo de recogida de protocolos hematológicos accesibles desde cualquier punto de la red, incluido urgencias. En una segunda fase se plantea la difusión en atención primaria y de modo individualizado entre pacientes y familiares mediante material específico. Se estudiarán los efectos de estas acciones sobre la prescripción.

Limitaciones

Como hemos señalado, este trabajo únicamente pretende ser una primera acción movilizadora de otros estudios cuantitativos más amplios y homogéneos; y de acciones para una correcta prescripción en su caso. Aunque consideramos que las conclusiones principales sobre uso global y variabilidad son válidas, las fuentes de datos son heterogéneas en algunos aspectos: las fechas de recogida son diferentes; Cataluña y País Vasco recogen datos de prescripción en pacientes diagnosticados de esquizofrenia mientras que, aunque probablemente el grueso de las prescripciones sean en ese diagnóstico, el H12O no lo especifica. Asimismo, los datos de prescripción de País Vasco y H12O se refieren a actividad no hospitalaria; Cataluña nos ofrece datos globales. A diferencia del País Vasco, los datos de prescripción de Cataluña y H12O se refieren atención especializada, sin contar con las prescripciones asumidas por los médicos de familia en cada territorio. Los datos de Castilla y león se refieren únicamente a prescripciones, sin considerar diagnóstico. Nos proponemos resolver estas diferencias en próximos y más amplios trabajos.

Financiación

Este trabajo no ha recibido financiación pública o privada.

Conflicto de intereses

El Dr. Bernardo ha sido consultor o ha recibido honorarios o fondos de investigación de ABBiotics, Adamed, Eli Lilly, Ferrer, Forum Pharmaceuticals, Janssen-Cilag, Lundbeck, CIBERSAM, Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación, Ministerio Economía y Competitividad, Ministerio de Educación Cultura y Deporte, 7th Framework Program of the European Union, Foundation Group for Research in Schizophrenia (EGRIS).

Agradecimientos

Agradecemos al Dr. Jiménez Arriero y Dr. Francisco Rivas sus facilidades e impulso en la coordinación de intereses; al Dr. Oscar Pinar del Servicio de Farmacia del H 12 de Octubre, y los Dres. Luis Agüera y Javier Rodríguez su esfuerzo en la obtención de datos.

Bibliografía
[1]
J. Van Os.
“Schizophrenia” does not exist.
BMJ., 352 (2016), pp. i375
[2]
G.E. Berrios, F. Fuentenebro de Diego.
Delirio: historia. Clínica. Metateoría.
Trotta, (1996),
[3]
National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management Clinical guideline [publicado 12 Feb 2014; consultado 29 Mar 2018]. Disponible en: nice.org.uk/guidance/cg178
[4]
R.M. Murray, D. Quattrone, S. Natesan, J. Van Os, M. Nordentoft, O. Howes, et al.
Should psychiatrists be more cautious about the long-term prophylactic use of antipsychotics?.
Br J Psychiatry., 209 (2016), pp. 361-365
[5]
J.A. Inchauspe, A.V. Eizaguirre.
Uso de antipsicóticos en la psicosis. Alcance, limitaciones y alternativas.
Rev la Asoc Española Neuropsiquiatría., (2017),
[6]
P. Mcgorry, M. Alvarez-jimenez, E. Killackey, M. Alvarez-Jiménez.
Antipsychotic medication during the critical period following remission from first-episode psychosis: Less is more.
JAMA Psychiatry., (2013), pp. 8-10
[7]
L. Wunderink, R. Nieboer, F. Nienhuis, S. Sytema, D. Wiersma.
Long-term outcome following early dose-reduction of antipsychotics in remitted first episode psychosis.
Schizophr Bull., (2015),
[8]
P. Prah, I. Petersen, I. Nazareth, K. Walters, D. Osborn.
National changes in oral antipsychotic treatment for people with schizophrenia in primary care between 1998 and 2007 in the United Kingdom.
Pharmacoepidemiol Drug Saf., 21 (2012), pp. 161-169
[9]
J. Geddes, N. Freemantle, P. Harrison, P. Bebbington.
Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: Systematic overview and meta-regression analysis.
BMJ., 321 (2000), pp. 1371-1376
[10]
P.B. Jones, E. Barnes, T.R. Davies, G. Dunn, H. Lloyd, K.P. Hayhurst, et al.
Randomized controlled trial of the effect on Quality of Life of second-vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1).
Arch Gen Psychiatry., 63 (2006), pp. 1079-1089
[11]
R.S. Kahn, W.W. Fleischhacker, H. Boter, M. Davidson, Y. Vergouwe, I.P.M. Keet, et al.
Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: An open randomised clinical trial.
Lancet (London, England)., 371 (2008), pp. 1085-1097
[12]
J.M. Davis, N. Chen, I.D. Glick.
A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics.
Arch Gen Psychiatry., 60 (2003), pp. 553-564
[13]
S. Leucht, C. Corves, D. Arbter, R.R. Engel, C. Li, J.M. Davis.
Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: A meta-analysis.
[14]
M.T. Samara, M. Dold, M. Gianatsi, A. Nikolakopoulou, B. Helfer, G. Salanti, et al.
Efficacy, acceptability, and tolerability of antipsychotics in treatment-resistant schizophrenia: A network meta-analysis.
JAMA Psychiatry., 73 (2016), pp. 199-210
[15]
S. Leucht, K. Komossa, C. Rummel-Kluge, C. Corves, H. Hunger, F. Schmid, et al.
A meta-analysis of head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia.
Am J Psychiatry., 166 (2009), pp. 152-163
[16]
S. Leucht, W. Kissling, J.M. Davis.
Second-generation antipsychotics for schizophrenia: Can we resolve the conflict?.
Psychol Med., 39 (2009), pp. 1591-1602
[17]
D. Naber, M. Lambert.
The F CATIE and CUtLASS studies in schizophrenia: Results and implications for clinicians.
CNS Drugs., 23 (2009), pp. 649-659
[18]
S. Leucht, A. Cipriani, L. Spineli, D. Mavridis, D. Orey, F. Richter, et al.
Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: A multiple-treatments meta-analysis.
Lancet., 382 (2013), pp. 951-962
[19]
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). UTILIZACIÓN DE ANTIPSICÓTICOS EN ESPAÑA (1992-2006) [consultado 28 Mar 2018]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/observatorio/docs/antipsicoticos.pdf
[20]
D.L. Leslie, S. Mohamed, R.A. Rosenheck.
Off-label use of antipsychotic medications in the department of Veterans Affairs health care system.
Psychiatr Serv., 60 (2009), pp. 1175-1181
[21]
K. Wahlbeck, M. Cheine, A. Essali, C. Adams.
Evidence of clozapine's effectiveness in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized trials.
Am J Psychiatry., 156 (1999), pp. 990-999
[22]
A. Tuunainen, K. Wahlbeck, S.M. Gilbody.
Newer atypical antipsychotic medication versus clozapine for schizophrenia.
Cochrane database Syst Rev., (2000), pp. CD000966
[23]
Tuunainen A, Wahlbeck K, Gilbody S. Newer atypical antipsychotic medication in comparison to clozapine: a systematic review of randomized trials. Schizophr Res [Internet]. 2002;56:1–10.
[24]
J.P. McEvoy, J.A. Lieberman, T.S. Stroup, S.M. Davis, H.Y. Meltzer, R.A. Rosenheck, et al.
Effectiveness of clozapine versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia who did not respond to prior atypical antipsychotic treatment.
Am J Psychiatry., 163 (2006), pp. 600-610
[25]
C. Asenjo Lobos, K. Komossa, C. Rummel-Kluge, H. Hunger, F. Schmid, S. Schwarz, et al.
Clozapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia.
Cochrane database Syst Rev., (2010), pp. CD006633
[26]
J.S. Souza, M. Kayo, I. Tassell, C.B. Martins, H. Elkis.
Efficacy of olanzapine in comparison with clozapine for treatment-resistant schizophrenia: Evidence from a systematic review and meta-analyses.
CNS Spectr., 18 (2013), pp. 82-89
[27]
J.M. Kane, C.U. Correll.
The role of clozapine in treatment-resistant schizophrenia.
JAMA Psychiatry, 73 (2016), pp. 187-188
[28]
D. Davis, M. Evans, A. Jadad, L. Perrier, D. Rath, D. Ryan, et al.
The case for knowledge translation: Shortening the journey from evidence to effect.
Br Med J., 327 (2003), pp. 33-35
[29]
Murray RM, Kerwin R, Taylor D, et al. SW Lewis, L Davies, PB Jones, TRE Barnes, RM Lewis SW, Davies L, Jones PB, Barnes TRE, Murray RM, Kerwin R, et al. Randomised controlled trials of conventional antipsychotic versus new atypical drugs, and new atypical drugs versus clozapine, in people with schizophrenia responding poorly to, or intolerant of, current drug treatment. Health Technol Assess. 2006;10:iii-iv, ix-xi, 1-165.
[30]
C.A. Lobos, K. Komossa, C. Rummel-kluge, H. Hunger, P.M.C. Europe.
Funders Group Clozapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia., (2014), pp. 1-281
[31]
D. Rose, P. Fleischmann, T. Wykes.
Consumers’ views of electroconvulsive therapy: A qualitative analysis.
J Ment Heal., 13 (2004), pp. 285-293
[32]
J. Tiihonen, K. Walhbeck, J. Lönnqvist, T. Klaukka, J.P.A. Ioannidis, J. Volavka, et al.
Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohort of patients in community care after first hospitalisation due to schizophrenia and schizoaffective disorder: Observational follow-up study.
[33]
J. Tiihonen, J. Haukka, M. Taylor, P.M. Haddad, M.X. Patel, P. Korhonen.
A nationwide cohort study of oral and depot antipsychotics after first hospitalization for schizophrenia.
Am J Psychiatry., 168 (2011), pp. 603-609
[34]
J. Tiihonen, E. Mittendorfer-Rutz, M. Majak, J. Mehtälä, F. Hoti, E. Jedenius, et al.
Real-world effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohort of 29 823 patients with schizophrenia.
[35]
S. Alessi-Severini, J.A. le Dorze, D. Nguyen, P. Honcharik, M. Eleff.
Clozapine prescribing in a Canadian outpatient population.
[36]
J. Sanz-Fuentenebro, D. Taboada, T. Palomo, et al.
Randomized trial of clozapine vs. risperidone in treatment-naïve first-episode schizophrenia: Results after one year.
Schizophr Res., 149 (2013), pp. 156-161
[37]
Wheeler a, V. Humberstone, G. Robinson.
Outcomes for schizophrenia patients with clozapine treatment: How good does it get?.
J Psychopharmacol., 23 (2009), pp. 957-965
[38]
Walker AM, Lanza LL, Arellano F, Rothman KJ. Mortality in current and former users of clozapine. Epidemiology [Internet]. 1997;8:671–7.
[39]
Duggan A, Warner J, Knapp M, Kerwin R. Modelling the impact of clozapine on suicide in patients with treatment-resistant schizophrenia in the UK. Br J Psychiatry [Internet]. 2003;182:505–8.
[40]
Meltzer HY, Baldessarini RJ. Reducing the risk for suicide in schizophrenia and affective disorders. J Clin Psychiatry [Internet]. 2003;64:1122–9.
[41]
Alphs L, Anand R, Islam MZ, Meltzer HY, Kane JM, Krishnan R, et al. The international suicide prevention trial (interSePT): rationale and design of a trial comparing the relative ability of clozapine and olanzapine to reduce suicidal behavior in schizophrenia and schizoaffective patients. Schizophr Bull [Internet]. 2004;30:577–86.
[42]
FDA. “Clozaril” Prescribing information [consultado 29 Mar 2018]. Disponible en: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/019758s062lbl.pdf
[43]
M.I. Krakowski, P. Czobor, L. Citrome, N. Bark, T.B. Cooper.
Atypical antipsychotic agents in the treatment of violent patients with schizophrenia and schizoaffective disorder.
Arch Gen Psychiatry., 63 (2006), pp. 622-629
[44]
A.I. Green, S.V. Zimmet, R.D. Strous, J.J. Schildkraut.
Clozapine for comorbid substance use disorder and schizophrenia: do patients with schizophrenia have a reward-deficiency syndrome that can be ameliorated by clozapine?.
Harv Rev Psychiatry [Internet]., 6 (1999), pp. 287-296
[45]
L. San, B. Arranz, J. Martinez-Raga.
Antipsychotic drug treatment of schizophrenic patients with substance abuse disorders.
Eur Addict Res., 13 (2007), pp. 230-243
[46]
M. Marín-Mayor, J. López-Álvarez, G.R. Francisco López-Muñoz.
Clozapine use in dual diagnosis patients.
J Clin Med Res Updat., 1 (2014), pp. 11-20
[47]
P. Ifteni, C.U. Correll, J. Nielsen, V. Burtea, J.M. Kane, P. Manu.
Rapid clozapine titration in treatment-refractory bipolar disorder.
J Affect Disord., 166 (2014), pp. 168-172
[48]
J. Nielsen, J.M. Kane, C.U. Correll.
Real-world effectiveness of clozapine in patients with bipolar disorder: Results from a 2-year mirror-image study.
Bipolar Disord., 14 (2012), pp. 863-869
[49]
H.H. Fernandez, E.M. Donnelly, J.H. Friedman.
Long-term outcome of clozapine use for psychosis in parkinsonian patients.
Mov Disord., 19 (2004), pp. 831-833
[50]
J.A. Lieberman.
Pathophysiologic mechanisms in the pathogenesis and clinical course of schizophrenia.
J Clin Psychiatry [Internet], 60 Suppl 1 (1999), pp. 9-12
[51]
M. Chakos, J. Lieberman, E. Hoffman, D. Bradford, B. Sheitman.
Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: A review and meta-analysis of randomized trials.
Am J Psychiatry., 158 (2001), pp. 518-526
[52]
R.R. Conley, D.L. Kelly.
Management of treatment resistance in schizophrenia.
Biol Psychiatry [Internet]., 50 (2001), pp. 898-911
[53]
S. Farooq, M. Taylor.
Clozapine: Dangerous orphan or neglected friend?.
Br J Psychiatry., 198 (2011), pp. 247-249
[54]
T.S. Stroup, T. Gerhard, S. Crystal, C. Huang, M. Olfson.
Comparative effectiveness of clozapine and standard antipsychotic treatment in adults with schizophrenia.
Am J Psychiatry., 173 (2016), pp. 166-173
[55]
P.J. Weiden.
How many treatments before clozapine? Medication choices across the spectrum of treatment resistance in schizophrenia.
J Clin Psychiatry., 77 (2016), pp. e594-e596
[56]
F.J. Sanz Fuentenebro, J.F. Artaloytia Usobiaga, V. Molina Rodríguez, T. Palomo Álvarez.
Esquizofrenia “resistente”. Conceptos confusos y tratamientos esperanzadores.
Psiquiatr Biol., 8 (2001), pp. 11-18
[57]
T. Suzuki, G. Remington, B.H. Mulsant, H. Uchida, T.K. Rajji, A. Graff-Guerrero, et al.
Defining treatment-resistant schizophrenia and response to antipsychotics: A review and recommendation.
Psychiatry Res., 197 (2012), pp. 1-6
[58]
N.R. Schooler, S.R. Marder, K.N.R. Chengappa, G. Petrides, D. Ames, W.C. Wirshing, et al.
Clozapine and risperidone in moderately refractory schizophrenia: A 6-month randomized double-blind comparison.
J Clin Psychiatry., 77 (2016), pp. 628-634
[59]
O.D. Howes, R. McCutcheon, O. Agid, A. De Bartolomeis, N.J.M. Van Beveren, M.L. Birnbaum, et al.
Treatment-resistant schizophrenia: Treatment-resistant schizophrenia: Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group consensus guidelines on diagnosis and terminology.
Am J Psychiatry., 174 (2017), pp. 216-229
[60]
D. Siskind, L. McCartney, R. Goldschlager, S. Kisely.
Clozapine v. first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: Systematic review and meta-analysis.
Br J Psychiatry., 209 (2016), pp. 385-392
[61]
R. Tandon, R.H. Belmaker, W.F. Gattaz, J.J. Lopez-Ibor, A. Okasha, B. Singh, et al.
World Psychiatric Association Pharmacopsychiatry Section statement on comparative effectiveness of antipsychotics in the treatment of schizophrenia.
Schizophr Res., 100 (2008), pp. 20-38
[62]
P.M. Wehmeier, M. Kluge, E. Schneider, A. Schacht, T. Wagner, W. Schreiber.
Quality of life and subjective well-being during treatment with antipsychotics in out-patients with schizophrenia.
Prog Neuro-Psychopharmacology Biol Psychiatry., 31 (2007), pp. 703-712
[63]
C. Schneider, R. Corrigall, D. Hayes, M. Kyriakopoulos, S. Frangou.
Systematic review of the efficacy and tolerability of clozapine in the treatment of youth with early onset schizophrenia.
Eur Psychiatry., 29 (2014), pp. 1-10
[64]
A. Vanasse, L. Blais, J. Courteau, A.A. Cohen, P. Roberge, A. Larouche, et al.
Comparative effectiveness and safety of antipsychotic drugs in schizophrenia treatment: A real-world observational study.
Acta Psychiatr Scand., 134 (2016), pp. 374-384
[65]
O. Agid, T. Arenovich, G. Sajeev, R.B. Zipursky, S. Kapur, G. Foussias, et al.
An algorithm-based approach to first-episode schizophrenia: response rates over 3 prospective antipsychotic trials with a retrospective data analysis.
J Clin Psychiatry., 72 (2011), pp. 1439-1444
[66]
A.L. Gillespie, R. Samanaite, J. Mill, A. Egerton, J.H. MacCabe.
Is treatment-resistant schizophrenia categorically distinct from treatment-responsive schizophrenia? A systematic review.
BMC Psychiatry., 17 (2017), pp. 12
[67]
A. Demjaha, R.M. Murray, P.K. McGuire, S. Kapur, O.D. Howes.
Dopamine synthesis capacity in patients with treatment-resistant schizophrenia.
Am J Psychiatry., 169 (2012), pp. 1203-1210
[68]
A. Demjaha, A. Egerton, R.M. Murray, S. Kapur, O.D. Howes, J.M. Stone, et al.
Antipsychotic treatment resistance in schizophrenia associated with elevated glutamate levels but normal dopamine function.
Biol Psychiatry., 75 (2014), pp. e11-e13
[69]
Y. Oda, N. Kanahara, M. Iyo.
Alterations of dopamine D2 receptors and related receptor-interacting proteins in schizophrenia: The pivotal position of dopamine supersensitivity psychosis in treatment-resistant schizophrenia.
Int J Mol Sci., 16 (2015), pp. 30144-30163
[70]
T. Suzuki, N. Kanahara, H. Yamanaka, M. Takase, H. Kimura, H. Watanabe, et al.
Dopamine supersensitivity psychosis as a pivotal factor in treatment-resistant schizophrenia.
Psychiatry Res., 227 (2015), pp. 278-282
[71]
L. Citrome, J.P. McEvoy, S.R. Saklad.
A guide to the management of clozapine-related tolerability and safety concerns.
Clin Schizophr Relat Psychoses., (2016),
[72]
A. Pons, J. Undurraga, A. Batalla, M. Bernardo.
Clozapine and agranulocitosis in Spain: Do we have a safer population? A 5-year hematologic follow-up.
Rev Psiquiatr Salud Ment., 5 (2012), pp. 37-42
[73]
A. Capllonch, S. de Pablo, A. de la Torre, I. Morales.
Increase in white cell and neutrophil counts during the first eighteen weeks of treatment with clozapine in patients admitted to a long-term psychiatric care inpatient unit.
Rev Psiquiatr Salud Ment., (2016),
[74]
D. Cohen, J.P.A.M. Bogers, D. van Dijk, B. Bakker, P.F.J. Schulte.
Beyond white blood cell monitoring: Screening in the initial phase of clozapine therapy.
J Clin Psychiatry., 73 (2012), pp. 1307-1312
[75]
M. Bak.
Monitoring clozapine adverse effects calls for the integration of protocol and good clinical practice.
J Clin Psychiatry., 73 (2012), pp. 1313-1314
[76]
J. Tiihonen, J. Lönnqvist, K. Wahlbeck, T. Klaukka, L. Niskanen, A. Tanskanen, et al.
11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: A population-based cohort study (FIN11 study).
Lancet., 374 (2009), pp. 620-627
[77]
C. Crump, J.P.A. Ioannidis, K. Sundquist, M.A. Winkleby, J. Sundquist.
Mortality in persons with mental disorders is substantially overestimated using inpatient psychiatric diagnoses.
J Psychiatr Res., 47 (2013), pp. 1298-1303
[78]
R.D. Hayes, J. Downs, C.K. Chang, R.G. Jackson, H. Shetty, M. Broadbent, et al.
The effect of clozapine on premature mortality: An assessment of clinical monitoring and other potential confounders.
Schizophr Bull., 41 (2015), pp. 644-655
[79]
D.L. Kelly, H.J. Wehring, G. Vyas.
Current status of clozapine in the United States.
Shanghai Arch psychiatry., 24 (2012), pp. 110-113
[80]
E. Latimer, W. Wynant, R. Clark, A. Malla, E. Moodie, R. Tamblyn, et al.
Underprescribing of clozapine and unexplained variation in use across hospitals and regions in the Canadian province of Québec.
Clin Schizophr Relat Psychoses., 7 (2013), pp. 33-41
[81]
J.L. Gören, M. Meterko, S. Williams, G.J. Young, E. Baker, C.H. Chou, et al.
Antipsychotic prescribing pathways, polypharmacy, and clozapine use in treatment of schizophrenia.
Psychiatr Serv., 64 (2013), pp. 527-533
[82]
M. Fayek, C. Flowers, D. Signorelli, G. Simpson.
Underuse of evidence-based treatments in psychiatry.
Psychiatr Serv., 54 (2003), pp. 1453-1454
[83]
R.R. Conley, D.L. Kelly, T.J. Lambert, R.C. Love.
Comparison of clozapine use in Maryland and in Victoria, Australia.
Psychiatr Serv., 56 (2005), pp. 320-323
[84]
D.M. Taylor, C. Young, C. Paton.
Prior antipsychotic prescribing in patients currently receiving clozapine: A case note review.
J Clin Psychiatry [Internet]., 64 (2003), pp. 30-34
[85]
E.M. Weissman.
Antipsychotic prescribing practices in the Veterans Healthcare Administration--New York metropolitan region.
[86]
T.A. Moore, N.H. Covell, S.M. Essock, A.L. Miller.
Real-world antipsychotic treatment practices.
Psychiatr Clin North Am., 30 (2007), pp. 401-416
[87]
R. Joober, P. Boksa.
Clozapine: A distinct, poorly understood and under-used molecule.
J Psychiatry Neurosci., 35 (2010), pp. 147-149
[88]
T.S. Stroup, T. Gerhard, S. Crystal, C. Huang, M. Olfson.
Geographic and clinical variation in clozapine use in the United States.
Psychiatr Serv., 65 (2014), pp. 186-192
[89]
J. Nielsen, R. Røge, O. Schjerning, H.J. Sørensen, D. Taylor.
Geographical and temporal variations in clozapine prescription for schizophrenia.
Eur Neuropsychopharmacol., 22 (2012), pp. 818-824
[90]
Y.T. Xiang, C.Y. Wang, T.M. Si, E.H.M. Lee, Y.L. He, G.S. Ungvari, et al.
Clozapine use in schizophrenia: Findings of the Research on Asia Psychotropic Prescription (REAP) studies from 2001 to 2009.
Aust N Z J Psychiatry, 45 (2011), pp. 968-975
[91]
A.M. Mortimer, P. Singh, C.J. Shepherd, J. Puthiryackal.
Clozapine for treatment-resistant schizophrenia: National Institute of Clinical Excellence (NICE) guidance in the real world.
Clin Schizophr Relat Psychoses., 4 (2010), pp. 49-55
[92]
M.X. Patel, D. Bishara, S. Jayakumar, K. Zalewska, D. Shiers, M.J. Crawford, et al.
Quality of prescribing for schizophrenia: evidence from a national audit in England and Wales.
Eur Neuropsychopharmacol., 24 (2014), pp. 499-509
[93]
S. Grover, S. Balachander, S. Chakarabarti, A. Avasthi.
Prescription practices and attitude of psychiatrists towards clozapine: A survey of psychiatrists from India.
Asian J Psychiatr., 18 (2015), pp. 57-65
[94]
C.J. Bachmann, L. Aagaard, M. Bernardo, L. Brandt, M. Cartabia, A. Clavenna, et al.
International trends in clozapine use: A study in 17 countries.
Acta Psychiatr Scand., (2017), pp. 1-15
[95]
M. Olfson, T. Gerhard, S. Crystal, T.S. Stroup.
Clozapine for schizophrenia: State variation in evidence-based practice.
Psychiatr Serv [Internet]., 67 (2016), pp. 152
[96]
S. Warnez, S. Alessi-Severini.
Clozapine: A review of clinical practice guidelines and prescribing trends.
BMC Psychiatry., 14 (2014), pp. 102
[97]
M. Olfson, T. Gerhard, S. Crystal, T.S. Stroup.
Clozapine for schizophrenia: State variation in evidence-based practice.
Psychiatr Serv., 67 (2016), pp. 152
[98]
National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Schizophrenia Clinical guideline [CG1] Published date: December 2002 [consultado 29 Mar 2018]. https://www.nice.org.uk/guidance/cg1
[99]
J. Downs, M. Zinkler.
Clozapine: National review of postcode prescribing.
Psychiatr Bull., 31 (2007), pp. 384-387
[100]
J. Kreyenbuhl, R.W. Buchanan, F.B. Dickerson, L.B. Dixon.
The schizophrenia patient outcomes research team (PORT): Updated treatment recommendations 2009.
Schizophr Bull., 36 (2010), pp. 94-103
[101]
M.E. Mcilwain, J. Harrison, A.J. Wheeler, B.R. Russell.
Pharmacotherapy for treatment-resistant.
Neuropsychiatr Dis Treat., 7 (2011), pp. 135-149
[102]
S.M. Stahl.
Emerging guidelines for the use of antipsychotic polypharmacy.
Rev Psiquiatr Salud Ment., 6 (2013), pp. 97-100
[103]
A.J. Wheeler.
Treatment pathway and patterns of clozapine prescribing for schizophrenia in New Zealand.
Ann Pharmacother., 42 (2008), pp. 852-860
[104]
O.D. Howes, F. Vergunst, S. Gee, P. McGuire, S. Kapur, D. Taylor.
Adherence to treatment guidelines in clinical practice: Study of antipsychotic treatment prior to clozapine initiation.
Br J Psychiatry., 201 (2012), pp. 481-485
[105]
Royal College of Psychiatrists. Report of the Second Round of the National Audit of Schizophrenia (NAS). 2014 [consultado 29 Mar 2018]. Disponible en: http://www.rcpsych.ac.uk/pdf/FINAL_report_for_the_second_round_of_the_National_Audit_of_Schizophrenia-8.10.14v2.pdf
[106]
C. Tang, M. Subramaniam, B. Tat Ng, E. Abdin, L. Yin Poon, S.K. Verma.
Clozapine use in first-episode psychosis: The Singapore Early Psychosis Intervention Programme (EPIP) perspective.
J Clin Psychiatry., 77 (2016), pp. e1447-e1453
[107]
E. Trinczek, M. Heinzel-Gutenbrunner, M. Haberhausen, C.J. Bachmann.
Time to initiation of clozapine treatment in children and adolescents with early-onset schizophrenia.
Pharmacopsychiatry., 49 (2016), pp. 254-259
[108]
A. Üçok, U. Çikrikçili, S. Karabulut, A. Salaj, M. Öztürk, Ö. Tabak, et al.
Delayed initiation of clozapine may be related to poor response in treatment-resistant schizophrenia.
Int Clin Psychopharmacol., 30 (2015), pp. 290-295
[109]
J.B. Mallinger, S.G. Fisher, T. Brown, J.S. Lamberti.
Racial disparities in the use of second-generation antipsychotics for the treatment of schizophrenia.
Psychiatr Serv., 57 (2006), pp. 133-136
[110]
L.A. Copeland, J.E. Zeber, M. Valenstein, F.C. Blow.
Racial disparity in the use of atypical antipsychotic medications among veterans.
Am J Psychiatry., 160 (2003), pp. 1817-1822
[111]
D.L. Kelly, L.B. Dixon, J.A. Kreyenbuhl, D Medoff, A.F. Lehman, R.C. Love, et al.
Clozapine utilization and outcomes by race in a public mental health system: 1994-2000.
J Clin Psychiatry., 67 (2006), pp. 1404-1411
[112]
J.I. Manuel, S.M. Essock, Y. Wu, M. Pangilinan, S. Stroup.
Factors associated with initiation on clozapine and on other antipsychotics among Medicaid enrollees.
Psychiatr Serv., 63 (2012), pp. 1146-1149
[113]
C. Iglesias García, A. Iglesias Alonso, J. Bobes.
Concentrations in plasma clozapine levels in schizophrenic and schizoaffective patients.
Rev Psiquiatr Salud Ment., 10 (2017), pp. 192-196
[114]
J.P.A.M. Bogers, P.F.J. Schulte, D. van Dijk, B. Bakker, D. Cohen.
Clozapine underutilization in the treatment of schizophrenia. How can clozapine prescription rates be improved?.
J Clin Psychopharmacol., 36 (2016), pp. 109-111
[115]
J.C. Simeone, A.J. Ward, P. Rotella, J. Collins, R. Windisch.
An evaluation of variation in published estimates of schizophrenia prevalence from 19902013: A systematic literature review.
BMC Psychiatry., 15 (2015), pp. 193
[116]
B. Chen, V.Y. Fan, Y.-J. Chou, C.-C. Kuo.
Costs of care at the end of life among elderly patients with chronic kidney disease: Patterns and predictors in a nationwide cohort study.
BMC Nephrol., 18 (2017), pp. 36
[117]
R.M. Roberts, M. Bartoces, S.E. Thompson, L.A. Hicks.
Antibiotic prescribing by general dentists in the United States, 2013.
J Am Dent Assoc., 148 (2017), pp. 172-178.e1
[118]
J. Sanz-Fuentenebro, I. Vera, E. Verdura, M. Urretavizcaya, E. Martínez-Amorós, V. Soria, et al.
Pattern of electroconvulsive therapy use in Spain: Proposals for an optimal practice and equitable access.
Rev Psiquiatr Salud Ment., (2016),
[119]
Y.-T. Xiang, Y.-Z. Weng, C.-M. Leung, W.-K. Tang, G.S. Ungvari.
Clinical correlates of clozapine prescription for schizophrenia in China.
Hum Psychopharmacol., 22 (2007), pp. 17-25
[120]
T.M. Si, Y.S. Zhang, L. Shu, K.Q. Li, X.H. Liu, Q.Y. Mei, et al.
Use of clozapine for the treatment of schizophrenia: Findings of the 2006 research on the China psychotropic prescription studies.
Clin Psychopharmacol Neurosci., 10 (2012), pp. 99-104
[121]
Q. Li, Y.T. Xiang, Y.A. Su, et al.
Clozapine in schizophrenia and its association with treatment satisfaction and quality of life: Findings of the three national surveys on use of psychotropic medications in China (2002-2012).
Schizophr Res., 168 (2015), pp. 523-529
[122]
J. Nielsen, C. Young, P. Ifteni, T. Kishimoto, Y.T. Xiang, P.F.J. Schulte, et al.
Worldwide differences in regulations of clozapine use.
CNS Drugs., 30 (2016), pp. 149-161
[123]
R. Tandon.
Antipsychotics in the treatment of schizophrenia: an overview.
J Clin Psychiatry., 72 Suppl 1 (2011), pp. 4-8
[124]
S. Alessi-Severini, R.G. Biscontri, D.M. Collins, A. Kozyrskyj, J. Sareen, M.W. Enns.
Utilization and costs of antipsychotic agents: a Canadian population-based study, 1996-2006.
Psychiatr Serv., 59 (2008), pp. 547-553
[125]
T. Pringsheim, D. Lam, D.S. Tano, S.B. Patten.
The pharmacoepidemiology of antipsychotics for adults with schizophrenia in Canada, 2005 to 2009.
Can J Psychiatry., 56 (2011), pp. 630-634
[126]
G.C. Alexander, S.A. Gallagher, A. Mascola, R.M. Moloney, R.S. Stafford.
Increasing off-label use of antipsychotic medications in the United States, 1995-2008.
Pharmacoepidemiol Drug Saf., 20 (2011), pp. 177-184
[127]
G. Trifirò, E. Spina, O. Brignoli, E. Sessa, A.P. Caputi, G. Mazzaglia.
Antipsychotic prescribing pattern among Italian general practitioners: A population-based study during the years 1999-2002.
Eur J Clin Pharmacol., 61 (2005), pp. 47-53
[128]
A. O’Brien.
Starting clozapine in the community: A UK perspective.
CNS Drugs [Internet]., 18 (2004), pp. 845-852
[129]
J. Nielsen, M. Dahm, H. Lublin, D. Taylor.
Psychiatrists’ attitude towards and knowledge of clozapine treatment.
J Psychopharmacol., 24 (2010), pp. 965-971
[130]
M.X. Patel.
Clinician hesitation prior to clozapine initiation: Is it justifiable?.
Br J Psychiatry., 201 (2012), pp. 425-427
[131]
T.E. Tungaraza, S. Farooq.
Clozapine prescribing in the UK: Views and experience of consultant psychiatrists.
Ther Adv Psychopharmacol, 5 (2015), pp. 88-96
[132]
J. Carruthers, M. Radigan, M.D. Erlich, G. Gu, R. Wang, E.Y. Frimpong, et al.
An initiative to improve clozapine prescribing in New York State.
Psychiatr Serv., 67 (2016), pp. 369-371
[133]
D. Davis, M.A. O’Brien, N. Freemantle, F.M. Wolf, P. Mazmanian, A. Taylor-Vaisey.
Impact of formal continuing medical education: do conferences, workshops, rounds, and Dother traditional continuing education activities change physician behavior or health care outcomes?.
JAMA [Internet]., 282 (1999), pp. 867-874
[134]
E.M. Moreno, J.A. Moriana.
Estrategias para la implementación de guías clínicas de trastornos comunes de salud mental.
Rev Psiquiatr Salud Ment., 9 (2016), pp. 51-62
[135]
P. Phanthunane, T. Vos, H. Whiteford, M. Bertram.
Cost-effectiveness of pharmacological and psychosocial interventions for schizophrenia.
Cost Eff Resour Alloc., 9 (2011), pp. 6
[136]
A. Attard, D.M. Taylor.
Comparative effectiveness of atypical antipsychotics in schizophrenia: What have real-world trials taught us?.
CNS Drugs., 26 (2012), pp. 491-508
[137]
T. Williams, T.L. Purvis.
Development of an outpatient pharmacist-managed clozapine clinic.
Am J Health Syst Pharm., 69 (2012), pp. 1192-1195
[138]
O. Freudenreich, D.C. Henderson, K.M. Sanders, D.C. Goff.
Training in a clozapine clinic for psychiatry residents: a plea and suggestions for implementation.
Acad Psychiatry., 37 (2013), pp. 27-30
Copyright © 2018. SEP y SEPB
Opciones de artículo
Herramientas
es en pt

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos

es en pt
Política de cookies Cookies policy Política de cookies
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí. To improve our services and products, we use "cookies" (own or third parties authorized) to show advertising related to client preferences through the analyses of navigation customer behavior. Continuing navigation will be considered as acceptance of this use. You can change the settings or obtain more information by clicking here. Utilizamos cookies próprios e de terceiros para melhorar nossos serviços e mostrar publicidade relacionada às suas preferências, analisando seus hábitos de navegação. Se continuar a navegar, consideramos que aceita o seu uso. Você pode alterar a configuração ou obter mais informações aqui.