Las neoplasias endocrinas múltiples (NEM) tipo 1, 2 (se subdivide en 2A y 2B), 4 y 5; constituyen síndromes genéticos hereditarios con un patrón de transmisión autosómico dominante. Se caracterizan por la aparición de múltiples tumores endocrinos, tanto benignos como malignos, que afectan a diversas glándulas, con manifestaciones clínicas específicas según el tipo de NEM.
NEM tipo 1 (NEM1) se asocia a mutaciones inactivantes en gen MEN1y se manifiesta principalmente por tumores paratiroideos, hipofisarios y gastroenteropancreáticos. El análisis molecular del gen MEN1 está indicado en pacientes con sospecha clínica y familiares, aunque la correlación genotipofenotipo es limitada.
NEM tipo 2 (NEM2) resulta de mutaciones activantes en el protooncogén RETy se caracteriza por carcinoma medular de tiroides (CMT), altamente penetrante, agresivo y común a todas las formas de NEM2. En NEM2A coexisten feocromocitoma e hiperparatiroidismo, mientras que NEM2B incluye feocromocitoma y neuromas mucosos. La tiroidectomía profiláctica en portadores de mutaciones RET se recomienda en la infancia según el riesgo definido por la American Thyroid Association. Además, casos de CMT aparentemente esporádicos pueden corresponder a NEM2 no diagnosticados, justificando el estudio sistemático del protooncogén RET.
NEM tipo 4 (NEM4), asociada a mutaciones del gen CDKN1B, presenta fenotipo similar a NEM1, pero con menor gravedad y aparición más tardía.
NEM tipo 5 (NEM5), vinculada a mutaciones del gen MAX, se asocia principalmente a feocromocitomas y paragangliomas hereditarios.
El diagnóstico temprano y el estudio genético dirigido permiten implementar estrategias de vigilancia y manejo individualizado, reduciendo la morbimortalidad.
El objetivo de este trabajo es revisar las características genéticas, clínicas y diagnósticas de los principales síndromes de neoplasias endocrinas múltiples (NEM), con énfasis en su clasificación, manifestaciones específicas, implicancias del estudio molecular y estrategias de manejo precoz orientadas a reducir la morbimortalidad asociada.
Multiple Endocrine Neoplasia (MEN) types 1, 2 (subdivided into 2A and 2B), 4, and 5 are hereditary genetic syndromes with an autosomal dominant inheritance pattern. They are characterized by the development of multiple endocrine tumors, both benign and malignant, affecting various glands, with clinical manifestations that vary depending on the MEN subtype.
MEN type 1 (MEN1) is associated with inactivating mutations in the MEN1 gene and is mainly manifested by parathyroid, pituitary, and gastroenteropancreatic tumors. Molecular analysis of the MEN1 gene is indicated in patients with clinical suspicion and their relatives, although the genotype–phenotype correlation remains limited.
MEN type 2 (MEN2) results from activating mutations in the proto-oncogene RET and is characterized by medullary thyroid carcinoma (MTC), which is highly penetrant, aggressive, and common to all MEN2 subtypes. MEN2A is also associated with pheochromocytoma and hyperparathyroidism, whereas MEN2B includes pheochromocytoma and mucosal neuromas. Prophylactic thyroidectomy is recommended in childhood for carriers of RET mutations, according to the risk stratification defined by the American Thyroid Association. Moreover, apparently sporadic cases of MTC may represent undiagnosed MEN2, supporting the systematic analysis of the RET proto-oncogene.
MEN type 4 (MEN4), associated with mutations in the CDKN1B gene, presents a phenotype similar to MEN1 but with lower severity and later onset.
MEN type 5 (MEN5), linked to mutations in the MAX gene, is mainly associated with hereditary pheochromocytomas and paragangliomas.
Early diagnosis and targeted genetic testing enable the implementation of surveillance and personalized management strategies, thereby reducing morbidity and mortality.
The aim of this article is to review the genetic, clinical, and diagnostic features of the main multiple endocrine neoplasia (MEN) syndromes, with emphasis on their classification, specific manifestations, the role of molecular testing, and early management strategies aimed at reducing associated morbidity and mortality
Las neoplasias endocrinas múltiples (NEM) constituyen un grupo de síndromes hereditarios autosómicos dominantes, caracterizados por la aparición de tumores benignos y malignos en glándulas endocrinas y, en menor medida, en órganos no endocrinos. Se han identificado cinco tipos principales: NEM tipo 1 (NEM1), NEM tipo 2 (NEM2), con sus subtipos 2A y 2B (NEM3), NEM tipo 4 (NEM4) y NEM tipo 5 (NEM5), siendo los dos primeros los más prevalentes y clínicamente relevantes. A pesar de su baja frecuencia, la detección precoz de estos síndromes es esencial, dado que se asocian a una elevada morbilidad y mortalidad, especialmente en etapas tempranas de la vida. El avance en la comprensión molecular de estas patologías ha permitido el reconocimiento de los genes implicados, facilitando la identificación de individuos portadores y optimizando las estrategias de seguimiento y tratamiento. Esta revisión tiene por objetivo describir las características fisiopatológicas y clínicas de los principales tipos de NEM, con énfasis en el diagnóstico temprano, la vigilancia y el manejo de los pacientes y sus familiares.
Neoplasia endocrina múltiple tipo 1La NEM1 (OMIM #131100) (OMIM®: online mendelian inheritance in man) es una enfermedad hereditaria autosómica dominante, poco frecuente, con una prevalencia estimada entre 1 en 20 000 y 1 en 40 000 individuos, sin predominancia de sexo ni asociación con grupos étnicos o raciales específicos1,2. Se caracteriza por una alta penetrancia, alcanzando el 94% en la quinta década de la vida, elevada mortalidad, y una correlación genotipo fenotipo menos definida en comparación con lo observado en NEM2. Se han documentado mutaciones de novo en hasta un 10% de los casos2–6. Predispone al desarrollo de tumores en múltiples tejidos endocrinos y, en menor medida, no endocrinos. Las manifestaciones clínicas más frecuentes corresponden a tumores de las glándulas paratiroides, responsables de hiperparatiroidismo primario (HPP), con una penetrancia cercana al 100% hacia los 50 años de edad; tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNEGEP), presentes en aproximadamente un 30-75% de los casos; y adenomas hipofisarios (PitNET), identificados en un 10-60% de los pacientes3,6. Adicionalmente, algunos individuos pueden desarrollar tumores de la corteza suprarrenal, carcinoides bronquiales o tímicos, así como manifestaciones cutáneas tales como angiofibromas faciales, colagenomas y lipomas. En conjunto, estos hallazgos configuran un fenotipo clínico altamente variable, en el cual se han descrito más de 20 tipos de tumores endocrinos y no endocrinos asociados a la enfermedad (tabla 1)4,5.
Tumores endocrinos y no endocrinos relacionados a NEM1 (prevalencia a los 40 años*)
| Órgano | Característica | Porcentaje |
|---|---|---|
| Adenomas paratiroideos | Enfermedad multiglandular | >90 |
| Gastroenteropancreático | Gastrinoma | 40 |
| Insulinoma | 10 | |
| Otros (VIPoma, somatostatinoma, glucagonoma, GHRHoma) | <1 | |
| No funcionantes | 20 | |
| Hipófisis | Prolactinoma | 20 |
| Acromegalia | 3-6 | |
| Enfermedad de Cushing | <1 | |
| Adenomas no funcionantes | 10 | |
| Tumores carcinoide | Tímico | 1 |
| Bronquial | 12 | |
| Gástrico | 5 | |
| Suprarrenal | No funcionante | 20-40 |
| Feocromocitoma | <1 | |
| Cushing adrenal, Hiperaldosteronismo Carcinoma | Raros | |
| Tumores cutáneos | Angiofibromas faciales | 85 |
| Colagenomas | 70 | |
| Lipomas | 30 | |
| Sistema nervioso central | Meningiomas | 5-8 |
| Ependimomas | 1 | |
| Otros | Leiomiomas | 10 |
VIP, péptido intestinal vasoactivo; GH, hormona de crecimiento; PRL; prolactina; GHRH Hormona liberadora de GH Adaptada de Del Rivero, et al. (2025)2.
La NEM1 es causada por variantes patogénicas en el gen MEN1 (OMIM #613733), un gen supresor tumoral localizado en el cromosoma 11q13. Este gen consta de 10 exones que codifican una proteína nuclear de 610 aminoácidos denominada menina, expresada de manera ubicua y con funciones clave en la regulación génica y en el mantenimiento de la estabilidad del ADN. Aunque se ha acumulado un conocimiento considerable sobre su biología, los mecanismos moleculares exactos mediante los cuales la menina ejerce su acción supresora tumoral, así como sus interacciones proteicas específicas, permanecen en estudio. Hasta lafecha, se han descrito más de 1 800 mutaciones germinales ampliamente distribuidas a lo largo del gen, afectando tanto regiones codificantes (exones) como sitios de empalme (splicing) entre exones e intrones7.
El modelo de génesis tumoral propuesto para NEM1 se basa en la “teoría de los dos golpes” de Knudson. En este modelo, una primera mutación en una copia del gen MEN1 es heredada en la línea germinal desde un progenitor afectado (“primer golpe”), mientras que la segunda copia, inicialmente normal o tipo silvestre (wildtype), sufre una mutación somática posterior (“segundo golpe”), comúnmente en forma de deleción cromosómica extensa. Este mecanismo da lugar a la pérdida de función del gen MEN1 y al posterior desarrollo tumoral. La presencia de esta secuencia de eventos se evidencia mediante la pérdida de la heterocigosidad (LOH, loss of heterozygosity) cuando se compara el ADN tumoral con el ADN constitucional del pacient4.
Existen tres modalidades diagnósticas para establecer la presencia de NEM1:
- 1.
Diagnóstico clínico: se plantea ante la presencia de al menos dos de los tres tumores principales asociados a NEM1.
- 2.
Diagnóstico familiar: definido como un caso índice con NEM1 asociado a un familiar de primer grado que presente al menos uno de los tres tumores clásicos.
- 3.
Diagnóstico genético: se establece en individuos asintomáticos en quienes se detecta una mutación patogénica en el gen MEN13,8,9.
El estudio genético debe ofrecerse a los pacientes que cumplan con los criterios clínicos previamente descritos, tanto esporádicos como familiares, así como a sus familiares asintomáticos. También se recomienda su realización en individuos que, sin cumplir criterios diagnósticos formales, presentan características clínicas sugerentes de NEM1, tales como: HPP recurrente, presencia de gastrinomas, PitNETs de inicio temprano, tumores pancreáticos múltiples o tumores carcinoides.
Hasta el momento, no se ha podido establecer una correlación genotipo-fenotipo concluyente en NEM1, dado que pacientes portadores de la misma mutación pueden presentar manifestaciones clínicas diferentes. En este contexto, el estudio genético resulta de gran utilidad, ya que permite confirmar el diagnóstico, distinguir verdaderos casos de NEM1 de posibles fenocopias, y excluir la enfermedad en familiares no portadores de la mutación, lo cual evita un seguimiento clínico innecesario, reduce el estrés emocional, y optimiza los recursos en salud10.
Tumores paratiroideosLos tumores paratiroideos constituyen la primera manifestación clínica de NEM1 en más del 95% de los pacientes; sin embargo, otros tumores como los TNEGEP o los PitNET también pueden presentarse como manifestación inicial11. Los tumores paratiroideos presentan una alta penetrancia (cercana al 100% a los 50 años), y corresponden al 2-4% de todos los casos de HPP12. Habitualmente se manifiestan a edades más tempranas que los casos esporádicos (20–25 años vs. 60 años), y suelen corresponder a adenomas o a enfermedad multiglandular recurrente o persistente. Esta presentación, junto con la alta prevalencia de glándulas ectópicas, confiere al HPP asociado a NEM1 un elevado riesgo de recurrencia3.
Una vez realizado el diagnóstico de HPP, debe evaluarse la presencia de afecciones relacionadas, como enfermedad ósea y renal. Se recomienda solicitar una DEXA (dual-energy X-ray absorptiometry) de tres sitios (columna lumbar, caderas y tercio distal del radio), así como imágenes para detectar fracturas vertebrales, dado que existe evidencia que sugiere una menor densidad mineral ósea en pacientes con NEM1 en comparación con aquellos con HPP esporádico. Además, se sugiere la evaluación de la función renal, la medición de calciuria de 24 horas y estudios por imágenes para detectar nefrolitiasis12.
La evaluación imagenológica tiene como objetivo principal localizar una o más glándulas paratiroideas afectadas, facilitando así la planificación quirúrgica. Entre las modalidades diagnósticas disponibles se incluyen la ecografía cervical, cintigrafía de paratiroides con tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), la tomografía computarizada en cuatro fases (TC 4D) y la tomografía por emisión de positrones (PET/CT) utilizando metionina o colina como trazadores. La adecuada localización preoperatoria mediante estas técnicas se ha asociado con mejores resultados quirúrgicos, al reducir el tiempo operatorio, minimizar las complicaciones y aumentar la tasa de éxito en la resección de las glándulas afectadas13.
El tratamiento es quirúrgico, aunque el abordaje óptimo aún se encuentra en debate ya que habitualmente se trata de una enfermedad multiglandular. La extensión de la resección ha evolucionado desde enfoques más agresivos, como la paratiroidectomía total con autotrasplante de paratiroides, hacia estrategias menos invasivas, como la paratiroidectomía subtotal o incluso menos que subtotal, con el objetivo de equilibrar el riesgo de recurrencia frente al riesgo de hipoparatiroidismo permanente. En algunos centros, se practica timectomía de rutina para resecar posibles glándulas paratiroideas ectópicas y prevenir el desarrollo de tumor carcinoide tímico, el cual representa una causa importante de morbimortalidad en estos pacientes. El tratamiento no quirúrgico incluye el uso de calciomiméticos como el cinacalcet, que ha demostrado seguridad, tolerabilidad y eficacia comparables a las observadas en el HPP esporádico. La ablación percutánea con etanol es otra opción terapéutica en pacientes con HPP, aunque la hipercalcemia suele ser recurrente y puede requerir tratamiento adicional2.
Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticosLos TNEGEP se presentan en el 30-90% de los pacientes con NEM1, pueden ser funcionales o no, y típicamente se manifiestan a edades más tempranas que los casos esporádicos. Habitualmente son múltiples y constituyen la primera causa de mortalidad debido a su potencial comportamiento maligno2. Dentro de los tumores funcionantes asociados a NEM1 destacan los gastrinomas, que representan alrededor del 40% de los TNEGEP; de todos los pacientes con gastrinomas, alrededor de un 20% tendrá un NEM1. Son de tamaño pequeño, rara vez se localizan en el páncreas, siendo el duodeno su ubicación habitual. Frecuentemente metastatizan al hígado, por lo que resulta fundamental su detección precoz mediante la medición de gastrina sérica3.
El pronóstico de los pacientes con gastrinoma y sus complicaciones, como el síndrome de Zollinger-Ellison y las úlceras gástricas o duodenales múltiples y recurrentes, ha mejorado notablemente tras la introducción de terapias con inhibidores de la bomba de protones. Estudios internacionales han sugerido que actualmente el 70% de los individuos con NEM1 fallecen a causa de TNEGEP malignos pancreáticos y tumores carcinoides tímicos. Es fundamental sospechar NEM1 en todo paciente con gastrinoma, especialmente cuando el diagnóstico ocurre a edad temprana4.
El insulinoma, que representa alrededor del 10-30% de los TNEGEP, puede ser la primera manifestación clínica en el 10% de los casos, apareciendo precozmente desde los 5 años. Clínicamente se manifiesta como hipoglicemias3.
Otros tumores funcionantes son glucagonoma, VIPoma, somatostatinoma y GHRHoma, los cuales se asocian a síndromes clínicos generalmente de fácil reconocimiento3. En la tabla 2 se describen las principales manifestaciones clínicas de los TNEGEP funcionantes y su riesgo de malignidad.
Resumen de los tumores neuroendocrinos enteropancreáticos funcionantes
| Tumor | Síntomas y hallazgos clínicos | Localización primaria | Malignidad (%) |
|---|---|---|---|
| Insulinoma | Hipoglicemia, síntomas neuroglucopénicos | En cualquier parte del páncreas | 5-15 |
| Gastrinoma | Dolor abdominal, úlcera péptica, diarrea | Triángulo del gastrinoma* | >50 |
| Glucagonoma | Eritema necrolítico migratorio, hiperglicemia, trombosis venosa, baja de peso | Páncreas (cola) | >60 |
| VIPoma | Diarrea acuosa, hipokalemia, aclorhidria | Páncreas (cola>cabeza, cuerpo) Raramente suprarrenal y tejido periganglionar | >50 |
| Somatostatinoma | Hiperglicemia, colelitiasis, diarrea, esteatorrea | Páncreas, duodeno | >60 |
| GHRH | Acromegalia | Páncreas, intestino delgado, pulmón |
GHRH: Hormona liberadora de hormona del crecimiento. Adaptado de Wohllk N.14.
Existe una prevalencia muy alta de TNEGEP no funcionantes, especialmente pancreáticos, lo cual complejiza su estudio localizatorio. Se emplean técnicas de imagen como TC, resonancia magnética (RM), PET/CT con análogos de somatostatina marcados con radioisótopos, y endosonografía, entre otras. Aproximadamente entre el 15% y 30% de los pacientes con TNEGEP desarrollan metástasis a distancia, particularmente en los tumores no funcionantes y gastrinomas2. Se recomienda resecar tumores de tamaño superior a 2-3cm, aunque este punto sigue siendo tema de controversia en la literatura15.
El estudio debe iniciarse a los 16 años y, posteriormente, realizar controles bioquímicos e imágenes cada 1-3 años en pacientes asintomáticos. El tratamiento médico del exceso hormonal en los TNEGEP asociados a NEM1 es similar al recomendado para los TNEGEP de presentación esporádica2.
Tumores hipofisariosLos PitNET se presentan en aproximadamente un 35–60% de los casos de NEM1, con una edad de aparición más temprana en comparación con los casos esporádicos. En algunos pacientes, se manifiestan como adenomas múltiples, aunque el comportamiento clínico de estos tumores no difiere significativamente del observado en pacientes sin NEM1. Anteriormente se consideraba que los PitNET asociados a NEM1 eran más agresivos y menos sensibles al tratamiento16; sin embargo, esta percepción ha sido reevaluada a la luz de estudios recientes que han evidenciado un curso clínico comparable al de los tumores esporádicos17.
La mayoría de los pacientes con NEM1 presentan microadenomas no funcionantes, con una frecuencia estimada entre el 28% y el 48%. Entre los adenomas funcionantes, el más frecuente es el prolactinoma (60%), seguido por los adenomas productores de hormona del crecimiento causantes de acromegalia (8-18%), tumores plurihormonales (5-18%) y, en menor proporción, los adenomas secretores de ACTH (5-10%)3.
Se recomienda realizar una resonancia magnética de silla turca con contraste en todos los pacientes con NEM1 a partir de los 16 años de edad, como parte de la vigilancia sistemática3. En tabla 3, se presenta el seguimiento clínico para pacientes con diagnóstico genético de NEM1. El enfoque terapéutico no difiere del empleado para los tumores hipofisarios esporádicos15,16.
Seguimiento clínico para pacientes con diagnóstico de NEM1
| Tumor | Test bioquímico (anual) | Edad de comienzo (años) | Imágenes |
|---|---|---|---|
| Hiperparatiroidismo | Calcemia | 5-8 | Se puede considerer en caso de cirugía |
| PTH | 5-8 | ||
| Adenohipófisis | Prolactina, IGF-1 | 16 | RM silla turca (cada 3-5 años) |
| Insulinoma | Glicemia, Insulinemia, proinsulina | 5 | No |
| Gastrinoma | Gastrinemia | 20 | No |
| Otros TNEGEP | Cromogranina-A, glucagon, VIP, PP | <10 | TC, RM o endosonografía (anual) Considerar 68Ga DOTATATE PET/CT |
| Tumores carcinoides | No | 15 | TC o RM (cada 1-2 años) |
| Suprarrenal | Estudio funcional en tumores>1cm o sospecha de hiperfunción | <10 | TC o RM abdomen (junto con imágenes pancreáticas) |
| Cáncer de mama | Examen de mama | 40 años | Mamografía |
TNEGEP: Tumores Neuroendocrinos Gastro Entero Pancreáticos; VIP: Péptido Intestinal Vasoactivo; PP: Polipéptido pancreático; RM: Resonancia Magnética; TC: Tomografía Computarizada; PET: Tomografía por Emisión de Positrones; IGF-1: Factor de Crecimiento Insulino símil tipo 1; PTH: Hormona Paratiroidea.
Adaptada de Adaptado de Del Rivero, et al. (2025)2.
Además de los tumores descritos previamente, existen otras neoplasias que también se presentan con mayor frecuencia en NEM1, como los tumores carcinoides, principalmente localizados en timo, bronquios, estómago y duodeno, los cuales representan la segunda causa de mortalidad en pacientes con NEM14.
Las lesiones cutáneas en NEM1 son también frecuentes y deben considerarse como un elemento adicional de sospecha diagnóstica. Las más comunes incluyen: angiofibromas faciales (figura 1) (64-88%), colagenomas (63-72%) y lipomas (3-34%)18,19.
Angiofibroma nasal
Con permiso de reproducción de García, et al. (2023)19.
El compromiso suprarrenal se presenta en un 9-55% de los pacientes, siendo bilateral en aproximadamente el 12,5% de los casos. Estas lesiones pueden ser funcionales o no funcionales, e incluso se han descrito casos de carcinoma suprarrenal, por lo que su evaluación dirigida resulta fundamental20.
Neoplasia endocrina múltiple tipo 2NEM2 es un síndrome hereditario de transmisión autosómica dominante que afecta aproximadamente a 1 de cada 30 000 individuos. Los principales componentes clínicos de este síndrome incluyen el carcinoma medular de tiroides (CMT), feocromocitoma (FEO) e hiperparatiroidismo (HPP). El protooncogén RET (REarranged during Transfection) (OMIM #164761), localizado en el cromosoma 10q11.2, codifica una proteína receptora de membrana perteneciente a la familia de las tirosinas quinasas (figura 2)2,21–24.
Esquema simplificado de protooncogén RET y ubicación de las mutaciones más frecuentes.
Adaptado de Sahakian et al. (2024)24.
El CMT hereditario se evidenció hace casi seis décadas, identificándose su asociación con feocromocitoma. Se caracteriza por niveles altos de calcitonina (CTN) permitiendo su detección precoz y tratamiento anticipado al inicio de síntomas clínicos. Posteriormente, en la década de 1980, comenzó el análisis genético, y en 1993 se identificaron mutaciones germinales en el proto-oncogén RET como responsables de este síndrome. Un número reducido de mutaciones explica más del 99% de los casos de NEM2, lo que ha permitido identificar portadores en etapas más tempranas que mediante el uso de CTN, posibilitando la realización de tiroidectomía profiláctica (TP) en fases iniciales, cuando solo existe hiperplasia de células C o CMT microscópico, evitando el seguimiento innecesario de familiares no portadores21.
Los CMT hereditarios se clasifican en NEM2A (OMIM 171400, aproximadamente 95%) y NEM2B (OMIM 162300, aproximadamente 5%). El CMT es la manifestación común a ambos subtipos, con un riesgo prácticamente del 100% de desarrollo. El NEM2A se subdivide clínicamente en:
- a)
Clásica (CMT, FEO e HPP)
- b)
Asociada a amiloidosis cutánea liquenificada (ACL)
- c)
Carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF)
- d)
Asociado a enfermedad de Hirschsprung (EH)
Existen características fenotípicas que permiten distinguir ambos tipos de NEM2. El HPP (presente en un 10–20%) y la ACL (en un 12%, figura 3), son exclusivos del NEM2A. Por otro lado, el NEM2B se caracteriza por un fenotipo marfanoide, neuromas mucosos (en lengua, labios y conjuntiva) y la presencia de ganglioneuromas difusos en el tracto gastrointestinal (figura 4). Los pacientes con CMTF desarrollan únicamente CMT, y para confirmar esta variante se debe excluir la presencia de FEO e HPP en el paciente y sus familiares. Se han descrito familias con coexistencia de EH y NEM2A (alrededor del 7%), asociadas a mutaciones en el exón 10 del protooncogén RET (codones 609, 611, 618 y 620)21,22.
Amiloidosis cutánea liquenificada en la región interescapular.
Con permiso de reproducción de García, et al. (2023)19.
Neuromas linguales y labio superior característico de NEM2B.
Con permiso de reproducción de García, et al. (2023)19.
En NEM2B, el CMT aparece a edades más tempranas y presenta un curso clínico más agresivo en comparación con NEM2A. Durante el primer año de vida, los signos fenotípicos clásicos pueden estar ausentes, por lo que es esencial identificar manifestaciones tempranas como alacrimia y constipación. Existe una correlación genotipo-fenotipo bien establecida en NEM2A/NEM2B, donde la agresividad del CMT está fuertemente influenciada por la mutación específica del protooncogén RET, lo que permite orientar el tamizaje clínico y quirúrgico de manera personalizada. En 2015, la American Thyroid Association (ATA) propuso una clasificación de riesgo basada en el tipo de mutación de RET, que establece tres grupos:
- •
Riesgo moderado
- •
Alto riesgo (incluye mutaciones del codón 634 y 883)
- •
Riesgo altísimo (asociado al NEM2B, mutación M918T) (figura 2)20–23,26.
Esta clasificación es útil para definir la edad óptima de la TP, predecir el fenotipo clínico y determinar el momento adecuado del tamizaje para FEO e HPP (figura 5).
Seguimiento clínico sugeridos para pacientes con mutación germinal del gen RET.
Con permiso de reproducción de García, et al. (2023)19.
El fundamento de la TP en NEM2 se basa en los siguientes criterios:
- 1.
La mutación tiene una penetrancia completa o casi completa
- 2.
Existe una prueba genética confiable
- 3.
La función del órgano extirpado es reemplazable
- 4.
La resección del órgano tiene baja morbilidad y mortalidad
- 5.
Hay métodos confiables para evaluar la curación quirúrgica
La experiencia internacional y nacional ha demostrado que la TP permite lograr curación bioquímica en aproximadamente el 90% de los casos27,28. Además, estudios han revelado que entre el 5 y 7% de los pacientes sin antecedentes familiares de CMT portan mutaciones asociadas a NEM2A, y que en NEM2B las mutaciones de novo representan entre el 75 y 80% de los casos23,29,30.
FeocromocitomaLos pacientes con NEM2A/2B presentan un 50% de riesgo de desarrollar FEO, especialmente aquellos portadores de mutaciones en los codones 634, A883F y M918T. En un estudio internacional que incluyó a 1210 pacientes con NEM2 (rango de edad entre 12 y 89 años), se identificó FEO en el 47% de los casos, siendo bilateral en el 60% de ellos. El tratamiento consistió en resección total de ambas glándulas suprarrenales en el 71% y con preservación de la corteza suprarrenal en el 29%, en esta última, la recurrencia se observó en un 2-3% y el FEO maligno se presentó en menos del 0,5% de los casos. La relevancia de la adrenalectomía con preservación de la corteza suprarrenal radica en su capacidad de evitar dependencia de glucocorticoides a largo plazo y las complicaciones asociadas a insuficiencia suprarrenal. Por lo tanto, este enfoque quirúrgico es considerado de elección en pacientes con FEO bilateral.
Su pesquisa resulta fundamental antes de procedimientos quirúrgicos, ya que permite prevenir crisis adrenérgicas intraoperatorias. Estos tumores pueden manifestarse de forma sincrónica o metacrónica, y su aparición previa al CMT es excepcional30–32.
Hiperparatiroidismo primarioEn pacientes con NEM2A, el HPP presenta una frecuencia de 1020%. Díaz Torres y Wohllk en el año 2012, describen en población chilena la predominancia de la mutación C634W; solo 3 de 66 pacientes desarrollaron HPP, y todos ellos eran portadores de la mutación C634R, la cual es la más frecuente a nivel mundial.
El tratamiento quirúrgico en estos casos suele ser menos agresivo que en NEM1, dado el comportamiento clínico más benigno y la menor frecuencia de recurrencia. El tamizaje debe iniciarse a los 11 años en pacientes clasificados como de alto riesgo y a los 16 años en aquellos con riesgo moderado, mediante la solicitud de calcemia y PTH26,29,32.
Neoplasia endocrina múltiple tipo 4Es un trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en el gen CDKN1B (OMIM #610755), localizado en el cromosoma 12p13, el cual codifica la proteína p27^kip1. Ha sido reportado en menos de 29 casos índice, siendo el más joven de 15 años. Los hallazgos clínicos son similares a los observados en NEM1, aunque en general las manifestaciones son más leves y de aparición más tardía. Los pacientes pueden presentar tumores endocrinos (HPP, PitNET y TNEGEP) y no endocrinos (lipomas, meningiomas). En el 5 a 10% de los pacientes con diagnóstico clínico de NEM1 sin mutación del gen MEN1, solo un 3% presentan mutaciones en CDKN1B. El manejo, en ausencia de mayor evidencia, se considera actualmente similar al de NEM133.
Neoplasia endocrina múltiple tipo 5La NEM5 es causada por mutaciones del gen MAX (MYC-associated factor X, OMIM #154950), ubicado en el cromosoma 14q23.3; es un gen supresor tumoral que codifica un factor de transcripción integrante del complejo MYC/MAX/MXD1, el cual desempeña un rol en la proliferación y diferenciación celular, angiogenesis y apoptosis. Hasta el 65% de las mutaciones descritas son de novo, y su transmisión parece tener un origen paterno, posiblemente asociado a fenómenos de imprinting. Este gen es conocido por su implicancia en el desarrollo de feocromocitomas y paragangliomas hereditarios, y otras condiciones como acromegalia, microprolactinomas, condrosarcomas, HPP, tumores neuroendocrinos, cáncer de mama y cáncer pancreático24.
En tabla 4 se menciona los hallazgos principales de los pacientes con los diferentes tipos de NEM.
Principales condiciones y características de los pacientes con NEM
| Tipo de NEM | Gen | Condiciones (Características) |
|---|---|---|
| NEM1 | MEN1 (menina) | Hiperparatiroidismo (95%)-Tumores neuroendocrinos pancreáticos (30%–90%)-Adenomas hipofisiarios (35%–60%)-Otros: angiofibromas faciales, colagenomas, lipomas, meningiomas, ependimomas |
| NEM2A | RET (especialmente codón 634) | Carcinoma medular de tiroides (99%)-Feocromocitoma (50%)-Hiperparatiroidismo (10%–20%) |
| NEM2B | RET (especialmente codón 918) | Neuromas mucosos (99%)-Hábito marfanoide (99%)-Carcinoma medular de tiroides (99%) |
| NEM4 | CDKN1B | Tumores paratiroideos y de hipófisis anterior-Posible asociación con tumores adrenales, renales y de órganos reproductivos |
| NEM5 | MAX (MYC-associated factor X) | Predisposición a feocromocitomas y paragangliomas hereditarios-Posible asociación con otros tumores neuroendocrinos |
Las NEM son síndromes hereditarios con un patrón de transmisión autosómico dominante, cuya comprensión ha avanzado notablemente gracias a los progresos en biología molecular. La identificación de mutaciones específicas ha permitido implementar un enfoque personalizado en el tamizaje, el diagnóstico temprano y el tratamiento, ya sea quirúrgico o médico.
En los síndromes NEM1 y NEM4, el estudio genético permite descartar la presencia de la mutación en familiares no portadores, lo que evita exámenes innecesarios y reduce la carga emocional. En el caso de NEM2, la detección de mutaciones en el proto-oncogén RET es fundamental para definir el momento oportuno de realizar una TP. El seguimiento multidisciplinario, sistemático y a largo plazo es clave para optimizar el manejo y mejorar el pronóstico de los pacientes con NEM.
Conflictos de interésLos autores declaran no tener ningún conflicto de interés en relación a este artículo.
Consideraciones éticasLas imágenes clínicas incluidas en este manuscrito provienen de una publicación previa y se reproducen con la autorización expresa de sus autores y del titular de los derechos editoriales. Las imágenes se encuentran debidamente anonimizadas, sin contener información que permita la identificación de los pacientes, y su uso se limita exclusivamente a fines científicos y académicos, en conformidad con los principios establecidos en la Declaración de Helsinki y las normativas éticas vigentes.
Referencias no citadas25.