El hiperinsulinismo congénito (HIC) es una enfermedad desafiante y grave en niños, caracterizada por el compromiso difuso del páncreas. Su tratamiento se basa en terapia crónica con diazóxido y/o octreotida, seguida de pancreatectomía parcial, que a menudo no es resolutiva.
Se ha descrito previamente que sirolimus (rapamicina), un inhibidor de la vía mTOR (target de rapamicina en mamíferos), es efectivo en el tratamiento del HIC en lactantes como uso off-label para casos refractarios a terapias convencionales.
Se presenta el caso de un prematuro de 33 semanas con una forma grave de HIC y ausencia de mutación en el gen ABCC8, respondedor al tratamiento con rapamicina, con una mejoría significativa en la regulación de sus niveles de glicemia y calidad de vida. No presenta eventos adversos graves tras 24 meses de seguimiento. Este es el primer reporte de una intervención exitosa en un paciente pediátrico en Chile. Proporciona una base prometedora para futuros estudios que comparen el rapamicina con otros tratamientos para el manejo del hiperinsulinismo congénito. El objetivo de este trabajo es exponer un caso clínico con uso de rapamicina como fármaco off-label en un paciente con hiperinsulinismo congénito, y revisar la literatura actual.
Congenital hyperinsulinism (CHI) is a challenging and severe disease in children due to diffuse involvement of the pancreas. Its treatment is based on chronic therapy with diazoxide or octreotide, followed by partial pancreatectomy, which is often not curative.
It has been previously described that sirolimus (rapamycin), an mTOR pathway inhibitor (mammalian target of rapamycin), is effective in the off-label treatment of CHI in infants who are refractory to conventional therapies.
This report presents the case of a premature 33-week-old infant with a severe form of CHI and a negative mutation in the ABCC8 gene, who responded to rapamycin treatment, showing significant improvement in blood glucose regulation and quality of life. No serious adverse events were observed after 24 months of follow-up. This is the first report of a successful intervention in a pediatric patient in Chile, providing a promising basis for future studies comparing rapamycin with other treatments for the management of congenital hyperinsulinism. The objective of this work is to present a clinical case involving the off-label use of rapamycin in a patient with congenital hyperinsulinism, along with a review of the current literature.
El hiperinsulinismo congénito (HIC) es una enfermedad poco frecuente que causa hipoglucemia persistente en recién nacidos (RN), con una prevalencia mundial de 1/50 000 RN vivos. Se caracteriza por una secreción excesiva de insulina por las células β de los islotes pancreáticos1. Esta patología puede heredarse de forma autosómica dominante o recesiva, y se han identificado múltiples mutaciones genéticas que explican su heterogénea presentación clínica e histológica en pacientes pediátricos.
genes asociados al HIC son ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, UCP2, SLC16A1, HNF4A, HNF1A, PMM2 y PGM1, siendo ABCC8 y KCNJ11 los que se relacionan con las formas más frecuentes y severas. Estos genes codifican para las subunidades del canal de potasio ATP-dependiente (KATP), específicamente el receptor 1 de la subunidad sulfonilurea (SUR1) y Kir6.2, respectivamente, y las mutaciones en estos genes generan una canalopatía presente en aproximadamente el 45% de los casos de HIC. El tratamiento farmacológico de primera línea para el HIC incluye el diazóxido, que actúa activando los canales KATP, y la octreotida, un análogo de la somatostatina. Sin embargo, muchos pacientes con mutaciones específicas en ABCC8 y KCNJ11 presentan resistencia a estos fármacos2–5, dependiendo del grado de alteración funcional que presente el canal. Los demás genes implicados tienen una frecuencia menor al 10% y codifican para: HADH (3-hidroxiacil-coenzima A deshidrogenasa), GLUD1 (glutamato deshidrogenasa), GCK (glucoquinasa), HNF4A (factor hepático nuclear 4α), SLC16A1 (transportador monocarboxilato tipo 1) y UCP2 (proteína de desacoplamiento mitocondrial tipo 2)1,5.
Histopatológicamente, el HIC puede presentarse de forma focal, difusa o atípica3. El abordaje estándar en los casos no respondedores a terapia farmacológica es la pancreatectomía subtotal.
Desde 2014, diversos reportes de casos han descrito el manejo del HIC con rapamicina, un inhibidor del target de rapamicina en mamíferos (mTOR), como alternativa terapéutica para pacientes pediátricos refractarios al tratamiento con diazóxido u octreotida2. Este enfoque es particularmente relevante en población pediátrica, donde las opciones terapéuticas son limitadas y la intervención quirúrgica conlleva riesgos significativos. El mecanismo farmacológico de la rapamicina se basa en inducir resistencia a la insulina y, en uso crónico, reducir la proliferación celular e hipertrofia de las células β de los islotes. A nivel molecular, actúa desacoplando la actividad de la fosfatidilinositol 3 quinasa (PIK3) con la serina/treonina quinasa AKT, lo que altera la entrada y síntesis de ácidos grasos. Este mecanismo incluye la reducción en la expresión del mRNA de lipoproteína lipasa (LPL), proteína transportadora de ácidos grasos tipo 1 (FATP1), translocasa de ácidos grasos/glucoproteína plaquetaria 4 (FAT/CD36), Lipin1, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), monoacilglicerol lipasa (MGL), lipasa sensible a hormonas (HSL) y lipasa de triglicéridos adiposos (ATGL). Adicionalmente, aumenta la expresión de enzimas y factores transcripcionales relacionados con la regulación de la neoglucogénesis como G6Pase, PEPCK y el coactivador PPARγ-1α (PGC-1α), afectando también la expresión de receptores activados por proliferadores peroxisomales tipo gamma 1 y 2 (PPARγ1 y PPARγ2) a nivel muscular6–8.
El objetivo del presente trabajo es exponer un caso clínico de uso de rapamicina como fármaco off-label en un paciente pediátrico con hiperinsulinismo congénito resistente a terapias convencionales, junto con una revisión actualizada de la literatura científica disponible.
Caso clínicoSe presenta el caso de un recién nacido (RN) pretérmino de 33 semanas, hijo de madre primigesta de 28 años con sobrepeso materno. El embarazo fue controlado, con ecografía tardía a las 25 semanas, y la madre presentó resistencia a la insulina manejada con dieta. El estudio de cribado prenatal materno resultó negativo para VIH-1, enfermedad de Chagas y VDRL, con grupo sanguíneo O Rh(+). El nacimiento fue por parto eutócico sin complicaciones. La antropometría del RN según curvas de Fenton mostró un peso de 3 030g (>P90) y una talla de 44,5cm (P50)9. El test de APGAR fue de 8-9.
A las 5 horas de vida, el RN presentó glicemia sintomática de 20mg/dl, por lo que fue ingresado para manejo. Evolucionó con persistencia de glicemias inferiores a 35mg/dl, requiriendo un aporte máximo de glucosa de 20mg/kg/min, lo que permitió alcanzar niveles de glicemia capilar (HGT) de 55-60mg/dl. Se realizó estudio con muestra crítica que evidenció cuerpos cetónicos negativos e insulinemia elevada (36μU/ml, límite superior normal: 24,9μU/ml). Los estudios complementarios, incluyendo TSH, cortisol, hormona de crecimiento (GH), amonio, ácido pirúvico, carnitina, lactato, pruebas hepáticas y electrolitos, no mostraron alteraciones.
Ante la persistencia de hipoglicemias con carga elevada de glucosa, a las 72 horas de vida se inició manejo con diazóxido, alcanzando dosis máximas. Sin embargo, el paciente continuó con hipoglicemias severas (15-20mg/dl) y requirió un aumento significativo en la infusión de glucosa (30mg/kg/min). Se adicionó entonces glucagón en infusión continua a dosis máxima y octreotida a 25μg/kg/min, logrando estabilizar los controles de glicemia en torno a 55mg/dl. Una nueva muestra crítica confirmó la persistencia de hiperinsulinemia, por lo que se decidió iniciar estudio específico de hiperinsulinismo congénito.
Si bien el estándar de oro diagnóstico es el PET-CT con 18FluoroDopa, este no estaba disponible, por lo que se realizó un PET-CT con Galio-68 DOTATATE. El estudio mostró compromiso difuso del páncreas compatible con nesidioblastosis (figura 1). El estudio genético realizado en Departments of Paediatric Endocrinology and Histopathology, Great Ormond Street Hospital for Children, Londres, mediante secuenciación masiva específica para los genes ABCC8 y KCNJ11, resultó negativo para ambos.
PET-CT Galio-68 DOTATATE con compromiso pancreático difuso.
(A) Tomografía computarizada de tórax y abdomen con contraste que muestra un aumento difuso de páncreas. (B) Fase de contraste de captación de galio que muestra un aumento de actividad a nivel de páncreas. (C) Aumento de la actividad metabólica con galio a nivel pancreático.
Durante su evolución, el RN desarrolló colangitis aguda secundaria a octreotida, lo que obligó a suspender este fármaco. Debido a la evolución tórpida con persistencia de episodios de hipoglicemia (HGT 20-30mg/dl) a pesar del tratamiento tri-asociado hasta los 7 días de vida, y ante la presentación clínica de HIC resistente a diazóxido y octreotida, se planteó a los padres el manejo off-label con rapamicina como alternativa previa a la pancreatectomía total. Se obtuvo el consentimiento informado correspondiente, tras explicar detalladamente los posibles eventos adversos asociados (inmunosupresión, edema, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, taquicardia, anemia, plaquetopenia, diarrea)2. Previo al inicio del tratamiento, se realizó un protocolo de estudio completo con exámenes en rango normal y cribado negativo para infecciones congénitas (TORCH).
Se inició terapia con rapamicina a una dosis inicial de 0,5mg/m2/día, con controles cada 5 días para ajuste de dosis según niveles plasmáticos, estableciendo como meta terapéutica concentraciones entre 5-15 ng/ml (figura 2). El neonato presentó buena tolerancia al tratamiento, sin episodios de taquicardia, hipotensión, hipertensión, edema o diarrea. Los controles hematológicos mostraron recuento absoluto de neutrófilos (RAN) y recuento absoluto de linfocitos (RAL) estables, aunque desarrolló hipertrigliceridemia que fue manejada mediante ajustes en la nutrición parenteral. Los niveles plasmáticos de rapamicina se mantuvieron en rango terapéutico, permitiendo la suspensión progresiva de cargas de glucosa e infusión de glucagón a los 4 meses de iniciado el tratamiento, sin nuevos episodios de hipoglicemia.
Desde el punto de vista infectológico, se implementaron medidas preventivas, incluyendo la contraindicación de vacunas con virus vivos atenuados (polio oral, triple vírica, rotavirus, fiebre amarilla, influenza nasal) y la aplicación de estrategia capullo para familiares convivientes, quienes recibieron vacunación anual contra influenza y dTPa.
El paciente fue dado de alta hospitalaria a los 8 meses de edad con rapamicina oral y controles de HGT cada 12 horas. En el seguimiento ambulatorio, evolucionó con tendencia a la hiperglicemia (120-150mg/dl), por lo que se inició reducción gradual de la dosis a 0,5mg/m2/día con controles quincenales, sin presentar hipo o hiperglicemias.
La rapamicina fue suspendida definitivamente al año y siete meses de edad, programándose seguimiento cada 3 meses hasta los 24 meses. El paciente no requirió intervención quirúrgica ni presentó eventos adversos significativos durante todo el periodo de observación.
DiscusiónEl hiperinsulinismo congénito (HIC) es un síndrome neonatal poco frecuente caracterizado por una secreción excesiva de insulina por las células beta de los islotes de Langerhans, que ocasiona hipoglicemia persistente y aumento de la proliferación pancreática10. Su prevalencia se estima en 1 por cada 50 000 nacidos vivos, aunque esta cifra aumenta significativamente hasta 1 por cada 2 500 en poblaciones con alta consanguinidad11.
La presentación clínica del HIC en recién nacidos suele ser inespecífica, manifestándose como un cuadro de hiperinsulinemia, hipocetonemia e hipoglicemia con niveles bajos de ácidos grasos libres en sangre. Fisiopatológicamente, estos pacientes presentan una tasa disminuida de gluconeogénesis junto con un incremento en la captación celular de glucosa. Las complicaciones neurológicas constituyen la principal preocupación en estos casos, debido a la ausencia de un ambiente euglicémico adecuado para el desarrollo cerebral1.
Desde el punto de vista anatomopatológico, el HIC puede manifestarse como una afectación difusa de todo el páncreas o como una lesión focal circunscrita a un área específica (generalmente de 2,5 a 7,5mm de diámetro). La base molecular de estas alteraciones se explica mediante la teoría del “double hit” genético a nivel somático, determinado por la pérdida de cigocidad materna y disomía uniparental paterna, especialmente en presencia de mutaciones recesivas autosómicas que afectan al canal KATP1,3–5.
El procesamiento celular de la glucosa comienza con su ingreso a través de los transportadores GLUT-2, seguido de su metabolización por la hexoquinasa IV para obtener glucosa-6-fosfato (G6P), que luego ingresa al ciclo de Krebs para la síntesis de ATP. La alteración en el canal de potasio modifica la detección de los niveles de ATP a nivel celular, perturbando el potencial de membrana y provocando un aumento en el flujo de calcio a través de canales voltaje-dependientes, lo que finalmente incrementa la secreción de insulina mediante exocitosis4,5,11.
El manejo del HIC representa un desafío multidisciplinario cuyo objetivo principal es mantener niveles de glucosa superiores a 70mg/dl mediante infusión continua de glucosa, para garantizar un entorno euglicémico12. Entre las alternativas farmacológicas disponibles, el glucagón en infusión continua estimula la gluconeogénesis y glucogenólisis, mientras que en casos de hipoglicemias severas se utilizan diazóxido y octreotida.
El diazóxido, una benzotiadiazina, inhibe la secreción de insulina al activar los canales KATP en las células beta, favoreciendo la hiperpolarización de la membrana y reduciendo la apertura de canales de calcio voltaje-dependientes13. Su principal efecto secundario es la retención de fluidos y sodio. Por otro lado, la octreotida actúa uniéndose a los receptores de somatostatina tipos 2 y 5, generando una inhibición paracrina de las células β pancreáticas. Sin embargo, debido a la amplia expresión de estos receptores en diversos tejidos, su uso se asocia con efectos adversos como diarrea, enterocolitis necrotizante, malestar abdominal y colelitiasis13–15.
El caso que presentamos muestra una evolución similar a los descritos previamente en la literatura por Shah, Minute y Senniappan1,2,16,17. Estos pacientes comparten un perfil clínico caracterizado por HIC resistente al tratamiento convencional con diazóxido y octreotida, pero con respuesta favorable a rapamicina, evidenciada por la mejoría en el control glucémico y la posibilidad de suspender la infusión de glucagón.
Aunque el mecanismo exacto por el cual la rapamicina ejerce su efecto terapéutico en el HIC no está completamente dilucidado, se postula que actúa reduciendo la proliferación de células β y modulando la secreción de insulina. Los efectos adversos descritos en recién nacidos tratados con este fármaco incluyen estomatitis, aumento de infecciones nosocomiales, inmunosupresión, falla renal aguda, fatiga, mucositis y neumonía, lo que subraya la importancia de implementar medidas estrictas de aislamiento y realizar un cribado infeccioso exhaustivo antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de mTOR.
La rapamicina, ampliamente utilizada como inmunosupresor en trasplantes de órganos sólidos y de islotes de Langerhans para el manejo de diabetes tipo 118, representa una alternativa terapéutica prometedora para el HIC. Los inhibidores de mTOR desempeñan un papel fundamental en esta patología debido a su capacidad para modular alteraciones metabólicas y controlar la proliferación celular excesiva. Sin embargo, debe señalarse que el mecanismo molecular del uso crónico de rapamicina en humanos no está completamente caracterizado, habiéndose descrito un funcionamiento bifásico con perfiles distintos entre la administración aguda y crónica en modelos murinos, lo que evidencia un vacío importante en nuestro conocimiento sobre sus efectos en el metabolismo de la glucosa19,20.
Es importante destacar que el uso de rapamicina en HIC constituye una opción de manejo off-label reservada para casos refractarios a terapias de primera y segunda línea12. Las guías actuales de manejo del hiperinsulinismo no recomiendan su uso rutinario debido a la posibilidad de eventos adversos severos tanto en población adulta como pediátrica, incluyendo hepatitis aguda, diabetes farmacológica e insuficiencia pancreática1,2. No obstante, existe un consenso creciente sobre la necesidad de realizar estudios clínicos aleatorizados multicéntricos o estudios de cohortes que evalúen sistemáticamente la eficacia y seguridad de la rapamicina en esta indicación1,12.
ConclusiónPresentamos un caso de hiperinsulinismo congénito resistente a diazóxido y octreotida tratado exitosamente con rapamicina, sin necesidad de recurrir a intervención quirúrgica. El tratamiento farmacológico se mantuvo durante 19 meses, con excelente respuesta clínica y adecuado perfil de seguridad.
Los inhibidores de mTOR potencialmente podrían constituir una alternativa terapéutica valiosa en esta patología, actuando sobre las alteraciones metabólicas y la proliferación celular pancreática características del hiperinsulinismo congénito. No obstante, persiste la necesidad de generar mayor evidencia científica mediante estudios clínicos controlados y de investigación básica que validen el rol terapéutico de estos fármacos en una enfermedad de alta complejidad y limitadas opciones de tratamiento.
Consideraciones éticasLa presentación de este caso fue aprobada por el Comité Ético Científico del Servicio Metropolitano Sur-Oriente y conducido según los principios de la Declaración de Helsinki. Los representantes legales firmaron un documento de consentimiento informado, incluyendo uso de su información clínica e imágenes.